- Первичный билиарный цирроз при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия);
- Растворение мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;
- Билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит;
- Хронические гепатиты различного генеза;
- Алкогольная болезнь печени;
- Неалкогольный стеатогепатит;
- Первичный склерозирующий холангит;
- Кистозный фиброз (муковисцидоз);
- Дискинезии желчевыводящих путей.
Всасывание и распределение
УДХК всасывается из тощей кишки за счет пассивной диффузии, а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в плазме при приеме внутрь 500 мг достигается через 30, 60, 90 мин — 3,8, 5,5, 3,7 ммоль/л соответственно. Распределение УДХК характеризует высокая степень связывания с белками плазмы, которая может составлять 96–99%.
Метаболизм и выведение
В результате пресистемной элиминации УДХК образуются тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50–70% от всей введенной дозы УДХК выводится с желчью. Оставшаяся часть не всосавшейся фракции УДХК попадает в толстую кишку, где подвергается бактериальному расщеплению (7-дегидроксилирование) с образованием литохолевой кислоты. Литохолевая кислота частично всасывается из кишечника, биотрансформируется в печени в сульфолитохолилглициновый и сульфолитохолилтауриновый конъюгаты и выводится.
Фармакодинамика
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) подавляет синтез в печени и секрецию Хс, а также ингибирует его всасывание в кишечнике. По-видимому, УДХК оказывает незначительное ингибирующее действие на синтез и секрецию в желчь эндогенных желчных кислот и, по-видимому, не влияет на секрецию фосфолипидов в желчь.
При повторном дозировании концентрация УДХК в желчи достигает равновесного состояния примерно через 3 нед. Несмотря на то что Хс нерастворим в водной среде, его можно солюбилизировать по крайней мере двумя различными способами в присутствии дигидроксильных желчных кислот. В дополнение к солюбилизации Хс и включения его в мицеллы, УДХК действует, предположительно, по уникальному механизму, вызывая диспергирование Хс в виде жидких кристаллов в водной среде. Как следствие, даже при введении высоких доз (например, 15–18 мг/кг/сут) не достигается концентрация УДХК выше 60% от общего пула желчных кислот. Желчь, богатая УДХК, эффективно солюбилизирует Хс. Общий эффект УДХК состоит в повышении уровня Хс. Разные механизмы действия УДХК соединяются, изменяя состояние желчи у пациентов с желчными камнями с преципитирующего Хс на солюбилизирующее его, что способствует растворению холестериновых камней. После прекращения приема УДХК концентрация этой желчной кислоты в желчи экспоненциально падает, снижаясь приблизительно до 5–10% от ее уровня в равновесном состоянии примерно за 1 нед.
Другие механизмы действия включают цитопротекцию эпителия клетки поврежденного желчного протока (холангиоциты) от токсического действия желчных кислот, ингибирование апоптоза гепатоцитов, иммуномодулирующее действие и стимуляцию секреции желчи гепатоцитами и холангиоцитами.
Фармакокинетика
После приема внутрь около 90% дозы УДХК всасывается в тонкой кишке. После абсорбции УДХК попадает в воротную вену и подвергается эффективной экстракции из крови портальной вены печенью, где конъюгируется либо с глицином, либо с таурином, а затем секретируется в желчные протоки печени. УДХК в желчи концентрируется в желчном пузыре и выводится в двенадцатиперстную кишку с желчью через пузырный и общий желчевыносящий проток путем сокращений желчного пузыря, вызванных физиологической реакцией на еду. Только небольшое количество УДХК попадает в системный кровоток и очень небольшое количество выводится с мочой. Места терапевтического действия УДХК находятся в печени, желчи и просвете кишечника. Помимо конъюгации, УДХК не подвергается значительным изменениям или катаболизму в печени или слизистой оболочке кишечника. Небольшая часть перорально вводимой УДХК подвергается бактериальной деградации с каждым циклом энтерогепатической циркуляции. УДХК может как окисляться, так и восстанавливаться у 7-го атома углерода, образуя либо 7-кетолитохолевую, либо литохолевую кислоту соответственно. Кроме того, в тонкой кишке происходит катализируемая бактериями деконъюгация глико- и тауроурсодезоксихолевой кислоты. Свободная УДХК, 7-кетолитохолевая кислота и литохолевая кислота относительно нерастворимы в водной среде, и бóльшая часть этих соединений уходит из дистального отдела кишечника в кал. Реабсорбированная свободная УДХК повторно поглощается печенью. Восемьдесят процентов литохолевой кислоты, образующейся в тонкой кишке, выводится с калом, но 20% абсорбируемой кислоты сульфатируется по 3-гидроксильной группе в печени до относительно нерастворимых литохолиловых конъюгатов, которые экскретируются в желчь и выводятся с калом. Абсорбированная 7-кетолитохолевая кислота стереоспецифически восстанавливается в печени до хенодезоксихолевой кислоты. Литохолевая кислота может вызвать холестатическое поражение печени и стать причиной смерти от печеночной недостаточности у некоторых видов животных, не способных образовывать сульфатные конъюгаты. Литохолевая кислота образуется в результате 7-дегидроксилирования дигидроксильных желчных кислот (урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислота) в просвете кишечника. Реакция 7-дегидроксилирования, по-видимому, альфа-специфична, т.е. хенодезоксихолевая кислота более эффективно 7-дегидроксилируется, чем УДХК, и для эквимолярных доз этих кислот уровень литохолевой кислоты, обнаруживаемый в желчи, ниже в случае УДХК. Человек способен сульфатировать литохолевую кислоту. Несмотря на то что поражение печени не ассоциировалось с терапией УДХК, у некоторых людей может существовать пониженная способность к сульфатированию, хотя такой дефицит еще не был четко продемонстрирован.
Канцерогенез, мутагенез, влияние на фертильность
УДХК была протестирована в 2-летних исследованиях пероральной канцерогенности на мышах линии CD-1 и крысах линии Sprague-Dawley в суточных дозах 50, 250 и 1000 мг/кг. УДХК не показала канцерогенности у мышей. В исследовании на крысах выявлено статистически значимое дозозависимое увеличение частоты развития феохромоцитомы мозгового вещества надпочечников у самцов (p=0,014, метод Пето) и самок (p=0,004, метод Пето). Было проведено 78-недельное исследование на крысах с использованием интраректальной инстилляции литохолевой кислоты и тауродезоксихолевой кислоты, метаболитов урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот. Сами по себе эти желчные кислоты не вызывали развитие опухолей. Стимулирующий развитие опухоли эффект обоих метаболитов наблюдался при их совместном введении с канцерогенным веществом. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что желчные кислоты могут быть вовлечены в патогенез рака толстой кишки у пациентов, перенесших холецистэктомию, но прямые доказательства этого факта отсутствуют. УДХК не проявляла мутагенности и генотоксичности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций клеток лимфомы мышей (L5178Y, TK +/-), в тесте обмена участками сестринских хроматид лимфоцитов человека, тесте хромосомной аберрации в клетках сперматогоний мышей, микроядерном тесте в клетках яичника и костного мозга китайского хомячка. Имеется сообщение, что диетическое введение литохолевой кислоты цыплятам вызывает аденоматозную гиперплазию печени.
УДХК в пероральных дозах до 2700 мг/кг/сут (16200 мг/м2/сут, что в 29 раз превышает МРДЧ в пересчете на единицу площади поверхности тела) не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность самцов и самок крыс.
Клинические исследования
Растворение желчных камней
По данным 8 клинических исследований с участием в общей сложности 868 пациентов с рентгенопрозрачными желчными камнями (три в США с участием 282 пациентов, одно в Великобритании с участием 130 пациентов и четыре в Италии с участием 456 пациентов), в которых пациенты получали УДХК в диапазоне доз 5–20 мг/кг/сут продолжительностью от 6 до 78 мес, лучшей оказалась доза 8–10 мг/кг/сут. При дозе УДХК приблизительно 10 мг/кг/сут полного растворения камней можно ожидать примерно у 30% сплошной выборки пациентов с некальцифицированными желчными камнями <20 мм в максимальном измерении, получивших лечение продолжительностью до 2 лет. Редкое растворение желчных камней отмечается у пациентов с кальцифицированными камнями в желчном пузыре до начала лечения или у которых развивается кальцификация камней или невизуализация желчного пузыря при лечении у пациентов с камнями >20 мм в максимальном измерении. Вероятность растворения камней в желчном пузыре увеличивается до 50% у пациентов с плавающими или способными держаться на плаву камнями (т.е. с высоким содержанием Хс) и обратно пропорциональна размеру камня для тех пациентов, у которых максимальный размер <20 мм. Полное растворение наблюдалось у 81% пациентов с камнями диаметром до 5 мм. Возможность растворения камней с применением УДХК не связана с возрастом, полом, весом, степенью ожирения и уровнем Хс в сыворотке крови пациента. Отсутствие визуализации желчного пузыря по данным пероральной холецистографии до начала терапии не является противопоказанием к применению УДХК (группа пациентов с невизуализирующимся желчным пузырем в исследованиях с применением УДХК имела скорость полного растворения камней, аналогичную группе пациентов с визуализирующимся желчным пузырем). Однако отсутствие визуализации желчного пузыря, развивающееся во время лечения УДХК, указывает на неуспех полного растворения камней, и в таких случаях терапию следует прекратить. Частичное растворение камня, происходящее в течение 6 мес после начала терапии УДХК, по-видимому, связано с вероятностью >70% возможного полного растворения камня при дальнейшем лечении; частичное растворение, наблюдаемое в течение 1 года после начала терапии, указывает на 40% вероятность полного растворения.
В британских исследованиях рецидив образования камней после растворения с помощью УДХК наблюдался в течение 2 лет у 8/27 (30%) пациентов. Из 16 пациентов в британском исследовании, у которых камни ранее растворялись с применением хенодезоксихолевой кислоты, но позже рецидивировали, у 11 отмечено полное растворение при применении УДХК. Рецидив образования камней наблюдался у 50% пациентов в течение 5 лет после полного растворения камней при терапии УДХК. Следует проводить серийные УЗИ исследования для выявления рецидива образования камней, имея ввиду, что рентгенопрозрачность камней должна быть определена до начала следующего курса УДХК. Профилактическая доза УДХК не установлена.
Профилактика образования желчных камней
Два плацебо-контролируемых многоцентровых двойных слепых рандомизированных, с параллельными группами исследования с участием в общей сложности 1316 пациентов с ожирением были выполнены для оценки способности УДХК предотвращать образование камней в желчном пузыре у пациентов с ожирением, которые быстро теряют вес. Первое испытание включало 1004 пациента с ожирением и ИМТ ≥38, которые потеряли вес благодаря очень низкокалорийной диете продолжительностью 16 нед. Анализ по намеченному лечению в этом исследовании показал, что образование камней в желчном пузыре произошло в 23% случаев в группе плацебо, в то время как у пациентов, получавших 300, 600 или 1200 мг/сут УДХК, этот показатель составил 6, 3 и 2% соответственно. Средняя потеря веса для этого 16-недельного испытания составила 47 фунтов для группы плацебо и 47, 48 и 50 фунтов для групп пациентов, получавших 300, 600 и 1200 мг/сут УДХК соответственно.
Второе исследование включало 312 пациентов с ожирением (ИМТ ≥40), перенесших быструю потерю веса с помощью операции обходного желудочного анастомоза. Период пробного медикаментозного лечения составил 6 мес после операции. Результаты этого исследования показали, что образование камней в желчном пузыре произошло у 23% пациентов в группе плацебо, в то время как у пациентов, получавших 300, 600 или 1200 мг/сут УДХК, частота образования камней в желчном пузыре составила 9, 1 и 5% соответственно. Средняя потеря веса для этого 6-месячного исследования составила 64 фунта для группы плацебо и 67, 74 и 72 фунта для групп пациентов, получавших 300, 600 и 1200 мг/сут УДХК соответственно.
Первичный билиарный цирроз
Эффективность УДХК, вводимой пациентам с первичным билиарным циррозом в дозе 13–15 мг/кг/сут в 3 или 4 разделенных дозах. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в США было проведено для оценки эффективности УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/сут, вводимой в 3 или 4 приема, у 180 пациентов с первичным билиарным циррозом (78% пациентов получали режим дозирования 4 раза в день). По завершении двойной слепой части все пациенты вошли в открытую активную фазу продления лечения. Неудача лечения оценивалась по конечной точке эффективности, определенной как смертельный исход, необходимость в трансплантации печени, гистологическое прогрессирование на две стадии или до цирроза, развитие варикозного расширения вен, асцита или энцефалопатии, заметное усиление утомляемости или зуда, неспособность переносить ЛС, удвоение уровня билирубина в сыворотке крови и добровольный отказ от лечения. После двух лет двойного слепого лечения частота неудач лечения была значительно (p<0,01) снижена в группе пациентов, получавших УДХК в дозе 250 мг (20 из 86 (23%), по сравнению с группой плацебо (40 из 86 (47%).
Время до установления неэффективности лечения при исключении параметров удвоения уровня билирубина и добровольного отказа от лечения также значительно увеличивалось (p<0,001) в группе пациентов, получавших УДХК в дозе 250 мг (n=86, (803,8±24,9) дня по сравнению с (641,1±24,4) дня для группы плацебо (n=86) в среднем), независимо от гистологической стадии или исходного уровня билирубина (>1,8 или ≤1,8 мг/дл). По сравнению с плацебо, лечение УДХК привело к значительному улучшению таких биохимических показателей сыворотки крови по сравнению с исходным уровнем, как общий билирубин, уровень АЛТ, ЩФ и IgM .
Эффективность УДХК, вводимой в дозе 14 мг/кг/сут 1 раз в день пациентам с первичным билиарным циррозом. Во втором исследовании, проведенном в Канаде, 222 пациента с первичным билиарным циррозом были рандомизированы в группы для получения УДХК в дозе 14 мг/кг/сут или плацебо, которые вводили 1 раз в сутки двойным слепым методом в течение двухлетнего периода. Через 2 года статистически значимая (p<0,001) разница между двумя видами лечения (n=106 в группе УДХК и n=106 в группе плацебо) в пользу УДХК была продемонстрирована следующими показателями: снижение доли пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня билирубина в сыворотке более чем на 50%; медианное процентное снижение уровня билирубина (−17,12% для группы пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту, в сравнении с +20% для группы плацебо), трансаминаз (−40,54% в сравнении с +5,71%) и ЩФ (−47,61% в сравнении с −5,69%); частота неудач лечения и время до неэффективности лечения. Определение неэффективности лечения включало: прекращение исследования по любой причине; общий уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий или равный 1,5 мг/дл или повышающийся до уровня, равного или более чем в 2 раза превышающего исходный уровень; развитие асцита или энцефалопатии. Оценка пациентов, лечившихся 4 года и более, была неадекватной из-за высокого уровня выбывания (10 пациентов выбыли из группы получавших УДХК в сравнении с 15 пациентами в группе плацебо) и небольшого количества пациентов. Поэтому смертельный исход, необходимость трансплантации печени, гистологическое прогрессирование на две стадии или до цирроза, развитие варикозного расширения вен, асцита или энцефалопатии, выраженное усиление утомляемости или зуда, непереносимость ЛС, удвоение уровня билирубина в сыворотке и добровольный отказ от лечения не оценивались.
Эффективность УДХК, вводимой 2 раза в день по сравнению с разделенными схемами дозирования 4 раза в день пациентам с первичным билиарным циррозом. В рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании с участием 50 пациентов с первичным билиарным циррозом сравнивали эффективность применения УДХК 2 и 4 раза в день в разделенных дозах в течение 6 мес в каждом перекрестном периоде. Средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем результатов в печеночном тесте и оценки риска по Майо (n=46) и насыщения сыворотки УДХК (n=34) не были статистически значимыми при любой дозировке в любой временной интервал. Это исследование продемонстрировало, что УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут, вводимая 2 раза в день, столь же эффективна, как при введении 4 раза в день. Кроме того, 10 пациентам назначали УДХК однократно или 3 раза в день. Из-за небольшого количества пациентов в этой группе исследования было невозможно провести статистические сравнения между этими режимами дозирования.
Не следует применять препарат одновременно с антацидами, содержащими алюминий и ионообменные смолы, поскольку эти препараты могут нарушать всасывание урсодезоксихолевой кислоты.
При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства, эстрогены, неомицин или прогестогены (пероральные контрацептивы) увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.
Урсодезоксихолевая кислота может повышать всасывание циклоспорина из кишечника, что требует проведения мониторинга концентрации циклоспорина в крови, а при необходимости — коррекции его режима дозирования.
Таблетки препарата Ливодекса® принимают внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Таблетку можно делить пополам.
Для растворения холестериновых желчных камней средняя суточная доза препарата Ливодекса® составляет 10 мг/кг (до 12–15 мг/кг). Препарат принимают вечером, перед отходом ко сну. Курс лечения — 6–12 месяцев. Для профилактики повторного образования камней рекомендуется прием препарата в течение еще нескольких месяцев после растворения камней.
Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза: средняя суточная доза — 10–15 мг/кг (при необходимости — до 20 мг/кг) от 6 месяцев до нескольких лет. Препарат принимают с пищей, запивая достаточным количеством жидкости.
При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите доза составляет 10 мг/кг/сут — 1 раз в день перед сном. Курс лечения — от 10–14 дней до 6 мес, при необходимости — до 2 лет.
При хронических гепатитах различного генеза (токсические, лекарственные и др.), первичном неалкогольном стеатогепатите, алкогольной болезни печени средняя суточная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела в 2–3 приема. Длительность терапии составляет 6–12 месяцев и более.
При первичном склерозирующем холангите, кистозном фиброзе (муковисцидозе) средняя суточная доза — 12–15 мг/кг (при необходимости — до 20–30 мг/кг/сут) в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.
При дискинезии желчевыводящих путей средняя суточная доза — 10 мг/кг в 2 приема в течение 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.
Детям старше 3-х лет урсодезоксихолевую кислоту назначают индивидуально, из расчета 10–20 мг/кг/сут.
Расчет суточного количества таблеток Ливодекса® 150 мг в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы препарата на 1 кг массы тела:
Случаи передозировки УДХК не известны.
- повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
- рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
- нефункционирующий желчный пузырь;
- острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника;
- цирроз печени в стадии декомпенсации;
- выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы;
- непереносимость лактозы;
- дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- детский возраст до 3 лет.
С осторожностью
Применяют у детей в возрасте от 3 до 4 лет, т.к. возможно затруднение при проглатывании таблеток, хотя урсодезоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений в применении.
Применение урсодезоксихолевой кислоты при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных строго контролируемых исследований применения урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин не проводилось).
Данные о выделении урсодезоксихолевой кислоты с грудным молоком в настоящее время отсутствуют. При необходимости применения урсодезоксихолевой кислоты в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Препарат отпускается по рецепту.
Для успешного растворения необходимо, чтобы камни были чисто холестериновые, размером не более 15–20 мм, желчный пузырь заполнен камнями не более, чем на половину и желчевыводящие пути полностью сохраняли свою функцию. При назначении с целью растворения желчных камней необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гамма‑глютамилтранспептидазы, концентраций билирубина. При сохранении повышенных показателей препарат следует отменить.
Холецистографию следует проводить каждые 4 нед в первые 3 мес лечения, в дальнейшем — каждые 3 мес. Контроль эффективности лечения проводить каждые 6 мес в ходе ультразвукового исследования в течение первого года терапии. После полного растворения конкрементов рекомендуется продолжать применение в течение по крайней мере 3 мес, для того чтобы способствовать растворению. остатков конкрементов, размеры которых слишком малы для их обнаружения.
Если в течение 6–12 мес после начала терапии частичного растворения конкрементов не произошло, маловероятно, что лечение будет эффективным.
Обнаружение во время лечения невизуализируемого желчного пузыря является свидетельством того, что полного растворения конкрементов не произошло, и лечение следует прекратить.
При обызвествлении желчных камней, нарушении сократительной способности желчного пузыря или частых приступах желчной колики лечение следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций
Не имеется данных о влиянии УДХК на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Кальцинирование желчных камней, повышение активности «печеночных» трансаминаз, аллергические реакции (в т.ч. крапивница), диарея, тошнота, абдоминальная боль; при лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, проходящая после отмены препарата.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на изломе - ядро белого цвета.
1 таб.
урсодезоксихолевая кислота 150 мг
Вспомогательные вещества: лактоза - 43.5 мг, крахмал - 9 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 22 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 13 мг, натрия лаурилсульфат - 3 мг, магния стеарат - 3 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.5 мг, тальк очищенный - 6.4 мг, повидон К-30 - 10 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза (Е5 премиум) - 4.8 мг, макрогол 6000 - 0.95 мг, титана диоксид - 0.48 мг, железа оксид желтый - 0.08 мг, железа оксид красный - 0.09 мг.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.