Элидел

Атопический дерматит (экзема).

Препарат показан для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у взрослых, подростков и детей (от 3 месяцев).

Всасывание у взрослых

Концентрацию пимекролимуса в крови определяли у 12 взрослых пациентов с атопическим дерматитом при поражении 15–59% площади поверхности тела, получавших лечение Элиделом 2 раза в сутки на протяжении 3 недель. В 77,5% наблюдений концентрация пимекролимуса в крови была ниже 0,5 нг/мл, а в 99,8% — ниже 1 нг/мл. Максимальное значение концентрации пимекролимуса в крови, зарегистрированное у одного пациента, составило 1,4 нг/мл.

У 98% из 40 взрослых пациентов с исходным поражением 14–62% площади поверхности тела после 1 года лечения Элиделом концентрация пимекролимуса в крови была менее 0,5 нг/мл. Максимальная концентрация, составившая 0,8 нг/мл, была зарегистрирована на 6‑й неделе лечения у двух пациентов. Ни у одного из пациентов не было отмечено нарастания концентрации препарата в крови на протяжении 12 месяцев лечения.

У 8 взрослых пациентов с содержанием пимекролимуса в крови выше минимальной определяемой концентрации площадь под фармакокинетической кривой AUC_(0–12 ч) составила от 2,5 до 11,4 нг/ч/мл.

Всасывание у детей

Показатели системной экспозиции пимекролимуса исследовались у 58 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет при поражении 10–92% площади поверхности тела, получавших лечение Элиделом 2 раза в сутки на протяжении 3 недель (пятеро детей получали лечение в течение 1 года по мере необходимости).

Концентрации пимекролимуса в крови были стабильно низкими, независимо от площади нанесения и продолжительности лечения, и находились в том же диапазоне значений, что и у взрослых пациентов. В 97% случаев концентрации пимекролимуса в крови были ниже 2 нг/мл, а в 60% ниже 0,5 нг/мл. Максимальная концентрация пимекролимуса, зарегистрированная у двух пациентов в возрасте 8 месяцев и 14 лет, составила 2,0 нг/мл.

У младенцев (в возрасте от 3 до 23 месяцев) максимальная концентрация пимекролимуса в крови составила 2,6 нг/мл (у одного пациента). У пяти детей, получавших лечение в течение 1 года, концентрации пимекролимуса в крови находились на стабильно низком уровне (максимальное значение составило 1,94 нг/мл у 1 пациента). На протяжении всего периода лечения рост концентраций препарата не наблюдался ни у одного из пациентов.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание пимекролимуса с белками плазмы (в основном с различными липопротеинами) составило 99,6%.

Метаболизм

Поскольку при наружном применении концентрации пимекролимуса в крови очень низкие, изучение метаболизма пимекролимуса после наружного применения не представляется возможным.

Исследования с однократным пероральным введением пимекролимуса, меченного радиоактивной меткой, здоровым лицам показали, что неизмененный пимекролимус является основным компонентом препарата в крови, связанным с активным веществом, и что существует множество второстепенных метаболитов препарата с умеренной полярностью, которые, по-видимому, являются продуктами реакций O‑деметилирования и окисления. В исследованиях in vitro пимекролимус не подвергался метаболизму в коже человека.

Выведение

Радиоактивная метка, связанная с активным веществом, выводилась преимущественно через кишечник (78,4%) и лишь в незначительной степени (2,5%) почками.

Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу — кальциневрин. В результате подавляет активацию Т-лимфоцитов, блокируя транскрипцию ранних цитокинов. В частности, в наномолярных концентрациях ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина−2 и интерферона-гамма (Th1-тип), а также интерлейкина−4 и интерлейкина−10 (Th2-тип) в Т-клетках человека. Пимекролимус предотвращает высвобождение провоспалительных цитокинов, а также медиаторов воспаления из тучных клеток in vitro в ответ на стимуляцию антигеном/IgE. Пимекролимус не влияет на кератиноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки.

Фармакокинетика

При лечении взрослых пациентов с атопическим дерматитом (с поражением 13–62% поверхности тела) в течение периода до 1 года регистрируемые концентрации пимекролимуса в крови были на пределе или ниже чувствительности метода его количественного определения (менее 0,5 нг/мл). У пациентов с определяемым уровнем вещества в крови он был ниже 2 нг/мл, при этом кумуляции вещества с течением времени отмечено не было. В связи с низкой системной абсорбцией пимекролимуса при его местном применении определение таких фармакокинетических параметров, как AUC, C_max, Т_1/2 и др. не проводилось. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы составляет 74–87%.

После однократного введения внутрь дозы с радиоактивной меткой определялись многочисленные циркулирующие О-деметилированные метаболиты, при этом примерно 81% радиоактивности обнаруживалось преимущественно в фекалиях (78,4%) в виде метаболитов, менее 1% радиоактивности определялось в фекалиях в неизмененном виде. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что пимекролимус метаболизируется с участием подсемейства ферментов CYP3A. В экспериментах in vivo на коже мини-свиней (minipig — порода свиней для лабораторных исследований) или in vitro на коже людей биотрансформации вещества в коже не обнаружено.

Системное воздействие пимекролимуса в виде 1% крема было исследовано у 26 детей в возрасте 2–14 лет с атопическим дерматитом (с поражением 20–69% поверхности тела). После аппликации крема дважды в день в течение 3 нед концентрации пимекролимуса в крови были низкими (менее 3 нг/мл), а в большинстве образцов не достигали предела определения (0,5 нг/мл). У 20 детей из 23 наблюдавшихся и только у 13 взрослых из 25 наблюдавшихся в течение 3-недельного периода была по крайней мере одна проба крови с определяемой концентрацией. Ввиду низкого и изменчивого уровня пимекролимуса в крови не представлялось возможным установить корреляцию между степенью поражения, количеством наносимого крема и концентрацией вещества в крови. В целом, измеряемые плазменные концентрации у взрослых и детей с атопическим дерматитом были сопоставимы.

В другой группе у 22 детей в возрасте 3–23 мес с атопическим дерматитом (с поражением 10–92% поверхности тела) была высокая доля образцов крови с определяемыми концентрациями в диапазоне от 0,1 нг/мл (предел определения) до 2,6 нг/мл, что может быть следствием большей величины соотношения поверхность тела/масса тела у этой возрастной группы.

Клинические исследования

Оценка эффективности пимекролимуса (в виде 1% крема) при лечении атопического дерматита проведена в ряде исследований.

Три педиатрические исследования Фазы 3 (1114 пациентов в возрасте 2–17 лет) включали два 6-недельных рандомизированных контролируемых исследования (слепая фаза) с 20-недельной открытой фазой и одно контролируемое длительное исследование (до 1 года) с альтернативным применением наружных кортикостероидов. Среди этих пациентов 542 (49%) были в возрасте 2–6 лет. В кратковременных исследованиях 11% пациентов, применявших крем, не завершили исследования, из них 1,5% — в связи с развитием побочных реакций; в одногодичном исследовании — 32% и 3%, соответственно. Большинство пациентов из незавершивших исследования, были исключены в связи с неэффективностью терапии.

Наиболее частым местным осложнением, отмеченным в ходе краткосрочных исследований у детей 2–17 лет, было жжение в месте нанесения крема — у 10% пациентов, применявших крем (в контрольной группе 13%); в ходе длительного исследования — 9% и 7%, соответственно. Наиболее частым побочным эффектом, отмеченным при краткосрочных исследованиях, была головная боль — 14%(в контрольной группе — 9%), в одногодичном исследовании — назофарингит 26%(21%), грипп 13%(4%), фарингит 8%(3%), вирусная инфекция 7%(1%), лихорадка 13% (5%), кашель 16%(11%), головная боль — 25%(16%). Из 843 пациентов в возрасте 2–17 лет, применявших крем, у 9 человек (0,8%) развилась герпетическая экзема (у 5-ти, применявших только крем, и у 4-х — крем и кортикостероиды). У 211 детей контрольной группы не было отмечено случаев возникновения герпетической экземы. Большинство побочных явлений были слабо или умеренно выраженными.

Два идентичных 6-недельных, рандомизированных, контролируемых мультицентровых испытания Фазы 3 включали 403 пациента в возрасте 2–17 лет с атопическим дерматитом легкой и средней формы тяжести. Соотношение полов мужской/женский было примерно 50%, 29% пациентов были афроамериканцы. В начале исследования 59% пациентов имели умеренную выраженность заболевания со средним значением поражения поверхности тела 26%. Около 75% имели атопический дерматит с поражением лица и/или области шеи. Пациенты основной группы (267 детей) использовали 1% крем, содержащий пимекролимус, пациенты контрольной группы (136 детей) — основу крема, оба наружные средства наносились на всю пораженную поверхность (от 5% до 96%) дважды в сутки в течение 6 нед.

К концу исследования (через 6 нед), в соответствии с врачебной оценкой состояния пациентов по шкале IGA (Investigators Global Assessment), признаки заболевания отсутствовали или практически отсутствовали у 35% пациентов, применявших крем, в сравнении с 18% пациентов контрольной группы. У большего числа пациентов основной группы (57%) отмечалось полное или почти полное исчезновение зуда в сравнении с контрольной группой (34%). Исчезновение зуда сопровождалось улучшением состояния больных атопическим дерматитом.

В 2-х независимых исследованиях у детей с применением крема для терапии атопического дерматита легкой и средней формы тяжести значимый эффект при лечении наблюдался к 15-му дню терапии. Из основных симптомов атопического дерматита (эритема, инфильтрация/образование папул, лихенификация, экскориация) к 8 дню терапии уменьшились (в сравнении с контролем) такие проявления, как эритема, инфильтрация/образование папул.

При проведении 6-недельного рандомизированного контролируемого исследования с 20-недельной открытой фазой у детей в возрасте 3–23 мес 11% детей, применявших крем, и 48% детей из контрольной группы (использовавших основу крема) не завершили это исследование; причиной исключения не являлось возникновение побочных эффектов. В этом 6-недельном исследовании у детей, применявших крем, отмечалась большая частота возникновения некоторых побочных эффектов по сравнению с детьми контрольной группы: лихорадка 32% (в контрольной группе — 13%), инфекции верхних дыхательных путей 24%(14%), назофарингит 15%(8%), гастроэнтерит 7%(3%), средний отит 4%(0%) и диарея 8%(0%). В открытой фазе исследования частота перечисленных выше побочных эффектов была сравнима с контролем.

При проведении 6-месячного исследования безопасности крема у детей 3–23 мес были исключены из исследования 16% детей, использовавших крем, и 35% детей из контрольной группы, при этом в связи с развитием побочных эффектов — 1,5% (в контрольной группе 0%). На фоне терапии кремом отмечалась большая по сравнению с контролем частота возникновения таких неблагоприятных эффектов как лихорадка 30% (в контрольной группе — 20%), инфекции верхних дыхательных путей 21%(17%), кашель 15%(9%), гиперчувствительность 8%(2%), прорезывание зубов 27%(22%), рвота 9%(4%), ринит 13%(9%), вирусное поражение кожи 4%(0%), ринорея 4%(0%) и стридор 4%(0%).

Влияние пимекролимуса (в виде крема) на развитие иммунной системы у детей неизвестно.

Эффективность и безопасность применения пимекролимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлена в связи с недостаточным числом наблюдений (в исследование Фазы 3 было включено только 9 пациентов этой возрастной группы).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследование канцерогенности пимекролимуса при применении в виде крема у крыс в течение 2-х лет показало статистически значимое увеличение частоты возникновения фолликулярно-клеточных опухолей щитовидной железы у самцов при низких, средних и высоких дозах в сравнении с контролем (основа крема и физраствор), при этом наименьшая доза составляла 2 мг/кг/сут (0,2% крем; 1,5 МРДЧ на основании сравнения AUC). В исследованиях канцерогенности пимекролимуса при введении его самцам крыс внутрь в дозах до 10 мг/кг/сут (66 МРДЧ на основании сравнения AUC) увеличения частоты возникновения вышеназванных опухолей не отмечалось. Однако данные, полученные при приеме внутрь, не могут отражать результаты продолжительного воздействия или метаболические особенности при накожном применении.

В условиях накожного применения пимекролимуса (в виде раствора в этаноле) у мышей не выявлено повышения частоты возникновения опухолей кожи или других органов при дозах до 4 мг/кг/сут (0,32% раствор в этаноле; 27 МРДЧ на основании сравнения AUC). Исследование кожной токсичности у мышей при длительном применении пимекролимуса (в виде раствора в этаноле) в дозах 25 мг/кг/сут (47 МРДЧ на основании сравнения AUC) на 13-й неделе выявило лимфопролиферативные изменения (включая лимфому), которые отсутствовали при дозах 10 мг/кг/сут (17 МРДЧ на основании сравнения AUC). При дозах около 100 мг/кг/сут (179–217 МРДЧ на основании сравнения AUC) время образования лимфом сокращалось до 8 нед.

Исследование канцерогенности пимекролимуса у мышей при приеме внутрь (кормление посредством желудочного зонда, введенного через нос) выявило статистически значимое увеличение частоты возникновения лимфомы у самцов и самок при введении высоких доз (в сравнении с введением только основы крема), при этом доза составляла около 45 мг/кг/сут (258–340 МРДЧ на основании сравнения AUC). Не было отмечено возникновения опухолей на фоне приема пимекролимуса в дозах около 15 мг/кг/сут (60–133 МРДЧ на основании сравнения AUC).

У крыс при приеме внутрь выявлено статистически значимое увеличение частоты возникновения доброкачественной тимомы у самцов и самок при введении доз 10 мг/кг/сут (в сравнении с введением только основы крема). В другом сходном исследовании были получены данные о возникновении тимомы у самцов крыс при введении доз 5 мг/кг/сут (в сравнении с контролем — введением основы крема). Не было отмечено возникновения опухолей на фоне приема пимекролимуса у самцов крыс, получавших 1 мг/кг/сут (1,1 МРДЧ на основании сравнения AUC) и у самок получавших 5 мг/кг/сут (21 МРДЧ на основании сравнения AUC).

В 52-недельном исследовании фотоканцерогенности среднее время начала образования опухолей кожи у безволосых мышей после постоянного местного воздействия УФ-облучения (40 нед обработки и 12 нед наблюдения) было меньше на фоне применения основы крема. Дополнительных эффектов на образование опухоли при добавлении к основе крема активного ингредиента — пимекролимуса — не отмечалось.

Не выявлено мутагенной или кластогенной активности пимекролимуса в тестах in vitro, включая тест Эймса, тест на клетках лимфомы мышей (L5178Y), тест хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка (V79), а также in vivo в микроядерном тесте у мышей.

В исследовании влияния пимекролимуса (при приеме внутрь) на фертильность и эмбриофетальное развитие у крыс были отмечены нарушения периодичности течки, постимплантационная гибель плодов, количественное снижение приплода при дозах 45 мг/кг/сут (38 МРДЧ на основании сравнения AUC). Влияния на фертильность у самок крыс при дозах 10 мг/кг/сут (12 МРДЧ на основании сравнения AUC) отмечено не было. Влияния на фертильность у самцов крыс при дозах 45 мг/кг/сут (23 МРДЧ на основании сравнения AUC) также не отмечалось.

Систематические исследования взаимодействия препарата Элидел с другими лекарственными препаратами не проводились. Учитывая, что системная абсорбция пимекролимуса незначительна, его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятны.

Данные, полученные на текущий момент, свидетельствуют о том, что Элидел может применяться одновременно с антибактериальными и антигистаминными препаратами, а также глюкокортикостероидами (для перорального, интраназального и ингаляционного введения)

При применении крема Элидел у младенцев от 3 до 12 месяцев и детей в возрасте 2‑х лет и старше препарат не оказывал влияния на эффективность вакцинации.

Не рекомендуется нанесение крема на области введения вакцины до полного исчезновения местных проявлений поствакцинальной реакции.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять препарат совместно с другими наружными средствами.

Наружно. Элидел наносят тонким слоем на пораженную область 2 раза в день.

Элидел можно наносить на кожу любых частей тела, включая голову, лицо, шею, а также зоны кожных складок и сгибов конечностей. Не следует наносить Элидел на слизистые оболочки. Нанесение препарата под окклюзионную повязку не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Лечение следует начинать при первых проявлениях заболевания и применять до полного исчезновения симптомов заболевания. При первых признаках рецидива атопического дерматита терапию следует возобновить.

При отсутствии улучшения после 6 недель применения или в случае обострения заболевания лечение препаратом должно быть прекращено. В этом случае необходимо провести повторное обследование пациента для подтверждения диагноза атопического дерматита.

Данные клинических исследований подтвердили возможность применения препарата Элидел в течение периода до 12 месяцев, но лечение следует проводить с перерывами, не постоянно.

Смягчающие средства (эмоленты) можно применять сразу после нанесения Элидела. Однако после водных процедур смягчающие средства следует применять перед нанесением крема Элидел.

Применение у детей

Рекомендации по дозированию для младенцев (3–23 месяца), детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.

Применение у пожилых

Атопический дерматит (экзема) редко наблюдается у пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Количество пациентов такого возраста в клинических исследованиях Элидела было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

Случаи передозировки или случайного употребления Элидела внутрь не зарегистрированы.

Повышенная чувствительность к пимекролимусу, другим макролактамам или любым вспомогательным веществам в составе препарата.

Детский возраст до 3 месяцев (т. к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

С осторожностью

Крем Элидел не следует наносить на участки кожи, пораженные острой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Лечение может быть начато лишь после исчезновения клинических признаков инфицирования в месте нанесения препарата.

Применение препарата Элидел у пациентов с синдромом Нетертона не исследовалось и поэтому не рекомендуется в связи с возможным повышением степени всасывания препарата в системный кровоток.

Применение препарата Элидел у пациентов с эритродермией не рекомендуется ввиду отсутствия данных по безопасности.

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, или пациентов, получающих какое-либо лечение с иммуносупрессивным эффектом.

Отдаленные эффекты в отношении местного иммунного ответа в коже и частоты злокачественных новообразований кожи не изучены. Препарат не следует наносить на кожу с потенциально злокачественными или с предраковыми изменениями.

Беременность. Препарат Элидел не следует применять во время беременности, т. к. получено недостаточно данных о применении Элидела у беременных женщин.

Лактация. Данных по содержанию пимекролимуса в грудном молоке у кормящих женщин нет. Следует соблюдать осторожность при назначении Элидела кормящим женщинам. Не следует наносить Элидел на область молочных желез.

Нет данных о влиянии крема Элидел на фертильность у мужчин и женщин.

Отпускают по рецепту.

В клинических исследованиях при применении Элидела у 0,9% пациентов (14 из 1544) отмечалось развитие лимфоаденопатии. Как правило, лимфоаденопатия была обусловлена инфекционными заболеваниями и разрешалась после проведения курса надлежащей антибактериальной терапии. При развитии лимфоаденопатии во время применения Элидела пациент должен пройти обследование для установления причины данного симптома. При неустановленной этиологии лимфоаденопатии или наличии у пациента острого мононуклеозного воспаления лечение препаратом следует отменить.

Во время лечения препаратом Элидел пациентам следует избегать избыточного ультрафиолетового облучения, включая посещение солярия, ПУВА‑терапию, облучение УФО‑А или УФО‑В.

При попадании Элидела в глаза, на слизистые оболочки ротовой или носовой полости следует немедленно удалить крем и промыть глаза и слизистые оболочки проточной водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние применения крема Элидел на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено.

Наиболее частые нежелательные явления — реакции в месте нанесения препарата — отмечались у 19% пациентов, получавших лечение препаратом Элидел, и у 16% пациентов из контрольной группы. Эти реакции в основном развивались на раннем этапе лечения, были незначительными/умеренными и непродолжительными.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом:

Очень часто — ≥1/10,

Часто — ≥1/100, <1/10,

Нечасто — ≥1/1000, <1/100,

Редко — ≥1/10000, <1/1000,

Оченьредко — <1/10000,

Частота не установлена (не может быть определена на основании доступных данных).

Реакции в месте нанесения препарата

Очень часто — жжение.

Часто — раздражение, зуд, покраснение.

Нечасто — сыпь, парестезия, шелушение, сухость, боль, отек.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — анафилактические реакции, в том числе тяжелые.

Со стороны обмена веществ

Редко — непереносимость алкоголя (вскоре после приема алкоголя развивалось покраснение лица («приливы»), сыпь, чувство жжения, зуд, отек).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — инфекции кожи (фолликулит);

Нечасто — фурункул, импетиго, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, опоясывающий лишай, герпетическая экзема, папиллома кожи, усугубление течения основного заболевания;

Редко — аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отек); изменения цвета кожи (гипо- или гиперпигментация).

Инфекции и инвазии

Нечасто — контагиозный моллюск.

При применении крема Элидел были зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований, включая лимфому кожи и другие виды лимфом, а также рак кожи.

Однако результаты восьми эпидемиологических исследований не выявили повышенного риска злокачественных образований, связанных с местным воздействием пимекролимуса в какой-либо популяции.

• L20 - Атопический дерматит

1 г крема содержит:
действующее вещество: пимекролимус - 10 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид 0,20 мг, лимонная кислота безводная 0,50 мг, бензиловый спирт 10,00 мг, натрия цетостеарилсульфат 10,00 мг, моно и диглицериды 20,00 мг, цетиловый спирт 40,00 мг, стеариловый спирт 40,00 мг, пропиленгликоль 50,00 мг, олеиловый спирт 100,00 мг, триглицериды среднецепочечные 150,00 мг, вода очищенная 569,30 мг.