Дезлоратадин

-        Сезонный и круглогодичный аллергические риниты (устранение или облегчение чиханья, заложенности носа, выделения слизи из носа, зуда в носу, зуда неба, зуда и покраснения глаз, слезотечения);

-        Крапивница (уменьшение или устранение кожного зуда, кожной сыпи).

После приема препарата внутрь дезлоратадин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Определяется в плазме крови через 30 минут после приема внутрь. Максимальная концентрация (С_max) достигается в среднем через 3 часа после приема. Биодоступность дезлоратадина дозопропорциональна при приеме дозы в интервале от 5 мг до 20 мг.

Связывание дезлоратадина с белками плазмы составляет 83–87%. При применении у взрослых и подростков в течение 14 дней в дозе от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки признаков клинически значимой кумуляции препарата не отмечается.

Одновременный прием пищи или грейпфрутового сока не влияет на распределение дезлоратадина (при применении в дозе 7,5 мг 1 раз в день). Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Не является ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 и не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. Интенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 3-ОН-дезлоратадина, соединенного с глюкуронидом.

Период полувыведения (Т_½) составляет 20–30 часов (в среднем –– 27 часов). Дезлоратадин выводится из организма в виде глюкуронидного соединения и в небольшом количестве в неизмененном виде (почками — менее 2% и через кишечник — менее 7%).

Механизм действия

Дезлоратадин представляет собой трициклический антагонист гистамина длительного действия — селективный антагонист H₁-рецепторов. Данные о взаимодействии с рецепторами показывают, что при концентрации 2–3 нг/мл (7 наномолей) дезлоратадин проявляет значительное взаимодействие с гистаминовым H₁-рецептором человека. Дезлоратадин ингибировал высвобождение гистамина из тучных клеток человека in vitro. Результаты исследования распределения радиоактивной метки в тканях у крыс и исследования радиолиганда с H₁-рецепторами у морских свинок показали, что дезлоратадин с трудом проникает через ГЭБ. Клиническое значение этого открытия неизвестно.

Фармакодинамика

Волдыри и эритема

Исследования кожных высыпаний, вызываемых гистамином, у человека после однократной и повторной доз 5 мг дезлоратадина показали, что это ДВ проявляет антигистаминный эффект через 1 ч; данная активность может продолжаться до 24 ч. Не было доказательств развития тахифилаксии при индукции гистамином волдырей в группе дезлоратадина в дозе 5 мг в течение 28-дневного периода лечения. Клиническая значимость гистаминового теста на кожные волдыри неизвестна.

Влияние на интервал QTc

Здоровые добровольцы мужского и женского пола принимали однократные суточные дозы 45 мг в течение 10 дней. Все ЭКГ, полученные в этом исследовании, были проанализированы кардиологом согласно слепому методу исследования. У пациентов, получавших дезлоратидин, наблюдалось увеличение среднего значения ЧСС на 9,2 уд./мин по сравнению с плацебо. Интервал QT был скорректирован с учетом ЧСС (QTc) методами Базетта и Fridericia. По методу Базетта у пациентов, получавших дезлоратадин, наблюдалось среднее увеличение значения QTc на 8,1 мс по сравнению с этими данными в группе плацебо. При применении метода Fridericia наблюдалось среднее увеличение значения QTc на 0,4 мсек у субъектов, получавших дезлоратадин, по сравнению с плацебо. О клинически значимых побочных эффектах не сообщалось.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема дезлоратадина в дозе 5 мг в виде одной таблетки один раз в день в течение 10 дней здоровыми добровольцами среднее значение T_max в плазме крови составляло примерно 3 ч после приема дозы, а средние значения C_max в плазме крови и AUC составляли 4 нг/мл и 56,9 нг·ч/мл соответственно. Ни еда, ни грейпфрутовый сок не влияли на биодоступность (C_max и AUC) дезлоратадина.

Фармакокинетический профиль перорального раствора дезлоратадина оценивался в тройном перекрестном исследовании с участием 30 взрослых добровольцев. Разовая доза дезлоратадина 5 мг в виде перорального раствора была биоэквивалентна разовой дозе этого ДВ 5 мг в виде таблетки. Пища не влияла на биодоступность (AUC и C_max) дезлоратадина в виде перорального раствора.

Распределение

Дезлоратадин и 3-гидроксидезлоратадин (основной активный метаболит дезлоратадина) приблизительно на 82–87 и 85–89% связаны с белками плазмы соответственно. Связывание с белками дезлоратадина и 3-гидроксидеслоратадина не было изменено у субъектов с нарушенной функцией почек.

Метаболизм

Дезлоратадин (основной метаболит лоратадина) интенсивно метаболизируется до 3-гидроксидезлоратадина, активного метаболита, который впоследствии глюкуронизируется. Фермент(ы), ответственный(е) за образование 3-гидроксидезлоратадина, не идентифицирован(ы). Данные клинических испытаний показывают, что часть населения в целом имеет пониженную способность образовывать 3-гидроксидезлоратадин и медленно метаболизирует дезлоратадин. В фармакокинетических исследованиях (n=3748) примерно 6% субъектов были медленными метаболизаторами дезлоратадина (определялись как субъекты с отношением AUC 3-гидроксидезлоратадина к дезлоратадину менее 0,1 или субъекты с Т_1/2 дезлоратадина более 50 ч. Эти фармакокинетические исследования включали субъектов в возрасте от 2 до 70 лет, в т.ч. 977 субъектов в возрасте от 2 до 5 лет, 1575 субъектов в возрасте от 6 до 11 лет и 1196 субъектов в возрасте от 12 до 70 лет. Не было различий в распространенности медленного метаболизма в возрастных группах. Частота медленных метаболизаторов была выше у чернокожих (17%, n=988) по сравнению с европейцами (2%, n=1462) и латиноамериканцами (2%, n = 1063). Средняя экспозиция (AUC) дезлоратадина у медленных метаболизаторов была примерно в 6 раз выше, чем у субъектов, у которых метаболизаторы не были медленными. Субъекты, которые плохо метаболизируют дезлоратадин, не могут быть идентифицированы проспективно и будут подвергаться воздействию более высоких уровней дезлоратадина после введения рекомендуемой дозы дезлоратадина. В многодозовых исследованиях клинической безопасности, в ходе которых был определен статус метаболизатора, в общей сложности были включены 94 человека с недостаточным метаболизмом и 123 человека с нормальным метаболизмом, которые лечились пероральным раствором дезлоратадина в течение 15–35 дней. В этих исследованиях не наблюдалось общих различий в безопасности между метаболизаторами с низким и нормальным метаболизмом. Хотя это и не выявлено в этих исследованиях, нельзя исключать повышенный риск развития побочных эффектов, связанных с воздействием этого ДВ, у пациентов с медленным метаболизмом.

Выведение

Средний Т_1/2 дезлоратадина из плазмы составлял приблизительно 27 ч. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе после приема однократных пероральных доз от 5 до 20 мг. Степень накопления после 14 дней приема соответствовала Т_1/2 и частоте приема. Исследование баланса массы человека зафиксировало выведение примерно 87% дозы ¹⁴C-дезлоратадина, которая равномерно распределялась в моче и кале как продукты метаболизма. Анализ 3-гидроксидеслоратадина в плазме показал аналогичные значения T_max и Т_1/2 по сравнению с дезлоратадином.

Особые группы пациентов

Гериатрические пациенты

У пациентов старшего возраста (≥65 лет; n=17) после многократного приема дезлоратадина в виде таблеток средние значения C_max и AUC дезлоратадина были на 20% больше, чем у более молодых субъектов (младше 65 лет). Значение CL/F, нормализованное по массе тела, было одинаковым у этих двух возрастных групп. Средний Т_1/2 дезлоратадина плазмы крови у пациентов старше 65 лет составил 33,7 ч. Фармакокинетика 3-гидроксидезлоратадина не изменилась у пожилых людей по сравнению с более молодыми. Эти возрастные различия вряд ли будут иметь клиническое значение, и у пожилых людей не рекомендуется корректировать дозу.

Педиатрические пациенты

У пациентов в возрасте от 6 до 11 лет однократная доза дезлоратадина 5 мг в виде перорального раствора привела к концентрации дезлоратадина в плазме крови, аналогичной концентрации, достигнутой у взрослых, принимающих по 5 мг в виде таблеток. У пациентов в возрасте от 2 до 5 лет однократная доза дезлоратадина 1,25 мг в виде раствора для перорального применения привела к концентрации дезлоратадина в плазме, аналогичной концентрации, достигнутой у взрослых, принимающих по 5 мг в виде таблеток. Однако значения C_max и AUC метаболита (3-гидроксидезлоратадина) были соответственно в 1,27 и 1,61 раза выше при применении взрослыми дезлоратидина в дозе 5 мг в виде перорального раствора по сравнению со значениями C_max и AUC, полученными у детей в возрасте от 2 до 11 лет, принимавших это ДВ в дозах 1,25–2,5 мг в виде перорального раствора.

Разовая доза 1,25 или 0,625 мг дезлоратадина в виде перорального раствора назначалась пациентам в возрасте от 6 до 11 мес и от 12 до 23 мес соответственно. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что доза 1 мг для субъектов в возрасте от 6 до 11 мес и 1,25 мг для пациентов в возрасте от 12 до 23 мес требуется для получения концентраций дезлоратадина в плазме, аналогичных тем, которые достигаются у взрослых при однократном применении дезлоратадина в дозе 5 мг доза в виде раствора для перорального применения.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика дезлоратадина после однократного приема 7,5 мг была охарактеризована у пациентов с легкой (n=7, Cl креатинина 51–69 мл/мин/1,73 м²), умеренной (n=6, Cl креатинина 34–43 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (n=6, Cl креатинина 5–29 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у пациентов, находящихся на гемодиализе (n=6). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек средние значения C_max и AUC увеличивались примерно в 1,2 и 1,9 раза соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, значения C_max и AUC увеличивались примерно в 1,7 и 2,5 раза соответственно. Наблюдались минимальные изменения концентраций 3-гидроксидезлоратадина. Дезлоратадин и 3-гидроксидеслоратадин плохо удалялись гемодиализом. Связывание с белками плазмы дезлоратадина и 3-гидроксидезлоратадина не нарушалось из-за почечной недостаточности. Рекомендуется корректировка дозировки для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика дезлоратадина была охарактеризована после приема однократной пероральной дозы у пациентов с легким (n=4), умеренным (n=4) и тяжелым (n=4) нарушением функции печени, как определено классификацией функции печени Чайлд-Пью, и 8 пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени, независимо от степени тяжести, значение AUC увеличивалось примерно в 2,4 раза по сравнению с этими показателями у субъектов с нормальной функцией печени. CL/F дезлоратадина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составлял 37, 36 и 28% от такового у здоровых субъектов соответственно. Наблюдалось увеличение среднего Т_1/2 дезлоратадина у пациентов с печеночной недостаточностью. Для 3-гидроксидеслоратадина средние значения C_max и AUC статистически не отличались у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. Рекомендуется корректировка дозировки для пациентов с нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Пол

У женщин, принимавших в течение 14 дней дезлоратадин в виде таблеток, значения C_max и AUC этого ДВ были соответственно на 10 и 3% выше, чем у субъектов мужского пола. Значения C_max и AUC 3-гидроксидезлоратадина также были увеличены на 45 и 48% соответственно у женщин по сравнению с мужчинами. Однако эти очевидные различия вряд ли будут иметь клиническое значение, и поэтому не рекомендуется корректировать дозировку.

Раса

После 14 дней лечения дезлоратадином в виде таблеткок значения C_max и AUC для этого ДВ были на 18 и 32% выше соответственно у представителей негроидной расы, чем у европейцев. Для 3-гидроксидезлоратадина наблюдалось соответствующее снижение значений C_max и AUC на 10% у представителей негроидной расы по сравнению с этими показателями у европейцев. Эти различия вряд ли будут иметь клиническое значение, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Исследования токсикологии и/или фармакологии репродуктивной токсикологии животных

Дезлоратадин не оказывал тератогенного действия на крыс в дозах до 48 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 210 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе) или у кроликов в дозах до 60 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина была примерно в 230 раз выше AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). В отдельном исследовании у самок крыс при дозе 24 мг/кг/день было отмечено увеличение предимплантационной потери и уменьшение количества имплантаций и плодов (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 120 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой ежедневной пероральной дозе). Сообщалось о снижении массы тела и медленном рефлексе выпрямления у детенышей при дозах 9 мг/кг/день или выше (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина была примерно в 50 раз или больше, чем AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). Дезлоратадин не влиял на развитие детенышей при пероральной дозе 3 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 7 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе).

Клинические исследования

Сезонный аллергический ринит

Клиническая эффективность и безопасность дезлоратадина в виде таблеток оценивалась у более чем 2300 пациентов с сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 12 до 75 лет. В общей сложности 1838 пациентов принимали дезлоратадин в дозах от 2,5 до 20 мг/день в 4 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью от 2 до 4 нед, проведенных в США. Результаты этих исследований продемонстрировали эффективность и безопасность дезлоратадина в дозе 5 мг при лечении взрослых и подростков с сезонным аллергическим ринитом. В рамках исследования диапазона доз изучалось применение дезлоратадина в дозе от 2,5 до 20 мг/день. Дозы 5, 7,5, 10 и 20 мг/день превосходили плацебо по эффективности терапии; и никаких дополнительных преимуществ в эффективности применения дезлоратадина не наблюдалось при дозах выше 5 мг. В том же исследовании увеличение частоты развития сонливости наблюдалось при дозах 10 мг/день и 20 мг/день (5,2 и 7,6% соответственно) по сравнению с плацебо (2,3%).

В двух 4-недельных исследованиях с участием 924 пациентов (в возрасте от 15 до 75 лет) с сезонным аллергическим ринитом и сопутствующей астмой дезлоратадин в виде таблеток в дозе 5 мг один раз в день облегчал симптомы ринита без снижения легочной функции. Это подтверждает безопасность назначения дезлоратадина в виде таблеток взрослым пациентам с сезонным аллергическим ринитом и астмой легкой и средней степени тяжести. Дезлоратадин в дозе 5 мг один раз в день значительно снижал общий балл симптомов (TSS — сумма индивидуальных баллов назальных и неназальных симптомов) у пациентов с сезонным аллергическим ринитом (см. таблицу 1).

Таблица 1

Изменения TSS в двухнедельных клинических испытаниях у пациентов с сезонным аллергическим ринитом

При изучении лекарственного взаимодействия при многократном совместном применении дезлоратадина с кетоконазолом, эритромицином, азитромицином, флуоксетином и циметидином клинически значимых изменений концентрации дезлоратадина в плазме не выявлено.

Одновременный прием грейпфрутового сока не оказывает влияния на эффективность препарата.

Дезлоратадин не усиливает действие алкоголя на ЦНС, тем не менее, во время пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи непереносимости алкоголя и алкогольного опьянения. Поэтому дезлоратадин одновременно с алкоголем следует применять с осторожностью.

Внутрь, независимо от приема пищи. Препарат желательно принимать регулярно в одно и тоже время суток. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым и подросткам от 12 лет — по 1 таблетке (5 мг) 1 раз в сутки.

При сезонном аллергическом рините (при наличии симптомов продолжительностью менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в году) необходимо оценивать течение заболевания. При исчезновении симптомов прием препарата следует прекратить, при повторном появлении симптомов прием препарата следует возобновить.

При круглогодичном аллергическом рините (при наличии симптомов продолжительностью более 4 дней в неделю или более 4 недель в году) препарат следует принимать в течение всего периода экспозиции аллергена.

Симптомы

Прием дозы, превышающей рекомендованную в 5 раз, не приводил к появлению каких-либо симптомов. В ходе клинических исследований ежедневное применение у взрослых и подростков дезлоратадина в дозе до 20 мг в течение 14 дней не сопровождалось статистически или клинически значимыми изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. В клиникофармакологическом исследовании применение дезлоратадина в дозе 45 мг в сутки (в 9 раз выше рекомендуемой) в течение 10 дней не вызывало удлинения интервала QT и не сопровождалось появлением серьезных побочных эффектов.

Лечение

При случайном приеме внутрь большого количества препарата необходимо незамедлительно обратиться к врачу. Рекомендуется промывание желудка, прием активированного угля; при необходимости — симптоматическая терапия. Дезлоратадин не выводится при гемодиализе, эффективность перитонеального диализа не установлена.

-        Повышенная чувствительность к дезлоратадину, лоратадину, а также к другим компонентам препарата;

-        Беременность и период грудного вскармливания;

-        Детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

-        Тяжелая почечная недостаточность;

-        Судороги в анамнезе.

Применение препарата при беременности противопоказано в связи с отсутствием клинических данных о безопасности применения препарата Дезлоратадин в данный период. Дезлоратадин выделяется с грудным молоком, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Без рецепта.

Исследований эффективности лекарственного препарата Дезлоратадин при ринитах инфекционной этиологии не проводилось.

В ходе клинических исследований было показано, что повышение дозы и увеличение частоты приема не влияет на эффективность препарата, поэтому необходимо предупредить пациентов, что не рекомендуется увеличивать дозировку и частоту приема.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Дезлоратадин у пациентов с судорогами в анамнезе, в особенности у пациентов детского возраста. В случае развития судорог следует прекратить применение препарата Дезлоратадин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Следует принимать во внимание потенциальную возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение и сонливость. В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головная боль;

Очень редко — головокружение, сонливость, бессонница, психомоторная гиперреактивность, галлюцинации, судороги;

Частота неизвестна — аномальное поведение, агрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко — тахикардия, ощущение сердцебиения;

Частота неизвестна — удлинение интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — сухость во рту;

Очень редко — боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — повышение активности ферментов печени, повышение концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень редко — миалгия.

Аллергические реакции

Очень редко — анафилаксия, ангионевротический отек, одышка, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна — фотосенсибилизация.

Прочие

Часто — повышенная утомляемость.

Пострегистрационный период

Дети: частота неизвестна — удлинение интервала QT, аритмия, брадикардия, аномальное поведение, агрессия.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые; допустима незначительная шероховатость поверхности; цвет таблеток на изломе - белый или белый с желтоватым или розоватым оттенком.

1 таб.
дезлоратадин 5 мг

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат - 140.3 мг, просолв (целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%) - 21.6 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 3.6 мг, кроскармеллоза натрия - 0.9 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1.8 мг, магния стеарат - 1.8 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II голубой (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид (Е171) - 24.66%, тальк (Е553Ь) - 14.8%, макрогол (полиэтиленгликоль) (Е1521) - 20.2%, алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132) - 0.34%) - 4.967 мг, эмульсия симетикона - 30% (вода - 50-69.5%, диметикон (полидиметилсилоксан) - 25.5-33%, макрогол (полиэтиленгликоль) сорбитан тристеарат - 3-7%, метилцеллюлоза - 1-5%, силикагель - 1-5%) - 0.033 мг.

7 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.