Кетилепт

Шизофрения

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для терапии шизофрении. Эффективность кветиапина при лечении шизофрении была установлена в одном 6-недельном и одном поддерживающем испытаниях у взрослых с шизофренией. Эффективность была подтверждена тремя 6-недельными испытаниями у взрослых с шизофренией и одним 6-недельным испытанием у подростков с шизофренией (13–17 лет), получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Биполярное расстройство

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения при маниакальных или смешанных эпизодах биполярного расстройства I типа была установлена в одном 3-недельном испытании у взрослых с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа. Эффективность была подтверждена двумя 12-недельными испытаниями монотерапии кветиапином и одним 3-недельным дополнительным испытанием этого ДВ у взрослых с маниакальными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа, а также одним 3-недельным испытанием монотерапии у детей и подростков (10–17 лет) с ассоциированными маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа (см. Клинические исследования).

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для терапии острых депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения была установлена в одном 8-недельном испытании у взрослых с биполярным расстройством I или II типа и подтверждена двумя 8-недельными испытаниями у взрослых с биполярным расстройством 1 или 2 типа, принимавших кветиапин (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа в качестве дополнения к терапии литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Эффективность экстраполировалась из двух испытаний у взрослых с биполярным расстройством I типа, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Эффективность монотерапии для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа систематически не оценивалась в контролируемых клинических испытаниях (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Адъювантное лечение большого депрессивного расстройства (БДР)

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для использования в качестве адъювантной терапии к антидепрессантам для лечения БДР. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в качестве адъювантной терапии антидепрессантами при БДР была установлена в двух 6-недельных испытаниях у взрослых с БДР, у которых был неадекватный ответ на лечение антидепрессантами.

Особенности лечения детской шизофрении и биполярного расстройства I типа

Детская шизофрения и биполярное расстройство I типа являются серьезными психическими расстройствами, однако диагностика этих заболеваний может быть сложной задачей. При детской шизофрении профили симптомов могут быть разными, а при биполярном расстройстве I типа пациенты могут иметь различные модели периодичности маниакальных или смешанных симптомов. Рекомендуется начинать медикаментозную терапию детской шизофрении и биполярного расстройства I типа только после проведения тщательной диагностической оценки и тщательного рассмотрения рисков, связанных с медикаментозным лечением. Медикаментозное лечение как детской шизофрении, так и биполярного расстройства I типа показано как часть общей программы лечения, которая часто включает психологические, образовательные и социальные вмешательства.

Влияние других ЛС на кветиапин

Риски применения кветиапина в сочетании с другими ЛС широко не оценивались в систематических исследованиях. Учитывая первичные эффекты кветиапина в отношении ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в сочетании с другими ЛС центрального действия. Кветиапин усиливал когнитивные и двигательные эффекты алкоголя в клинических испытаниях с участием пациентов с отдельными психотическими расстройствами, поэтому при приеме этого ДВ следует ограничить употребление алкогольных напитков.

Экспозиция кветиапина увеличивается за счет ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир, нефазодон и т.д.) и снижается индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, авазимиб, ЛС, содержащие зверобой). Требуется коррекция дозы кветиапина, если он применяется одновременно с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение кетоконазола, сильного ингибитора цитохрома CYP3A4, приводило к значительному увеличению экспозиции кветиапина. Доза кветиапина должна быть уменьшена до одной шестой первоначальной дозы при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение кветиапина и фенитоина, индуктора изофермента CYP3A4, увеличивало средний пероральный клиренс кветиапина в 5 раз. Может потребоваться повышение дозы кветиапина до 5 раз для поддержания контроля над симптомами шизофрении у пациентов, получающих совместно кветиапин и фенитоин или другие известные сильные индукторы изофермента CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»). При прекращении совместного применения индуктора изофермента CYP3A4 следует уменьшить дозу кветиапина до исходного уровня в течение 7–14 дней (см. «Способ применения и дозы»).

Были изучены потенциальные эффекты нескольких сопутствующих ЛС в отношении фармакокинетики кветиапина (см. ниже).

Оценка влияния других ЛС на фармакокинетику кветиапина in vivo приведена в таблице 13 (см. «Способ применения и дозы»).

Таблица 13

Влияние других ЛС на фармакокинетику кветиапина

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым.

Лечение шизофрении. Препарат Кетилепт^® назначается 2 раза в сутки.

Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1-е сут — 50 мг, 2-е сут — 100 мг, 3-и сут — 200 мг, 4-е сут — 300 мг. Начиная с 4-х сут, доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза — 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Препарат Кетилепт^® применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием. Препарат Кетилепт^® назначается 2 раза в сутки.

Суточная доза для первых 4 сут терапии составляет: 1-е сут — 100 мг, 2-е сут — 200 мг, 3-и сут — 300 мг, 4-е сут — 400 мг. В дальнейшем, к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза — 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства. Препарат Кетилепт^® назначается один раз в сутки, на ночь.

Суточная доза для первых 4-х сут терапии составляет: 1-е сут — 50 мг, 2-е сут — 100 мг, 3-и сут — 200 мг, 4-е сут — 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза кветиапина — 600 мг. Антидепрессивный эффект кветиапина был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность кветиапина в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых пациентов начальная доза кветиапина составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25–50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении кветиапина у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию кветиапином с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25–50 мг до достижения эффективной дозы.

Симптомы: в клинических испытаниях сообщалось о выживаемости при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов, у которых произошла передозировка, не испытывали побочных реакций или полностью выздоравливали после описанных событий. В ходе клинических испытаний сообщалось о смерти после передозировки 13,6 г кветиапина. В целом указанные при исследованиях признаки и симптомы передозировки кветиапина были результатом усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ, то есть сонливости, седативного эффекта, тахикардии, гипотензии и антихолинергической токсичности, включая кому и делирий. Пациенты с ранее существовавшими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями могут подвергаться повышенному риску последствий передозировки (см. «Меры предосторожности»). Один случай, предполагающий передозировку 9600 мг кветиапина, был характеризован развитием гипокалиемии и блокады проводимости миокарда первой степени. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях удлинения интервала QT при передозировке.

Лечение: следует установить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию легких. Сердечно-сосудистый мониторинг должен быть начат немедленно и включать постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Повышенная чувствительность к кветиапину. Сообщалось об анафилактических реакциях у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор рисков

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических ЛС (включая кветиапин) в течение третьего триместра, подвержены риску развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов после родов (см. Клинические заключения). Общие доступные данные опубликованных эпидемиологических исследований беременных женщин, подвергавшихся воздействию кветиапина, не установили связанный с этим ДВ риск развития серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода (см. Данные). Для матери существуют риски, связанные с нелеченой шизофренией, биполярным расстройством I типа или большим депрессивным расстройством, а также с воздействием антипсихотических ЛС, включая кветиапин, во время беременности (см. Клинические заключения).

В исследованиях на животных наблюдалась токсичность для эмбриона и плода, в т.ч. задержка окостенения скелета при дозе кветиапина, соответствующей примерно 1–2-кратной МРДЧ, равной 800 мг/день как у крыс, так и у кроликов, а также повышенная частота образования изгиба запястья/предплюсны (незначительная аномалия мягких тканей) у плодов кроликов при дозе, соответствующей примерно 2-кратной МРДЧ. Кроме того, у обоих видов был снижен вес плода. Токсичность для материнского организма (наблюдаемая в виде снижения массы тела и/или смерти) возникла при дозе в 2 раза выше МРДЧ у крыс и примерно в 1–2 раза — у кроликов.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанных групп населения неизвестен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические заключения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или плода. Для матери существует риск невылеченной шизофрении или биполярного расстройства I типа, включая повышенный риск рецидива, госпитализации и самоубийства. Шизофрения и биполярное расстройство I типа связаны с увеличением неблагоприятных перинатальных исходов, включая преждевременные роды. Неизвестно, является ли это прямым результатом болезни или других сопутствующих факторов.

В проспективном долговременном исследовании приняла участие 201 беременная женщина с БДР в анамнезе, которые достигли состояния эутимии и принимали антидепрессанты в начале беременности. Женщины, которые прекратили прием антидепрессантов во время беременности, чаще испытывали рецидив большой депрессии, чем женщины, которые продолжали прием антидепрессантов. Следует учитывать риск невылеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовом периоде.

Побочные реакции у плода/новорожденного. Экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, включая возбуждение, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторный дистресс и нарушение питания, были зарегистрированы у новорожденных, которые подвергались воздействию антипсихотических ЛС, включая кветиапин, в течение третьего триместра беременности. Эти симптомы различались по степени тяжести. Следует наблюдать за новорожденными на предмет наличия/развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов и соответствующим образом управлять симптомами. Некоторые новорожденные выздоравливали в течение нескольких часов или дней без специального лечения; другим потребовалась длительная госпитализация.

Данные исследований у человека. Опубликованные данные обсервационных исследований, регистраций рождений и отчетов о случаях использования атипичных нейролептиков во время беременности не сообщают о четкой связи применения нейролептиков с серьезными врожденными дефектами. Ретроспективное когортное исследование из базы данных Medicaid с участием 9258 женщин, принимавших нейролептики во время беременности, не показало общего повышенного риска серьезных врожденных дефектов.

Данные исследований у животных. Когда беременные крысы и кролики подвергались воздействию кветиапина во время органогенеза, тератогенный эффект у плодов не наблюдался. Дозы составляли 25, 50 и 200 мг/кг для крыс и 25, 50 и 100 мг/кг для кроликов, что было эквивалентно примерно 0,3, 0,6 и 2 (крысы) и 0,6, 1 и 2 (кролики) МРДЧ, соответствующей 800 мг/день из расчета на мг/м² площади поверхности тела при терапии шизофрении. Тем не менее получены доказательства токсичности эмбриона и плода, включая задержку окостенения скелета примерно при дозах, соответствующих 1 и 2 МРДЧ в 800 мг/день как у крыс, так и у кроликов, а также повышенная частота изгиба запястья/предплюсны (незначительная аномалия мягких тканей) у плодов кролика при дозе примерно в 2 раза больше МРДЧ. Кроме того, у обоих видов был снижен вес плода. Материнская токсичность (наблюдаемая в виде снижения массы тела и/или смерти) возникла при дозе в 2 раза выше МРДЧ у крыс и примерно в 1–2 раза больше МРДЧ у кроликов.

В пери/постнатальном репродуктивном исследовании на крысах не наблюдалось никаких лекарственнозависимых эффектов, когда беременных самок лечили кветиапином в дозах 0,01, 0,1 и 0,2 от МРДЧ 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела. Однако в предварительном пери/постнатальном исследовании было отмечено увеличение количества случаев гибели плода и снижение среднего веса помета в дозах 3 раза бóльших МРДЧ.

Кормление грудью

Обзор рисков

Ограниченные данные из опубликованной литературы показывают наличие кветиапина в грудном молоке женщин в дозе для младенцев, составляющей менее 1% от дозировки для матери, скорректированной по ее массе тела. У младенцев, подвергавшихся воздействию кветиапина через грудное молоко, не зарегистрировано никаких устойчивых побочных эффектов. Нет информации о влиянии кветиапина на продуктивность лактации. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в кветиапине и любыми потенциальными побочными эффектами кветиапина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или со стороны основного состояния матери.

По рецепту.

Следующие побочные реакции кветиапина более подробно описаны в других разделах данного описания:

- повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

- суицидальные мысли и поведение у подростков и молодых людей (см. «Меры предосторожности»);

- цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

- злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (см. «Меры предосторожности»);

- метаболические изменения (гипергликемия, дислипидемия, увеличение веса) (см. «Меры предосторожности»);

- поздняя дискинезия (см. «Меры предосторожности»);

- гипотония (см. «Меры предосторожности»);

- падение (см. «Меры предосторожности»);

- повышение АД (дети и подростки) (см. «Меры предосторожности»);

- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»);

- катаракта (см. «Меры предосторожности»);

- удлинение интервала QT на ЭКГ (см. «Меры предосторожности»);

- судороги (см. «Меры предосторожности»);

- гипотиреоз (см. «Меры предосторожности»);

- гиперпролактинемия (см. «Меры предосторожности»);

- возможные когнитивные и двигательные нарушения (см. «Меры предосторожности»);

- нарушение регуляции температуры тела (см. «Меры предосторожности»);

- дисфагия (см. «Меры предосторожности»);

- синдром отмены (см. «Меры предосторожности»);

- антихолинергические (антимускариновые) эффекты.

Клинические исследования

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Взрослые

Приведенная ниже информация получена из базы данных клинических испытаний кветиапина в виде таблеток для перорального применения с участием более 4300 пациентов. Эта база данных включает 698 пациентов, подвергшихся воздействию кветиапина для лечения биполярной депрессии, 405 пациентов, получавших кветиапин для лечения острого биполярного расстройства (мания) (монотерапия и адъювантная терапия), 646 пациентов, принимавших кветиапин для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа в качестве дополнительной терапии и примерно 2600 пациентов и/или нормальных субъектов, получавших одну или более доз кветиапина для лечения шизофрении.

Из этих примерно 4300 субъектов примерно 4000 (2300 с шизофренией, 405 с острым биполярным расстройством (мания), 698 с биполярным расстройством (депрессия) и 646 с поддерживающим лечением биполярного расстройства I типа) были пациентами, которые участвовали в испытаниях эффективности множественных доз кветиапина, и этот опыт соответствовал примерно 2400 пациенто-лет. Условия и продолжительность лечения с помощью кветиапина сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые фазы исследований пациентов в условиях стационара и лечившихся амбулаторно, исследования с фиксированной дозой и титрованием дозы, а также краткосрочное или долгосрочное воздействие.

Неблагоприятные реакции оценивались путем сбора данных о побочных реакциях, результатов физикального обследования, показателей жизненно важных функций, веса, лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота нежелательных реакций наблюдается у пациентов, которые хотя бы один раз испытали нежелательную реакцию указанного типа.

Побочные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Шизофрения. В целом в пуле контролируемых исследований не было больших различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (4% у пациентов, принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения, против 3% пациентов, принимающих плацебо). Однако прекращение приема из-за развития сонливости (0,8% пациентов, принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения, против 0% пациентов, принимающих плацебо) и гипотонии (0,4% пациентов, принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения, против 0% пациентов, принимающих плацебо) считалось связанным с применением ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Биполярное расстройство (мания). В целом прекращение приема ЛС из-за побочных реакций наблюдалось у 5,7% пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо, при монотерапии и у 3,6% пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 5,9% пациентов, получавших плацебо, при дополнительной терапии.

Биполярное расстройство (депрессия). В целом прекращение приема ЛС из-за побочных реакций наблюдалось у 12,3% пациентов, принимавших кветиапин в дозе 300 мг, по сравнению с 19% пациентов, принимавших кветиапин в дозе 600 мг, и у 5,2% пациентов получавших плацебо.

Обычно наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

В исследованиях острой терапии шизофрении (до 6 нед) и биполярной мании (до 12 нед) чаще всего наблюдались побочные реакции, связанные с применением монотерапии кветиапином (частота — 5% пациентов или выше) и наблюдаемые с частотой, по крайней мере, вдвое большей, чем у пациентов, получавших плацебо: сонливость (18%), головокружение (11%), сухость во рту (9%), запор (8%), повышение уровня АЛТ (5%), увеличение массы тела (5%) и диспепсия (5%).

Побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших лечение кветиапином, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

В таблице 5 указана частота встречаемости побочных реакций, округленная до одного процента, которые произошли во время терапии острых симптомов шизофрении (до 6 нед) и биполярного расстройства (мания) (до 12 нед) у ≥2% пациентов, получавших кветиапин (диапазон доз от 75 до 800 мг/день), где частота встречаемости у пациентов, принимавших кветиапин, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 5

Частота нежелательных реакций в плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения шизофрении и биполярного расстройства (мания) (монотерапия) продолжительностью от 3 до 12 нед

• F20 - Шизофрения
• F29 - Неорганический психоз неуточненный
• F31.1 - Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без психотических симптомов
• F31.2 - Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании с психотическими симптомами
• F31.9 - Биполярное аффективное расстройство неуточненное
• F32 - Депрессивный эпизод

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой буквы "E" и числа "204" на одной стороне, без или почти без запаха.

1 таб.
кветиапина фумарат 230.26 мг,
 что соответствует содержанию кветиапина 200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А), повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, макрогол 4000, триацетин (триацетилглицерол), краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.