Доксазозин

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ);

Артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концентрация его в крови достигает максимума приблизительно через 2 ч.

Связывание доксазозина с белками крови достигает приблизительно 98%.

Первичными путями метаболизма доксазозина являются O‑деметилирование и гидроксилирование.

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени.

Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизменном виде.

Применение у особых групп пациентов

По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 пациентов с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени.

Селективно блокирует постсинаптические альфа₁-адренорецепторы (соотношение сродства к альфа₁ /альфа₂ менее 600). Снижает ОПСС. Антигипертензивный эффект частично обусловлен экранированием альфа₁-адренорецепторов в ЦНС. Адренолитическое действие в наибольшей степени проявляется в сосудах почек, кожи, в меньшей — в чревных, церебральных и легочных сосудах. Во время физической активности вазодилатирующий эффект сильно выражен в почках и коже и меньше — в мышцах. Снижает пред- и постнагрузку, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Системное АД снижается умеренно без возникновения рефлекторной тахикардии. Редуцирует уровень общего холестерина, атерогенных фракций липопротеидов и повышает содержание ЛПВП. Подавляет синтез коллагена в сосудистой стенке. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена. Уменьшает тонус гладкомышечных клеток стромы и капсулы предстательной железы, а также шейки мочевого пузыря.

При приеме внутрь всасывается быстро и достаточно полно, одновременный прием пищи замедляет всасывание на 1 ч. Биодоступность составляет 62–69%, что отражает эффект «первого прохождения» через печень. C_max достигается через 2–3 ч. При вечернем приеме время достижения C_max удлиняется до 5 ч. В плазме 98–99% препарата связано с белками. Интенсивно биотрансформируется в печени, в основном путем деметилирования или гидроксилирования. Выявляется несколько активных метаболитов. Конечный T_1/2 — 19–22 ч. Включается в энтерогепатическую циркуляцию, и поэтому большая часть (63%) экскретируется через кишечник с фекалиями, в т.ч. 5–19% в неизмененном виде; через почки выделяется лишь 9%.

Действие начинает проявляться через 1–2 ч после приема внутрь и достигает максимума через 5–6 ч. Антигипертензивный эффект развивается постепенно и продолжается до 24 ч, сохраняясь при перемене положения тела. Нарушение функции печени удлиняет действие. При длительном применении АД снижается в среднем на 22/15 мм рт. ст. Уменьшает степень гипертрофии левого желудочка. Эффект первой дозы в виде постуральной гипотонии выражен незначительно. Ортостатическая гипотензия может развиваться только при длительном приеме высоких доз. Эффективен при изолированной систолической гипертензии и ее сочетании с метаболическими нарушениями (ожирение, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе). При сердечной недостаточности снижает уровень высвобождения предсердного натрийуретического пептида. Часто используется для лечения пожилых пациентов с аденомой предстательной железы. Высоко действенен при ее консервативной терапии: эффект оценивают от 9 до 18 баллов IPSS (Международная система суммарной оценки симптомов). Отчетливое уменьшение выраженности обструктивных и воспалительных симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы (неполное опорожнение мочевого пузыря, никтурия, учащение мочеиспускания, жжение) и улучшение показателей уродинамики отмечается у 66–71% пациентов. Улучшение обычно наступает в течение 1–2 нед лечения, достигает максимума на 14 нед и сохраняется в течение длительного времени. Прием препарата у нормотоников не сопровождается снижением АД.

Показана эффективность при лечении хронической сердечной недостаточности и феохромоцитоме.

Совместное применение доксазозина с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ‑5) у некоторых пациентов может привести к симптоматической артериальной гипотензии.

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол.

Большая часть (98%) доксазозина в плазме крови связана с белками.

Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина.

В клинической практике доксазозин применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.

Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина (адреналина), может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении доксазозина по 1 мг в сутки в течение 4‑х дней при одновременном приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня C_max (максимальной концентрации в плазме крови) и среднего периода полувыведения доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы). Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами альфа-адренорецепторов.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а при одновременном применении с ингибиторами — снижение.

Доксазозин назначают внутрь; его прием может проводиться как утром, так и вечером.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза доксазозина составляет 1 мг 1 раз в сутки для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1–2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2–4 мг 1 раз в сутки.

Артериальная гипертензия

Дозировка варьирует от 1 до 16 мг/сутки. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз в сутки в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен «первой дозы»). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6–8 часов. Это требуется в связи с возможностью развития феномена «первой дозы», особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной — 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2–4 мг 1 раз в сутки. Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство, необходимо корректировать дозу доксазозина в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия доксазозином была прервана на несколько дней, возобновлять применение следует с начальной дозы.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Применение при почечной недостаточности

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких пациентов его применяют в обычных дозах.

Применение при печеночной недостаточности

Необходимо соблюдать осторожность.

Применение у детей

Опыт применения доксазозина у детей в возрасте до 18 лет отсутствует.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождается обмороком.

Лечение: больного немедленно необходимо поместить в положение лежа, приподнять ноги и провести мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови. Симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

-        Повышенная чувствительность к доксазозину, производным хиназолина (например, к празозину, теразозину) или к любому из вспомогательных компонентов препарата;

-        Ортостатическая гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в том числе в анамнезе);

-        Тяжелая печеночная недостаточность (отсутствует опыт применения у данной категории пациентов);

-        Инфекции мочевыводящих путей;

-        Анурия;

-        Прогрессирующая почечная недостаточность;

-        Сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;

-        Камни в мочевом пузыре;

-        Пациентам с недержанием мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (парадоксальная ишурия);

-        Артериальная гипотензия (только при применении по показанию «Доброкачественная гиперплазия предстательной железы»);

-        Период грудного вскармливания (только при применении по показанию «Артериальная гипертензия»);

-        Детский возраст до 18 лет;

-        Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

-        Отек легких, вызванный стенозом митрального клапана или аортальным стенозом;

-        Сердечная недостаточность с повышенным сердечным выбросом;

-        Правожелудочковая сердечная недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом;

-        Левожелудочковая сердечная недостаточность с низким давлением наполнения;

-        Нарушения мозгового кровообращения;

-        У пациентов старше 65 лет из-за опасности развития ортостатических симптомов (обморок, головокружение);

-        Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5‑го типа (ФДЭ‑5) (угроза возникновения симптоматической артериальной гипотензии);

-        Нарушения функции печени;

-        Беременность;

-        При проведении операции по поводу катаракты.

Беременность

Хотя в экспериментах на животных доксазозин не оказывал тератогенного действия, при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин, безопасность применения доксазозина во время беременности или в период грудного вскармливания еще не установлена. В связи с этим во время беременности препарат Доксазозин-Тева может быть назначен только тогда, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Период грудного вскармливания

Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке. При необходимости применения препарата Доксазозин-Тева в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Отпускают по рецепту.

Ортостатическая гипотензия/ обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась ортостатическая (постуральная) гипотензия, проявлявшаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком). Перед назначением любого альфа-адреноблокатора пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития ортостатической гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения доксазозином пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Доксазозин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У пациентов с ДГПЖ доксазозин можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении у пациентов с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии. Доксазозин не влияет на концентрацию простат-специфического антигена (ПСА) в плазме крови.

Карцинома (рак) предстательной железы вызывает многие симптомы, возникающие при ДГПЖ, и оба эти заболевания могут сосуществовать у одного и того же пациента. Поэтому перед началом применения доксазозина для лечения ДГПЖ необходимо исключить карциному предстательной железы.

Применение у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями

Как и при применении любых других сосудорасширяющих и гипотензивных средств, необходимо соблюдать осторожность при применении препаратов доксазозина пациентам со следующими острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями:

-        отек легких, вызванный стенозом митрального клапана или аортальным стенозом;

-        сердечная недостаточность с повышенным сердечным выбросом;

-        правожелудочковая сердечная недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом;

-        левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома «узкого зрачка») наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа1-адреноблокаторами. Так как интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа1-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ‑5

При одновременном применении доксазозина с ингибиторами ФДЭ‑5 (например, с силденафилом, тадалафилом, варденафилом, уденафилом) следует соблюдать осторожность, так как оба препарата обладают сосудорасширяющими эффектами, что может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов. Для снижения риска развития ортостатической гипотензии лечение ингибиторами ФДЭ‑5 рекомендуется начинать только в том случае, если показатели гемодинамики у пациента стабилизировались на фоне применения альфа-адреноблокаторов. Кроме того, лечение ингибиторами ФДЭ‑5 рекомендуется начинать с минимально возможной дозы и выдерживать 6‑часовой интервал от приема доксазозина. Исследования одновременного применения ингибиторов ФДЭ‑5 и препаратов доксазозина с пролонгированным высвобождением не проводились.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препаратов доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз. Не рекомендуется применение препарата Доксазозин-Тева у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия достаточного опыта применения.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа1-адренорецепторами, в том числе доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения препаратом Доксазозин-Тева, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, могут возникать головокружение и слабость. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и во время занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1%, но менее 1%; редко — не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко, включая отдельные сообщения — менее 0,01%.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

По данным контролируемых клинических исследований, у пациентов с ДГПЖ встречались те же побочные реакции, что и у пациентов с артериальной гипертензией.

При постмаркетинговом применении препаратов доксазозина сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: анорексия;

Редко: подагра, повышенный аппетит.

Нарушения психики

Часто: возбуждение, беспокойство, бессонница;

Нечасто: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль;

Часто: парестезия;

Нечасто: гипестезия, обморок, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушение цветового восприятия;

Нечасто: синдром атоничной радужки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия;

Редко: стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма;

Очень редко: брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, ринит;

Нечасто: кашель, носовое кровотечение;

Очень редко: обострение имеющегося бронхоспазма.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта;

Нечасто: метеоризм, запор, гастроэнтерит, рвота;

Неизвестно: нарушение вкуса.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: холестаз, гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура;

Очень редко: крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: цистит, недержание мочи;

Нечасто: учащение мочеиспускания, полиурия;

Очень редко: дизурия, гематурия, никтурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

Нечасто: импотенция;

Очень редко: гинекомастия, приапизм, ретроградная эякуляция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: боль различной локализации.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: увеличение массы тела;

Очень редко: повышение активности трансаминаз печени.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях доксазозина наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль;

Часто: постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» — к обмороку), сонливость.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.

Следующие побочные реакции отмечались в процессе маркетингового применения доксазозина у пациентов с артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом:

Часто: тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке;

Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии;

Очень редко: брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

• N40 - Гиперплазия предстательной железы
• I15 - Вторичная гипертензия
• I15.9 - Вторичная гипертензия неуточненная
• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия

Таблетки белого цвета, овальные, с риской и гравировкой "D4" на одной стороне.

1 таб.
доксазозина мезилат 4.85 мг,
 что соответствует содержанию доксазозина 4 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 150.11 мг, лактоза (безводная) - 80 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 2.4 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.24 мг, натрия лаурилсульфат - 0.24 мг, магния стеарат - 2.16 мг.

10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.