Эфавиренз

ВИЧ−1 инфекция (комбинированная терапия).

Является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ−1. Противовирусная активность опосредована преимущественно неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).

Клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ−1 к эфавирензу, полученных in vitro, не установлено. Антивирусная активность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая на 90–95% концентрация (IC_90–95) эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса варьировала от 1,7 до ≤25 нМ. Активность эфавиренза против вариантов с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L и вариантов с замещениями аминокислот в гене протеазы была такой же, как против дикого типа. Наблюдалась умеренная устойчивость (менее чем 9-кратная) против вариантов, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C и G190A. Точковыми мутациями, которые приводили к наиболее высокой кажущейся устойчивости к ингибированию эфавирензом in vitro, были L101I (17–22-кратная устойчивость) и K103N (18–33-кратная устойчивость). Следующие варианты, мутировавшие по нескольким парам оснований, кодирующие обратную транскриптазу с замещением одной или более аминокислот, проявляли повышенную устойчивость к эфавирензу in vitro по сравнению с диким типом: S48T + G190S (97-кратная), Y181C + K103N (133-кратная), G190A + K103N (130-кратная), Y188L (140–150-кратная), K101E + K103N (500-кратная) и L101I + K103N (более чем 1000-кратная).

В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.

Активность эфавиренза в культуре клеток против вариантов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ, которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.

K103N была наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в изолятах вируса от больных, у которых наблюдался выраженный эффект «отдачи» вирусной нагрузки в ходе клинических испытаний эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином+ламивудин. Наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 100, 101, 108, 138, 188 и 190, хотя и с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. В образцах от больных, взятых до лечения эфавирензом, замещения K103N не наблюдалось. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, сопровождающихся устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других антивирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

В экспериментах in vitro выявлены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к эфавирензу (более чем 380-кратное увеличение IC₉₀). У отобранных пациентов, леченных эфавирензом в комбинации с индинавиром или с зидовудином в сочетании с ламивудином, контролировали изменения фенотипа (N = 26) в оцениваемых изолятах ВИЧ−1 и изменения генотипа (N = 104) в вирусах из плазмы. У 102 из 104 пациентов наблюдалась одна или более мутаций обратной транскриптазы в положениях аминокислот 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190 и 225 с частотой, по крайней мере, 9% по сравнению с исходной линией. Наиболее часто (≥90%) отмечалась мутация в положении 103 (лизин на аспарагин). В 26 клинических изолятах наблюдалась 47-кратная потеря чувствительности (IC₉₀) к эфавирензу. Пять клинических изолятов оценивали на изменения и в генотипе, и в фенотипе по сравнению с исходной линией. В экспериментах in vitro для этих изолятов наблюдалось снижение чувствительности к эфавирензу (в пределах от 9-ти до более чем 312-кратного увеличения IC₉₀). Все 5 изолятов имели, по крайней мере, одну мутацию обратной транскриптазы, связанную с эфавирензом. Клиническое значение фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией эфавирензом, не определено.

Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.

На чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы оценивали вирусные изоляты из МКПК больных, участвовавших в клинических испытаниях по эфавирензу и имевших признаки неудачного лечения («отдача» вирусной нагрузки). Тринадцать изолятов, предварительно охарактеризованных как устойчивые к эфавирензу, были также резистентны к невирапину и делавирдину in vitro. Было обнаружено, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов имели K103N или замену валина на изолейцин в обратной транскриптазе в положении 108 (V108I). Три из проверенных изолятов от больных, которым не помогло лечение эфавирензом, оставались чувствительными к эфавирензу в культуре и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.

Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.

Эфавиренз не проявлял мутагенных свойств и генотоксичности in vitro и генотоксичности in vivo (в мутационных тестах на бактериях S. typhimuricum и E. coli и клетках яичников китайских хомячков, в тестах на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека или клетках яичников китайских хомячков и на микронуклеарных клетках костного мозга мышей).

Эфавиренз не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс и сперму самцов крыс. Влияния на репродуктивную функцию самок крыс, получавших эфавиренз, не установлено.

В исследованиях на токсичность на обезьянах выявлены пороки развития плода/новорожденного (в 3 случаях из 20 исследовавшихся) по сравнению с контрольной группой (0 из 20). Во время беременности обезьяны получали эфавиренз в дозе 60 мг/кг/сут, при которой плазменная концентрация препарата была такой же, как у человека при приеме эфавиренза в дозе 600 мг/сут.

Показано, что эфавиренз проходит через плаценту у крыс и кроликов и концентрация его в крови плода такая же, как и в крови самки. Увеличение абсорбции эфавиренза тканями плода наблюдалось у самок крыс, получавших его в дозах, приводящих к таким значениям C_max и AUC, которые достигались у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут. Эфавиренз не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию у беременных кроликов, получавших его в дозах, при которых C_max и AUC составляли приблизительно 1/2 значений этих параметров у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут.

После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600 мг C_max достигалась через 5 ч и составляла 1,6–9,1 мкМ. При дозах до 1600 мг наблюдалось дозозависимое увеличение C_max и AUC; это увеличение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при высоких дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения С_max, C_min и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600 мг/сут. Время до достижения пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5 ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.

У 35 больных, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесные значения C_max, C_min и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.

При приеме эфавиренза в разовой дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (894 ккал, 54 г жира, 54% калорийности за счет жиров) или с пониженным/нормальным содержанием жиров (440 ккал, 2 г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось увеличение AUC на 22 и 17% и C_max на 39 и 51% соответственно.

Степень связывания с белками плазмы, преимущественно с альбумином, высокая (приблизительно 99,5–99,75%). У ВИЧ−1-инфицированных больных (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой жидкости варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответствующей плазменной концентрации.

Исследования на людях и эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ−1. Исследования in vitro позволяют предположить, что главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эти исследования показывают также, что эфавиренз ингибирует изоферменты P450 2C9, 2C19 и 3A4 с константой ингибирования (K_i) 8,5–17 мкМ в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций эфавиренза. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 (K_i 82–160 мкМ) только в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике.

Показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200–400 мг/сут в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22–42% ниже) и к укорачиванию терминального T_1/2 до 40–55 ч (T_1/2 после приема разовой дозы — 52–76 ч). Исходя из результатов изучения фармакокинетических взаимодействий, согласно которым суточные дозы эфавиренза 400 и 600 мг в сочетании с индинавиром, по-видимому, не вызывают дальнейшего уменьшения AUC для индинавира по сравнению с дозой эфавиренза 200 мг, ожидаемая степень индукции CYP3A4 для доз эфавиренза 400 и 600 мг должна быть одинаковой.

Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза обнаруживается в моче и 16–61% в фекалиях. Обнаруживаемый в моче эфавиренз присутствовал главным образом в виде метаболитов, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Не проводилось адекватных исследований фармакокинетики эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась (учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, влияние почечной недостаточности на его выведение должно быть минимальным).

Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин и среди изученных расовых групп.

Число испытуемых старше 65 лет, изучавшихся в ходе клинических исследований недостаточно, чтобы установить отличается ли реакция пожилых людей от реакции более молодых людей.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. В клиническом испытании, проведенном на 57 больных детях, тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи. Фармакокинетика эфавиренза у детей и взрослых не отличалась. У 48 больных детей, получавших дозу эквивалентную дозе 600 мг (доза скорректирована с учетом массы тела), равновесные значения C_max, C_min и AUC составляли 14,2±5,8 мкМ, 5,6±4,1 мкМ и 218±104 мкМ/ч соответственно.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 in vivo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_max индинавира (доза индинавира составляла 800 мг каждые 8 ч) примерно на 31 и 16% соответственно (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 до 1000 мг каждые 8 ч, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 мг каждые 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 мг каждые 12 ч, эфавиренз — 600 мг 1 раз в сутки перед сном) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов).

Уменьшается C_max и AUC саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% соответственно.

Одновременный прием эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки) и кларитромицина (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_max и AUC кларитромицина уменьшались на 26 и 39% соответственно, а C_max и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 и 34% соответственно. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_max этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_max или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например фенобарбитал, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_max и AUC рифабутина (300 мг, эфавиренз — 600 мг/сут, в течение 14 дней) на 32 и 38%, соответственно.

Повышается C_max и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 мг каждые 8 ч, эфавиренз — 600 мг, в течение 7 дней) примерно на 21 и 20%.

Рифамицин (600 мг/сут в течение 7 дней) уменьшает С_max и AUC эфавиренза (600 мг/сут) на 20 и 26% соответственно.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (совместное применение не рекомендуется).

Внутрь, независимо от приема пищи, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Взрослым — 600 мг 1 раз в сутки. Подросткам (в возрасте до 17 лет) и детям (старше 3 лет или массой тела ≥ 13 кг) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 мг; 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–32,5 кг — 350 мг, 32,5–40 кг — 400 мг 1 раз в сутки. Детям массой тела более 40 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 мг 2 раза в сутки. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Специфический антидот не известен. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Гиперчувствительность.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Категория действия на плод по FDA — D.

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Исследования на крысах показали, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензом быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Не доказано, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных, получавших 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, по меньшей мере, средней тяжести, связанными с лечением, были:

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение (9,2%), головная боль (6,3%), бессонница (6,1%), утомляемость (5,6%), снижение концентрации внимания (5,3%).

В контролируемых клинических испытаниях, в которых эфавиренз (600 мг) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% больных, получавших эфавиренз (600 мг/сут), и 1,3% больных в контрольной группе, у 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, как правило, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 и 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 и 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 и 0%, агрессивное поведение — 0,4 и 0,3%, параноидные реакции — 0,4 и 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 и 0%. Кроме этого, с частотой более 2% у пациентов, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: депрессия — 15,8 и 13,1%, тревога — 11,1 и 7,6%, нервозность — 6,3 и 2%.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (10,4%), диарея (6,8%), редко — диспепсия, абдоминальная боль.

Со стороны кожных покровов: сыпь (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 нед после начала лечения; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 мес, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% больных, у 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 больных).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской; на поперечном разрезе - ядро таблетки от почти белого до белого с розоватым или желтоватым оттенком цвета.

1 таб.
эфавиренз 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 41.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-102) - 27.4 мг, кроскармеллоза натрия - 15.6 мг, повидон К25 - 6.4 мг, натрия лаурилсульфат - 2 мг, магния стеарат - 2 мг.

Состав оболочки: поливиниловый спирт - 2.5 мг, макрогол-4000 - 1.25 мг, титана диоксид - 1.05 мг, краситель железа оксид желтый - 0.2 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 или 10 шт.) - пачки картонные.
25 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 или 10 шт.) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 или 10 шт.) - пачки картонные.
10 шт. - банки (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки (1) - пачки картонные.
60 шт. - банки (1) - пачки картонные.
90 шт. - банки (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки (1) - пачки картонные.