Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:
- При непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.
- В комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Терапия хронической сердечной недостаточности
Терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.
Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N‑деметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция и биодоступность
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесном состоянии — около 100 л. Сmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации=29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации=38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-деметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70–75% площади под кривой «концентрация-время» (AUC)), эффективный Т1/2 — 11 часов. Общий клиренс — примерно 400 мл/мин, почечный — примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность и нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15–20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Механизм действия
Ивабрадин — селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда. В клинических электрофизиологических исследованиях кардиальные эффекты были наиболее выражены в синоатриальном узле, но имело место удлинение интервала AH, как и удлинение интервала PR.
Ивабрадин также может ингибировать Ih-каналы сетчатки, участвующие в снижении ее реакции на яркие световые раздражители. При триггерных обстоятельствах (например, быстрое изменение яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином может лежать в основе световых феноменов, наблюдаемых у пациентов. Эти явления (фосфены) описываются как кратковременное повышение яркости в ограниченной области поля зрения (см. «Побочные действия»).
Фармакодинамика
Ивабрадин вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной ЧСС (т.е. большее снижение происходит у субъектов с более высокой исходной ЧСС). В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и во время физической нагрузки. Анализ снижения ЧСС в зависимости от дозы указывает на наличие эффекта плато при приеме дозах >20 мг 2 раза в день. В исследовании с участием пациентов с ранее существовавшим заболеванием проводящей системы (АV-блокада первой или второй степени или блокада левой или правой ножки пучка Гиса), требующих проведения электрофизиологического обследования, в/в введение ивабрадина (0,2 мг/кг) замедляло общую ЧСС примерно на 15 уд./мин и увеличивало интервалы PR (29 мс) и AH (27 мс).
Ивабрадин не оказывает отрицательного инотропного действия. Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС, но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.
Обратимые изменения функции сетчатки наблюдались у собак, получавших перорально ивабрадин в суммарных дозах 2; 7 или 24 мг/кг/сут (приблизительно в 0,6–50 раз больше, чем экспозиция у человека при МРДЧ на основе AUC0–24) в течение 52 нед. Функция сетчатки, оцененная с помощью электроретинографии, продемонстрировала снижение реакции колбочковой системы, которая вернулась к исходному состоянию в течение 1 нед после введения дозы и не была связана с повреждением глазных структур, по данным световой микроскопии. Эти данные согласуются с фармакологическим эффектом ивабрадина, связанным с его действием на активируемые гиперполяризацией Ih-каналы в сетчатке глаза, которые гомологичны кардиальным пейсмекерным If-каналам.
Фармакокинетика
Cmax и AUC одинаковы для ивабрадина и его метаболита S18982 в растворе для приема внутрь и таблетках при одинаковой дозе.
Абсорбция и биодоступность
После перорального приема натощак Tmax ивабрадина в плазме крови составляет примерно 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина при пероральном приеме составляет приблизительно 40% из-за пресистемной элиминации посредством кишечника и печени.
Пища замедляет всасывание примерно на 1 ч и увеличивает экспозицию в плазме на 20–40%. Ивабрадин следует принимать во время еды.
Ивабрадин связывается с белками плазмы примерно на 70%, а Vss составляет примерно 100 л.
Метаболизм и экскреция
Фармакокинетика ивабрадина при пероральном применении является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг. Ивабрадин интенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления, опосредованного CYP3A4. Основным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), которое по действию равноценно ивабрадину и циркулирует в концентрациях примерно на 40% выше, чем для ивабрадина. N-десметилированное производное также метаболизируется CYP3A4. Уровень ивабрадина в плазме снижается с основным T1/2 2 ч и эффективным T1/2 примерно 6 ч.
Общий клиренс ивабрадина составляет 24 л/ч, почечный — примерно 4,2 л/ч, при этом около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с фекалиями и мочой.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Не наблюдалось различий в фармакокинетике (AUC или Cmax) у пожилых (≥65 лет), очень пожилых (≥75 лет) людей и в общей популяции пациентов.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью фармакокинетика ивабрадина была сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) отсутствуют.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) оказывает минимальное влияние на фармакокинетику ивабрадина. Нет данных для пациентов с Cl креатинина ниже 15 мл/мин.
Дети. Фармакокинетику ивабрадина и его основного метаболита S18982 оценивали у 70 детей от 6 мес до 18 лет с дилатационной кардиомиопатией и симптоматической ХСН, принимавших ивабрадин 2 раза в день. Воздействие ивабрадина и метаболита S18982 измеряли после дозирования в расчете на массу тела и титрования дозы до позволяющей снизить ЧСС на 20%, не вызывая брадикардии и/или признаков или симптомов, связанных с брадикардией. Анализы показали, что взаимосвязь между воздействием и снижением ЧСС была одинаковой в возрастных группах детей и взрослых. Устойчивая экспозиция ивабрадина и метаболита S18982 после поддерживающих доз у детей аналогична экспозиции, достигаемой у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших 5 мг 2 раза в день.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Не выявлено доказательств канцерогенности ивабрадина при введении его мышам и крысам продолжительностью до 104 нед с пищей. Высокие дозы в этих исследованиях были ассоциированы со средней экспозицией ивабрадина, по меньшей мере в 37 раз превышающей экспозицию у человека (AUC0–24) при МРДЧ. Ивабрадин показывал отрицательный результат в анализе обратной бактериальной мутации (Эймса), микроядерном анализе на клетках костного мозга in vivo у мышей и крыс, анализе хромосомных аберраций in vivo у крыс и анализе незапланированного синтеза ДНК in vivo у крыс. Результаты анализа хромосомных аберраций in vitro были неоднозначными при концентрациях, примерно в 1500 раз превышающих Cmax человека при МРДЧ. Ивабрадин дал положительный результат в анализе на клетках лимфомы мышей и анализе незапланированного синтеза ДНК in vitro в гепатоцитах крыс при концентрациях, более чем в 1500 раз превышающих Cmax человека при МРДЧ.
Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что ивабрадин не влиял на фертильность у самцов и самок крыс при воздействии, в 46–133 превышающем воздействие на человека (AUC0–24) при МРДЧ.
Клинические исследования
Сердечная недостаточность у взрослых пациентов
Исследование SHIFT по изучению лечения систолической сердечной недостаточности с применением ингибитора If-каналов ивабрадина представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали применение ивабрадина и плацебо у 6558 взрослых пациентов со стабильной сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA, фракцией выброса левого желудочка ≤35% и ЧСС в состояни покоя ≥70 уд./мин. Пациенты должны были быть клинически стабильными в течение не менее 4 нед при соблюдении оптимизированного и стабильного клинического режима, который включал максимально переносимые дозы бета-адреноблокаторов и в большинстве случаев ингибиторов АПФ или АРА II, спиронолактона и диуретиков, иметь задержку жидкости и сведенные к минимум симптомы застойных явлений. Пациенты должны были быть госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в период 12 мес до включения в исследование.
Основной причиной ХСН была ИБС у 68% больных. На исходном уровне примерно 49% рандомизированных субъектов имели II класс, 50% — III класс и 2% — IV класс по NYHA. Средняя фракция выброса левого желудочка составляла 29%. Все пациенты получали ивабрадин в дозе 5 мг (или плацебо) 2 раза в день, и доза была увеличена до 7,5 мг 2 раза в день или снижена до 2,5 мг 2 раза в день для поддержания ЧСС в состоянии покоя в интервале 50–60 уд./мин, в зависимости от переносимости. Первичной конечной точкой была совокупность первого случая госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины.
Большинство пациентов (89%) принимали бета-адреноблокаторы, при этом 26% пациентов получали рекомендованные целевые суточные дозы. Основными причинами для неполучения целевых доз бета-адреноблокаторов в начале исследования были артериальная гипотензия (45% пациентов не достигли целевых значений), повышенная утомляемость (32%), одышка (14%), головокружение (12%), декомпенсация сердечной деятельности в анамнезе (9%) и брадикардия (6%). У 11% пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы в начале исследования, основными причинами были ХОБЛ, артериальная гипотензия и астма. Большинство пациентов также получали ингибиторы АПФ и/или АРА II (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые средства (60%). Некоторые пациенты имели имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (3,2%) или устройство сердечной ресинхронизирующей терапии (1,1%). Медиана наблюдения составила 22,9 мес. Через 1 мес 63, 26 и 8% пациентов, получавших ивабрадин, принимали его в дозах 7,5; 5 и 2,5 мг 2 раза в день, тогда как 3% прекратили прием, главным образом из-за брадикардии.
Исследование SHIFT, на основе анализа времени до события (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,75; 0,9; p<0,0001), продемонстрировало способность ивабрадина снижать риск достижения комбинированной конечной точки в виде госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности или случая смерти от сердечно-сосудистой причины (таблица 1). Эффект лечения отражал только снижение риска госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности, не выявлено положительного влияния на компонент смертности первичной конечной точки. В общей группе пациентов, получавших лечение, ивабрадин не оказывал статистически значимого влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Таблица 1
Частота случаев достижения первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании SHIFT
Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
- Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).
- Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Сопутствующее применение с осторожностью
Калийнесберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Цитохром Р450 3А4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Противопоказанные сочетания лекарственных средств
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 — кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин.
Данное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нежелательные сочетания лекарственных средств
Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан® по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Сочетания лекарственных средств требующие осторожности
- Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина по 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
- Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие Зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двукратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан® следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами
Показано отсутствие клинически значимого на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), БМКК, производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.
Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.
Кораксан® следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).
Симптоматическая терапия стабильной стенокардии
Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.
Начальная доза препарата Кораксан® не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки пациентов моложе 75 лет.
Если симптомы сохраняются в течение 3–4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующею уровня у пациентов, получавших препарат Кораксан® в дозе 2,5 мг 2 раза в день или 5 мг 2 раза в день. Поддерживающая доза препарата Кораксан® не должна превышать 7,5 мг 2 раза в день.
Применение препарата Кораксан® следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.
Если на фоне терапии препаратом Кораксан® ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан® — вплоть до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел «Особые указания»). Если при снижении дозы препарата Кораксан® ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы брадикардии, то прием препарата следует прекратить.
Хроническая сердечная недостаточность
Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.
Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки).
После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кораксан® составляет 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения препарата Кораксан® ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан® в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата Кораксан® должна быть снижена до более низкого уровня.
Если у пациентов, получающих препарат Кораксан® в дозе 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. доза препарата Кораксан® может быть увеличена.
Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии. применение препарата Кораксан® следует прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Применение у пациенток старше 75 лет
Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Кораксан®.
Нарушение функции почек
Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан® составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3–4 недели применения доза препарата Кораксан® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан® у пациентов с КК менее 15 мл/мин. препарат следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим доз.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кораксан® у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Кораксан® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата Кораксан® у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Симптомы
Передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочное действие»).
Лечение
Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета‑адреномиметиков, таких как изопреналин.
При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.
- Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
- ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
- Кардиогенный шок;
- Острый инфаркт миокарда;
- Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
- Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- Синдром слабости синусового узла;
- Синоатриальная блокада;
- Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
- Наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
- Нестабильная стенокардия;
- Атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;
- Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено);
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный прием грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия: ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Препарат Кораксан® противопоказан для применения при беременности.
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.
В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Период грудного вскармливания
Применение препарата Кораксан® в период грудного вскармливания противопоказано.
В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком.
Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан® (см. раздел «Противопоказания»).
По рецепту.
Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией.
Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.
Контроль ЧСС
Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии препаратом Кораксан® или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы препарата Кораксан® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушения сердечного ритма
Кораксан® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Кораксан® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочное действие»). Фибрилляция предсердий чаше встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Во время терапии препаратом Кораксан® следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им должно быть рекомендовано обратиться к врачу в случае появления таким симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.
Применение у пациентов с брадикардией
Кораксан® противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан®. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан ® следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии
Применение препарата Кораксан® совместно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность
Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Кораксан® только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Кораксан® у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.
Инсульт
Не рекомендуется назначать препарат Кораксан® непосредственно после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по применению препарата в данный период.
Функции зрительного восприятия
Кораксан® влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан®.
Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан® следует принимать с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).
Вспомогательные вещества
В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан® не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Артериальная гипотензия
Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Кораксан® следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.
Кораксан® противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — сердечные аритмии
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан® следует прекратить за 24 часа до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT
Кораксан® не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ (см. раздел «Особые указания»).
Снижение частоты сердечных сокращений, в том числе вследствие приема препарата Кораксан®, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии
В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан® (7,1%), в сравнении с группой плацебо (6,1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии: они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан®. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан®, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел «Побочное действие»).
Умеренная печеночная недостаточность
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан® следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность
При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан® следует проводить с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций
Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан® на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам, способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Кораксан® может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел «Побочное действие»). Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.
Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.
Перечень нежелательных реакций
Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Со стороны органов чувств
Очень часто: изменения световосприятия (фосфены): отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадения зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца лечения, но в последующем они могли возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения.
Часто: нечеткость зрения.
Нечасто: вертиго, диплопия, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто: брадикардия: у 3,3% пациентов, особенно в первые 2–3 месяца терапии, у 0,5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд/мин; AV блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ); желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4,86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах.
Нечасто: ощущение сердцебиения наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.
Очень редко: AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.
Со стороны пищеварительной системы
Нечасто: тошнота, запор, диарея, боли в животе.
Со стороны центральной нервной системы
Часто: головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно связанное с брадикардией.
Нечасто: обморок, возможно связанный с брадикардией.
Со стороны дыхательной системы
Нечасто: одышка.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Нечасто: спазмы мышц.
Лабораторные и инструментальные показатели
Нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки
Нечасто: кожная сыпь, эритема.
Редко: кожный зуд, ангионевротический отек, крапивница.
Общие расстройства и симптомы
Нечасто: астения, повышенная утомляемость, возможно связанные с брадикардией.
Редко: недомогание, возможно связанное с брадикардией.