Механизм действия
Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Телмисартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT1 во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.
Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT2, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Телмисартан имеет гораздо большее сродство (>3000 раз) к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2.
Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении гипертензии. Ингибиторы АПФ, кроме того, ингибируют деградацию брадикинина, реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Телмисартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций ССС.
Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту телмисартана на АД.
Фармакодинамика
У здоровых добровольцев телмисартан в дозе 80 мг ингибировал прессорный ответ на в/в инфузию ангиотензина II примерно на 90% при Cmax в плазме, при этом ингибирование примерно на 40% сохранялось в течение 24 ч.
Концентрация ангиотензина II в плазме и активность ренина в плазме увеличивались дозозависимым образом после однократного применения телмисартана у здоровых добровольцев и повторного применения у пациентов с гипертензией. Применение телмисартана в дозе до 80 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев не влияло на концентрацию альдостерона в плазме. В исследованиях с множественными дозами у пациентов с гипертензией не было выявлено клинически значимых изменений электролитов (калий или натрий сыворотки) или метаболической функции (включая уровни Хс, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, глюкозы или мочевой кислоты в сыворотке).
У 30 пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек, получавших в течение 8 нед телмисартан 80 мг или телмисартан 80 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом 12,5 мг, не было клинически значимых изменений почечного кровотока, СКФ, фракции фильтрации, реноваскулярного сопротивления или клиренса креатинина по сравнению с исходным уровнем.
Фармакокинетика
Абсорбция
После перорального приема Cmax телмисартана достигается через 0,5–1 ч. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана с уменьшением AUC примерно на 6% при дозе 40 мг и примерно на 20% при дозе 160 мг. Абсолютная биодоступность телмисартана зависит от дозы. При 40 и 160 мг биодоступность составляет 42 и 58% соответственно. При пероральном применении телмисартана его фармакокинетика нелинейна в диапазоне доз от 20 до 160 мг, с более чем пропорциональным увеличением концентраций в плазме (Cmax и AUC) с увеличением доз. Телмисартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада с конечным Т1/2 примерно 24 ч. Cmin телмисартана в плазме при приеме 1 раз в сутки составляет примерно от 10 до 25% Cmax. Телмисартан имеет индекс кумуляции в плазме от 1,5 до 2 при повторном приеме 1 раз в сутки.
Распределение
Связывание телмисартана с белками плазмы высокое (>99,5%), преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций, достигаемом при приеме рекомендуемых доз. Vd телмисартана — примерно 500 л, что свидетельствует о дополнительном связывании с тканями.
Метаболизм и выведение
После в/в или перорального применения телмисартана, меченого 14C, бóльшая часть введенной дозы (>97%) выводилась в неизмененном виде через желчевыводящие пути с фекалиями; в моче были обнаружены лишь незначительные количества (0,91 и 0,49% общей радиоактивности соответственно).
Телмисартан метаболизируется путем конъюгации с образованием фармакологически неактивного ацилглюкуронида; глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, который был идентифицирован в плазме и моче человека. После однократного приема глюкуронид составляет примерно 11% измеренной радиоактивности в плазме. Изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме телмисартана.
Общий плазменный клиренс телмисартана составляет >800 мл/мин. Конечный Т1/2 и общий клиренс не зависят от дозы.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек корректировка дозы не требуется. Телмисартан не удаляется из крови путем гемофильтрации (см. «Меры предосторожности»).
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени концентрации телмисартана в плазме увеличиваются, а абсолютная биодоступность приближается к 100% (см. «Меры предосторожности»).
Пол. Концентрации телмисартана в плазме крови у женщин обычно в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако в клинических испытаниях у женщин не было обнаружено значительного увеличения ответа АД или частоты возникновения ортостатической гипотензии. Коррекция дозы не требуется.
Применение в гериатрии. Фармакокинетика телмисартана не различается у пожилых людей и людей моложе 65 лет.
Применение в педиатрии. Фармакокинетику телмисартана не исследовали у пациентов в возрасте <18 лет.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Не было выявлено канцерогенности при введении телмисартана с пищей мышам и крысам в течение периода до 2 лет. Наивысшие дозы, вводимые мышам (1000 мг/кг/сут) и крысам (100 мг/кг/сут), на основе мг/м2, составляют примерно 59 и 13 МРДЧ соответственно. Эти же дозы, как было показано, обеспечивают среднюю системную экспозицию телмисартана, превышающую в >100 раз и >25 раз соответственно системную экспозицию у людей, получающих МРДЧ телмисартана (80 мг/сут).
Исследование генотоксичности не выявило каких-либо эффектов, связанных с телмисартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти исследования включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella и E.coli (Ames), тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79, цитогенетический тест на клетках лимфоцитов человека и микроядерный тест у мышей.
Каких-либо связанных с ЛС эффектов на репродуктивную функцию самцов и самок крыс не было отмечено при дозе 100 мг/кг/сут (наивысшая тестируемая доза), что примерно в 13 раз превышает МРДЧ телмисартана на основе мг/м2. Эта доза у крыс приводила к средней системной экспозиции (AUC телмисартана, определенная на 6-й день беременности), по крайней мере в 50 раз превышающей среднюю системную экспозицию у человека при МРДЧ (80 мг/сут).
Клинические исследования
Гипертензия
Антигипертензивный эффект телмисартана был продемонстрирован в 6 основных плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых изучали дозы от 20 до 160 мг; в одном из них оценивали антигипертензивные эффекты телмисартана и гидрохлоротиазида в комбинации. В исследованиях приняли участие 1773 пациента с гипертензией легкой и средней степени (дАД от 95 до 114 мм рт. ст.), 1031 из которых получали телмисартан. После ежедневного приема телмисартана величина снижения АД от исходного уровня после вычитания плацебо составляла приблизительно (сАД/дАД) 6–8/6 мм рт. ст. при дозе 20 мг, 9–13/6–8 мм рт. ст. при дозе 40 мг и 12–13/7–8 мм рт. ст. при дозе 80 мг. Более высокие дозы (до 160 мг) не вызывали дальнейшего снижения АД.
После начала антигипертензивной терапии телмисартаном АД снижалось после приема первой дозы с максимальным снижением примерно через 4 нед. При прекращении приема телмисартана в форме таблеток АД постепенно возвращалось к исходным значениям в течение периода от нескольких дней до 1 нед. Во время длительных исследований (без контроля плацебо) эффект телмисартана сохранялся по крайней мере до 1 года. Антигипертензивный эффект телмисартана не зависит от возраста, пола, веса или ИМТ пациента. Реакция АД у темнокожих пациентов (обычно популяция с низким содержанием ренина) заметно ниже, чем у белокожих пациентов. Это верно для большинства, но не для всех АРА II и ингибиторов АПФ.
В контролируемом исследовании добавление телмисартана к гидрохлоротиазиду приводило к дополнительному дозозависимому снижению АД, которое было сходно с величиной снижения, достигаемой при монотерапии телмисартаном. Гидрохлоротиазид также оказывал дополнительное влияние на АД при добавлении к телмисартану.
Начало антигипертензивной активности отмечается в течение 3 ч после приема однократной пероральной дозы. При приеме телмисартана 1 раз в день в дозах 20, 40 и 80 мг антигипертензивный эффект сохраняется в течение всего 24-часового интервала. При суточном амбулаторном мониторинге АД и обычных измерениях АД отношение минимума к пику за 24 ч при дозах телмисартана от 40 до 80 мг составляло 70–100% как для сАД, так и для дАД. Частота симптоматического ортостаза после приема первой дозы во всех контролируемых исследованиях была низкой (0,04%).
В контролируемых исследованиях не было отмечено изменения ЧСС у пациентов, получавших телмисартан.
Испытаний телмисартана, демонстрирующих снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипертензией, нет, но по крайней мере один фармакологически подобный препарат продемонстрировал такие преимущества.
Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая класс, к которому принадлежит телмисартан.
Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.
В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенное сАД или дАД вызывают повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.
Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у темнокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.
Снижение сердечно-сосудистого риска
Основание для применения с целью снижения риска сердечно-сосудистых событий было получено в двух исследованиях. Оба исследования включали пациентов в возрасте ≥55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, о чем свидетельствовали наличие ИБС (75%), сахарного диабета (27%), сопровождающегося поражением органов-мишеней (например, ретинопатия, гипертрофия левого желудочка и только в исследовании ONTARGET — макро- или микроальбуминурия), инсульта (16%), заболевания периферических сосудов (13%) или транзиторной ишемической атаки (4%). Пациенты без непереносимости ингибиторов АПФ в анамнезе были включены в исследование ONTARGET, а пациенты с таким анамнезом, обычно с кашлем (90%), были включены в исследование TRANSCEND, но пациенты с протеинурией >1+ на тест-полоске были исключены из исследования TRANSCEND. В обоих исследованиях, ONTARGET и TRANSCEND, первичной 4-компонентной комбинированной конечной точкой была смертность вследствие сердечно-сосудистых событий, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Вторичной 3-компонентной комбинированной конечной точкой была смертность от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт.
Исследование ONTARGET было рандомизированным, актив-контролируемым многонациональным двойным слепым исследованием с участием 25620 пациентов, которые были рандомизированы для приема телмисартана 80 мг, рамиприла 10 мг или их комбинации. В исследуемой популяции было 73% мужчин, 74% европеоидов, 14% азиатов и 57% пациентов в возрасте 65 лет и старше. Базовая терапия включала ацетилсалициловую кислоту (76%), гиполипидемические средства (64%), бета-адреноблокаторы (57%), БКК (34%), нитраты (29%) и диуретики (28%). Среднее АД при рандомизации составляло 134/77 мм рт. ст. Средняя продолжительность наблюдения составила около 4 лет и 6 мес. В ходе исследования 22% (n=1878) пациентов, принимавших телмисартан, прекратили активное лечение по сравнению с 24,4% (n=2095) пациентов, принимавших рамиприл, и 25,3% (n=2152) пациентов, принимавших телмисартан/рамиприл.
В исследовании TRANSCEND пациенты были рандомизированы для получения телмисартана 80 мг (n=2954) или плацебо (n=2972). Средняя продолжительность наблюдения составила 4 года и 8 мес. В исследуемой популяции было 57% мужчин, 62% европеоидов, 21% азиатов и 60% пациентов в возрасте 65 лет и старше. Базовая терапия включала ацетилсалициловую кислоту (75%), гиполипидемические средства (58%), бета-адреноблокаторы (58%), БКК (41%), нитраты (34%) и диуретики (33%). Среднее АД при рандомизации составляло 135/78 мм рт. ст. Во время исследования 17,7% (n=523) пациентов, принимавших телмисартан, прекратили активное лечение по сравнению с 19,4% (n=576) пациентов, получавших плацебо.
Результаты исследования TRANSCEND приведены в таблице 1, а результаты исследования ONTARGET — в таблице 2 ниже.
Таблица 1
Частота первичных и вторичных исходов в исследовании TRANSCEND
Алискирен. Не следует применять алискирен одновременно с телмисартаном пациентам с диабетом. Необходимо избегать применения алискирена с телмисартаном у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).
Дигоксин. При одновременном применении телмисартана с дигоксином наблюдалось увеличение медианы Cmax дигоксина в плазме (49%) и Сmin (20%). Поэтому при начале приема, корректировке дозы и прекращении приема телмисартана необходим мониторинг уровня дигоксина, чтобы поддерживать уровень дигоксина в терапевтических пределах.
Литий. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития с АРА II, включая телмисартан. Поэтому во время одновременного приема необходим мониторинг уровня лития в сыворотке крови.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пожилых людей со сниженным ОЦК (включая получающих диуретическую терапию) или с нарушением функции почек совместное применение НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 с АРА II, включая телмисартан, могут привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Периодически необходимо контролировать функцию почек у пациентов, получающих телмисартан и НПВС.
Антигипертензивный эффект АРА II, включая телмисартан, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Рамиприл и рамиприлат. Одновременный прием телмисартана 80 мг 1 раз в сутки и рамиприла 10 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев увеличивает Css и AUC рамиприла в равновесном состоянии в 2,3 и 2,1 раза соответственно и Css и AUC рамиприлата в 2,4 и 1,5 раза соответственно. Напротив, Css и AUC телмисартана снижаются на 31 и 16% соответственно. При одновременном применении телмисартана и рамиприла ответ может быть выше из-за возможных аддитивных фармакодинамических эффектов этих ЛС, а также из-за повышения экспозиции рамиприла и рамиприлата в присутствии телмисартана.
Другие ЛС. Совместное применение телмисартана не приводило к клинически значимому взаимодействию с парацетамолом, амлодипином, глибенкламидом, симвастатином, гидрохлоротиазидом, варфарином или ибупрофеном. Телмисартан не метаболизируется системой цитохрома P450 и не оказывает влияния in vitro на изоферменты цитохрома P450, за исключением некоторого ингибирования CYP2C19. Ожидается, что телмисартан не будет взаимодействовать с ЛС, которые ингибируют изоферменты цитохрома P450; также не ожидается, что он будет взаимодействовать с ЛС, метаболизируемыми изоферментами цитохрома P450, за исключением возможного ингибирования метаболизма ЛС, метаболизируемых CYP2C19.
Внутрь. Доза подбирается индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, значений АД. Возможно применение сочетанно с другими антигипертензивными ЛС. Для пожилых пациентов или пациентов с почечной недостаточностью, в т.ч. находящихся на гемодиализе, корректировка начальной дозы не требуется.
В отношении передозировки у человека имеются ограниченные данные.
Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки телмисартана могут быть гипотензия, головокружение и тахикардия; брадикардия может возникнуть из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции.
Лечение: при возникновении симптоматической гипотензии следует назначить поддерживающее лечение. Телмисартан не удаляется гемодиализом.
Телмисартан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилаксия или ангионевротический отек).
Не следует применять алискирен одновременно с телмисартаном у пациентов с диабетом (см. «Взаимодействие»).
Беременность
Резюме рисков
Телмисартан может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Применение ЛС, влияющих на РААС во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного (см. Клинические соображения). В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре беременности, не обнаружено отличий ЛС, влияющих на РААС, от других антигипертензивных средств. Исследования у крыс и кроликов показали фетотоксичность телмисартана только в дозах, токсичных для матери (см. Данные). При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием телмисартана.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Клинические соображения
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти. У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.
Побочные реакции плода/новорожденного
Применение ЛС, действующих на РААС, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: маловодие, снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформации скелета, включая гипоплазию черепа, гипотензию и смерть. В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.
Пациенткам, принимающим телмисартан во время беременности, необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. При возникновении маловодия следует прекратить прием телмисартана, если это не считается спасением жизни матери. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение.
Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции телмисартана, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии или гипотензии необходимы поддержание АД и почечная перфузия. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ для реверсии гипотензии и/или поддержания нарушенной функции почек.
Данные
Данныеу животных. Тератогенных эффектов не наблюдалось при пероральном применении телмисартана в дозах до 50 мг/кг/сут у беременных крыс и в дозах до 45 мг/кг/сут у беременных крольчих. У крольчих эмбриолетальность, ассоциированная с материнской токсичностью (снижение прироста массы тела и потребления пищи), наблюдалась при дозе 45 мг/кг/сут (примерно в 12 раз больше МРДЧ 80 мг на основе мг/м2). У крыс телмисартан при дозах 15 мг/кг/сут (примерно в 1,9 раза больше МРДЧ на основе мг/м2), вызывающих материнскую токсичность (снижение прироста массы тела и потребления пищи), при применении на поздних сроках беременности и кормления грудью, вызывал неблагоприятные эффекты у новорожденных, включая снижение жизнеспособности, низкую массу тела при рождении, задержку созревания и снижение прибавки массы тела. Дозы, при которых не наблюдалось эффекта токсичности для развития у крыс и кроликов, 5 и 15 мг/кг/сут соответственно, примерно в 0,64 и 3,7 раза превышают МРДЧ телмисартана на основе мг/м2 (80 мг/сут).
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Нет информации о присутствии телмисартана в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку молока. Телмисартан присутствует в молоке лактирующих крыс (см. Данные). Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включая гипотензию, гиперкалиемию и нарушение функции почек, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения телмисартаном.
Данные
Телмисартан обнаруживался в молоке лактирующих крыс в концентрациях, в 1,5–2 раза превышающих концентрацию в плазме, через 4–8 ч после применения.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Гипертензия
Безопасность телмисартана была оценена более чем у 3700 пациентов, включая 1900 пациентов, получавших лечение в течение более 6 мес, и более чем у 1300 пациентов — в течение более 1 года. Неблагоприятные реакции, как правило, носили умеренный и временный характер и редко требовали прекращения терапии.
В плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1041 пациента, получавшего монотерапию различными дозами телмисартана (от 20 до 160 мг) в течение до 12 нед, общая частота нежелательных явлений была аналогична таковой у пациентов, получавших плацебо.
Нежелательные явления, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших телмисартан, и с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо, независимо от их причинной связи, представлены в таблице 3.
Таблица 3
Нежелательные явления, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших телмисартан, и с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо
Таблетки от почти белого до желтоватого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской с двух сторон.
1 таб.
телмисартан 40 мг
Вспомогательные вещества: меглюмин, сорбитол, натрия гидроксид, повидон 25, магния стеарат.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.