Лизиноприл-Тева

-        Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);

-        хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики);

-        раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 часа со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);

-        диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при нормальном артериальном давлении, и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

Всасывание

После приема внутрь лизиноприл всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в среднем на 25%, но абсорбция может варьировать от 6 до 60%. Биодоступность составляет 29%. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 7 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.

Распределение

Лизиноприл незначительно связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (T_1/2) составляет 12,6 ч. Клиренс лизиноприла составляет 50 мл/мин.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения C_max в плазме крови и увеличение T_1/2. Лизиноприл может быть удален путем гемодиализа. В течение 4 часов гемодиализа плазменные концентрации лизиноприла снижались в среднем на 60%, при этом диализный клиренс находился в диапазоне от 40 до 55 мл/мин.

У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30%, а клиренс — на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация препарата в плазме крови и площадь под кривой «концентрация–время» в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

Механизм действия

Лизиноприл ингибирует АПФ у человека и животных. АПФ — это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Благоприятные эффекты лизиноприла при гипертензии и сердечной недостаточности, по-видимому, являются результатом подавления РААС. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к снижению вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может привести к небольшому увеличению содержания калия в сыворотке. У пациентов с гипертензией при нормальной функции почек, получавших только лизиноприл в течение до 24 нед, среднее повышение уровня калия в сыворотке составляло приблизительно 0,1 мэкв/л, однако примерно у 15% пациентов увеличение превышало 0,5 мэкв/л, а примерно у 6% — снижение более 0,5 мэкв/л. В том же исследовании у пациентов, получавших лизиноприл и гидрохлоротиазид сроком до 24 нед, среднее снижение уровня калия в сыворотке крови составляло 0,1 мэкв/л, примерно у 4% пациентов было увеличение более 0,5 мэкв/л и примерно у 12% — снижение более 0,5 мэкв/л (см. «Меры предосторожности»). Устранение отрицательной обратной связи воздействия ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме.

АПФ идентичен кининазе — ферменту, разрушающему брадикинин. Пока не выяснено, какую роль играет повышенный уровень брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида, в терапевтических эффектах лизиноприла.

Считается, что механизм, посредством которого лизиноприл снижает АД, заключается в основном в подавлении РААС, в то же время лизиноприл оказывает антигипертензивное действие и у пациентов с гипертензией с низким уровнем ренина. Хотя лизиноприл оказывал антигипертензивное действие у пациентов всех рас, участвовавших в исследованиях, пациенты с гипертензией негроидной расы (обычно это популяция с гипертензией с низким содержанием ренина) в среднем были менее восприимчивы к монотерапии, чем представители других рас.

Одновременный прием лизиноприла и гидрохлоротиазида дополнительно снижал АД у пациентов негроидной и ненегроидной рас, и какие-либо расовые различия в ответе АД при этом не отмечались.

Фармакодинамика

Гипертензия

Взрослые пациенты

Применение лизиноприла у пациентов с гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа на спине и стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия обычно не наблюдается, хотя ее развития можно ожидать у пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении с диуретиками тиазидного типа их действие на снижение АД примерно аддитивно.

У большинства обследованных пациентов начало антигипертензивного действия наблюдалось через 1 ч после перорального приема разовой дозы лизиноприла, при этом максимальное снижение АД достигалось через 6 ч. Хотя антигипертензивный эффект наблюдался через 24 ч после приема в рекомендованных однократных суточных дозах, эффект был более устойчивым и в среднем был значительно более выражен в некоторых исследованиях при дозах 20 мг или выше, чем при более низких дозах. Однако для всех изученных доз средний антигипертензивный эффект был значительно меньше через 24 ч после приема, чем через 6 ч после приема.

Антигипертензивный эффект лизиноприла сохраняется при длительной терапии. Резкая отмена лизиноприла не была ассоциирована с быстрым или значительным повышением АД по сравнению с уровнями до лечения.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

После приема внутрь C_max лизиноприла в сыворотке крови наблюдаются в течение примерно 7 ч, хотя отмечается тенденция к небольшой задержке времени, необходимого для достижения C_max в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. Снижение концентраций в сыворотке демонстрирует пролонгированную терминальную фазу, которая не способствует кумуляции ЛС. Эта терминальная фаза, вероятно, представляет собой насыщаемое связывание с АПФ и непропорциональна дозе. Эффективный T_1/2 лизиноприла при многократном приеме составляет 12 ч.

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки. Лизиноприл не подвергается метаболизму и полностью выводится с мочой в неизмененном виде. Основываясь на выведении с мочой, средняя степень абсорбции лизиноприла составляет примерно 25% с большой межиндивидуальной вариабельностью (6–60%) при всех испытанных дозах (5–80 мг). На всасывание лизиноприла не влияет присутствие пищи в ЖКТ. Абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16% у пациентов со стабильной застойной сердечной недостаточностью II–IV классов по NYHA, а V_d, по-видимому, немного меньше, чем у здоровых людей.

Биодоступность лизиноприла при приеме внутрь у пациентов с острым инфарктом миокарда сходна с таковой у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла, который выводится в основном через почки, но это снижение становится клинически важным только при СКФ ниже 30 мл/мин. При более высоких значениях СКФ T_1/2 меняется незначительно. Однако при более выраженном нарушении C_max, C_min и T_max лизиноприла увеличиваются, и время достижения равновесного состояния пролонгируется. У пожилых пациентов в среднем (примерно вдвое) наблюдаются более высокие уровни в крови и AUC в плазме, чем у более молодых пациентов. Лизиноприл удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования у крыс показывают, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ. Многократные дозы лизиноприла у крыс не приводят к кумуляции в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения ¹⁴С-лизиноприла. При радиоактивной рентгенографии всего тела радиоактивность была обнаружена в плаценте после введения меченного препарата беременным крысам, но у плодов она не обнаруживалась.

Педиатрические пациенты

Фармакокинетику лизиноприла изучали у 29 детей с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с СКФ >30 мл/мин/1,73 м². После приема доз 0,1–0,2 мг/кг C_ss лизиноприла в плазме устанавливались в течение 6 ч, а степень абсорбции, основанная на выделении с мочой, составляла около 28%. Эти значения были сходны с полученными ранее у взрослых. Типичное значение перорального клиренса лизиноприла (системный клиренс/абсолютная биодоступность) у ребенка массой тела 30 кг составляет 10 л/ч и увеличивается пропорционально функции почек.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено доказательств канцерогенного эффекта при применении лизиноприла в течение 105 нед у самцов и самок крыс в дозах до 90 мг/кг/сут или в течение 92 нед у самцов и самок мышей в дозах до 135 мг/кг/сут. Эти дозы в 10 и 7 раз соответственно превышают максимальную рекомендованную суточную дозу для человека (МРСДЧ) при сравнении на основе площади поверхности тела.

Лизиноприл не проявлял мутагенности в бактериальном тесте Эймса с метаболической активацией или без нее. Он также был негативным в тесте прямой мутации на культуре клеток легких китайского хомячка. Лизиноприл не вызывал одноцепочечных разрывов ДНК в in vitro тесте с щелочной элюцией на гепатоцитах крыс. Кроме того, лизиноприл не вызывал увеличения хромосомных аберраций в тесте in vitro на клетках яичников китайского хомячка или в исследовании in vivo в клетках костного мозга мышей.

Не наблюдалось неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию у самцов и самок крыс, получавших до 300 мг/кг/сут лизиноприла (в 33 раза больше МРСДЧ при сравнении на основе площади поверхности тела).

Исследования у крыс показывают, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ. Многократные дозы лизиноприла у крыс не приводили к кумуляции в каких-либо тканях. Молоко лактирующих крыс содержит радиоактивность после введения ¹⁴C-лизиноприла. Радиоактивность была обнаружена в плаценте после введения меченного препарата беременным крысам при авторадиографии всего тела, но у плодов обнаружена не была.

Клинические исследования

Гипертензия

Взрослые пациенты

Два исследования зависимости эффекта от дозы при режиме приема 1 раз в день были проведены у 438 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени, не принимавших диуретики. АД измеряли через 24 ч после приема дозы. У некоторых пациентов антигипертензивный эффект лизиноприла отмечался при дозе 5 мг. Однако в обоих исследованиях снижение АД произошло раньше и было бóльшим у пациентов, получавших 10, 20 или 80 мг лизиноприла. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов гипертензией от легкой до умеренной степени лизиноприл в дозах 20–80 мг сравнивали с гидрохлоротиазидом в дозах 12,5–50 мг и атенололом в дозах 50–500 мг, а у пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой — с метопрололом в дозах 100–200 мг. Лизиноприл превосходил гидрохлоротиазид по влиянию на сАД и  дАД в популяции, 75% которой составляли представители европеоидной расы. Лизиноприл был примерно эквивалентен атенололу и метопрололу по влиянию на дАД и несколько сильнее влиял на сАД.

Лизиноприл был схож по эффективности и побочным эффектам у пациентов молодого и старшего возраста (>65 лет). У представителей негроидной расы он был менее эффективен, чем у представителей европеоидной расы.

В гемодинамических исследованиях лизиноприла у больных с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось снижением ОПСС практически без изменения сердечного выброса и ЧСС. В исследовании с участием 9 пациентов с гипертензией после приема лизиноприла наблюдалось увеличение значения почечного кровотока, которое было незначимым. Данные нескольких небольших исследований противоречивы в отношении влияния лизиноприла на СКФ у пациентов с гипертензией с нормальной функцией почек, но предполагается, что изменения, если таковые имеются, невелики.

Показано, что у пациентов с реноваскулярной гипертензией лизиноприл хорошо переносился и снижал АД (см. «Меры предосторожности»).

Педиатрические пациенты

В клиническом исследовании с участием 115 педиатрических пациентов с гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела <50 кг ежедневно получали лизиноприл в дозе 0,625; 2,5 или 20 мг, а пациенты с массой тела ≥50 кг получали дозы 1,25; 5 или 40 мг лизиноприла ежедневно. По истечении 2 нед при приеме лизиноприла 1 раз в день снижение АД было дозозависимым с устойчивой антигипертензивной эффективностью, продемонстрированной при дозах >1,25 мг (0,02 мг/кг). Этот эффект был подтвержден в фазе отмены, когда дАД выросло примерно на 9 мм рт. ст. у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, чем у пациентов, которые были рандомизированы для продолжения приема средней и высокой доз лизиноприла. Дозозависимый антигипертензивный эффект лизиноприла был постоянным в нескольких демографических подгруппах, включая возраст, стадию Таннера, пол и расу. В этом исследовании лизиноприл в целом хорошо переносился.

В вышеупомянутых педиатрических исследованиях лизиноприл давали либо в форме таблеток, либо в форме суспензии для тех детей и младенцев, которые не могли глотать таблетки или которым требовалась более низкая доза, чем в таблетках.

Сердечная недостаточность

В двух плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях сравнивали добавление лизиноприла в дозе до 20 мг в день к дигиталису и только диуретикам. Сочетание лизиноприла, дигиталиса и диуретиков снижало следующие признаки и симптомы сердечной недостаточности: отеки, хрипы, пароксизмальное ночное диспноэ, растяжение яремной вены. В одном из исследований комбинация лизиноприла, дигиталиса и диуретиков уменьшала ортопноэ, присутствие третьего тона сердца и количество пациентов, отнесенных к классу III и IV по NYHA, и это улучшало переносимость физической нагрузки. Крупное (более 3000 пациентов) исследование выживаемости, испытание ATLAS, при анализе доз 2,5 и 35 мг лизиноприла у пациентов с систолической сердечной недостаточностью показало, что более высокая доза лизиноприла дает результаты по крайней мере столь же благоприятные, как и более низкая доза. В ходе базовых контролируемых клинических испытаний у пациентов, получавших дигиталис и диуретики, однократные дозы лизиноприла приводили к снижению давления заклинивания легочных капилляров, системного сосудистого  сопротивления и АД, что сопровождалось увеличением сердечного выброса и отсутствием изменений ЧСС.

Острый инфаркт миокарда

Исследование Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvienza nell'Infarto Miocardico (GISSI–3) — многоцентровое контролируемое рандомизированное неслепое клиническое исследование, проведенное с участием 19394 пациентов с острым инфарктом миокарда, поступивших в отделение коронарной терапии. Оно было разработано для изучения влияния краткосрочного (6 нед) лечения лизиноприлом, нитратами, их комбинацией или отсутствием этой терапии на краткосрочную (6 нед) смертность и на долгосрочную смерть и значительное нарушение сердечной функции. Пациенты со стабильными показателями гемодинамики, поступившие в течение 24 ч с момента появления симптомов, были рандомизированы по факториальному дизайну 2x2 на 6 нед либо (1) только лизиноприл (n=4841), (2) только нитраты (n=4869), (3) лизиноприл плюс нитраты (n=4841), либо (4) открытый контроль (n=4843). Все пациенты получали стандартную терапию, включая тромболитики (72%), ацетилсалициловую кислоту (84%) и бета-адреноблокатор (31%), которая обычно используется у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Из протокола были исключены пациенты с гипотензией (сАД ≤100 мм рт. ст.), тяжелой сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком и почечной дисфункцией (креатинин сыворотки >2 мг/дл и/или протеинурия >500 мг за 24 ч). Пациенты, рандомизированные в группу лизиноприла, получали 5 мг в течение 24 ч с момента появления симптомов, 5 мг через 24 ч и после этого 10 мг ежедневно. Пациенты с исходным сАД менее 120 мм рт. ст. получали 2,5 мг лизиноприла. В случае гипотензии доза лизиноприла была уменьшена или, при возникновении выраженной гипотензии, прием лизиноприла был прекращен.

Первичными результатами испытания были общая смертность через 6 нед и комбинированная конечная точка через 6 мес после инфаркта миокарда, состоящая из числа пациентов, которые умерли, имели позднюю (4-й день) клиническую застойную сердечную недостаточность или обширное левожелудочковое повреждение, определяемое как фракция выброса ≤35% или акинетическая-дискинетическая (A–Д) оценка ≥45%. У пациентов, получавших лизиноприл (n=9646), отдельно или с нитратами, риск смерти был на 11% ниже (p=0,04) по сравнению с пациентами, которые не получали лизиноприл (n=9672) (6,4% против 7,2% соответственно) через 6 нед. Хотя пациенты, рандомизированные для приема лизиноприла на срок до 6 нед, также показали более высокие результаты по комбинированной конечной точке через 6 мес, открытый характер оценки сердечной недостаточности, существенное отсутствие контрольной эхо-ЭКГ и существенный избыточный прием лизиноприла в промежутке между 6 нед и 6 мес в группе, рандомизированной для 6 нед приема лизиноприла, не позволяют сделать вывод об этой конечной точке.

Пациенты с острым инфарктом миокарда, получавшие лизиноприл, имели более высокую (9% против 3,7%) частоту стойкой гипотензии (сАД <90 мм рт. ст. более 1 ч) и почечной дисфункции (2,4% против 1,1%) в стационаре и через 6 нед (увеличение концентрации креатинина до более чем 3 мг/дл либо в 2 раза или более от исходной концентрации креатинина в сыворотке) (см. «Побочные действия»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов‑мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов к ангиотензину II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко‑тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме и функции почек.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Калийнесберегающие диуретики

При одновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретиками гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета‑адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3г/сутки)

Нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе селективные ингибиторы ЦОГ‑2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сутки, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики) , получающих терапию НПВП (в том числе селективными ингибиторами ЦОГ‑2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа‑ и бета‑адреномиметики

Альфа‑ и бета‑адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанола усиливается антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, глюкокортикостероиды (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота внутривенно (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Ингибиторы mTOR (MammalianTargetofRapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП‑IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетические взаимодействия

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла в желудочно-кишечном тракте.

Внутрь, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии пациентам, не получающим другие гипотензивные средства, назначают по 5 мг 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2–3 дня на 5 мг до средней терапевтической дозы 20–40 мг/сутки (увеличение дозы свыше 40 мг/сутки обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Обычная суточная поддерживающая доза — 20 мг. Максимальная суточная доза — 40 мг. В клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией максимальные суточные дозы лизиноприла составляли 80 мг, а у пациентов с хронической сердечной недостаточностью — 35 мг.

Для обеспечения указанных ниже режимов дозирования при необходимости применения лизиноприла в дозе 2,5 мг следует назначать препараты лизиноприла других производителей в лекарственной форме «таблетки 2,5 мг» или «таблетки 5 мг» с риской.

Полный эффект развивается обычно через 2–4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, то прием таких препаратов необходимо прекратить за 2–3 дня до начала применения лизиноприла. Если это неосуществимо, то начальная доза лизиноприла не должна превышать 5 мг в сутки. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 часов), так как может возникнуть выраженное снижение АД.

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы целесообразно назначать также низкую начальную дозу — 2,5–5 мг в день, под усиленным врачебным контролем (контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выделяется через почки, начальная доза должна быть определена в зависимости от клиренса креатинина, затем, в соответствии с реакцией, следует установить поддерживающую дозу в условиях частого контроля функции почек, уровня калия, натрия в сыворотке крови.

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10–15 мг/сут.

При хронической сердечной недостаточности — начинают с 2,5 мг 1 раз в сутки, с последующим увеличением дозы на 2,5 мг через 3–5 дней до обычной, поддерживающей суточной дозы 5–20 мг. Доза не должна превышать 20 мг в сутки.

У людей пожилого возраста часто наблюдается более выраженное длительное гипотензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла (рекомендуется начинать лечение с 2,5 мг/сут).

Острый инфаркт миокарда (в составе комбинированной терапии)

В первые сутки — 5 мг внутрь, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг 1 раз в сутки. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат применять не менее 6 недель.

В начале лечения или в течение первых 3‑х суток после острого инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (120 мм рт. ст. или ниже) надо назначать меньшую дозу — 2,5 мг. В случае снижения АД (систолическое АД ниже или равно 100 мм рт. ст.), суточную дозу в 5 мг можно, если необходимо, временно снизить до 2,5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст. более 1 часа), лечение лизиноприлом надо прекратить.

Диабетическая нефропатия

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа применяется 10 мг лизиноприла 1 раз в сутки. Дозу возможно, при необходимости, увеличивать до 20 мг 1 раз в сутки с целью достижения значений диастолического АД ниже 75 мм рт. ст. в положении «сидя». У пациентов с сахарным диабетом 1 типа дозировка такая же, с целью достижения значений диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. в положении «сидя».

Симптомы

Выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, учащение дыхания, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, состояние тревоги, кашель.

Лечение

Промывание желудка, применение энтеросорбентов и слабительных средств, симптоматическая терапия. При развитии артериальной гипотензии следует положить пациента на спину и приподнять ноги. Для лечения передозировки показано внутривенное (в/в) введение 0,9% натрия хлорида. Необходим контроль АД, показателей водно-электролитного баланса. Брадикардия может быть уменьшена в/в введением атропина. При развитии устойчивой к лечению брадикардии следует рассмотреть возможность установки электрокардиостимулятора. Лизиноприл может быть удален из системного кровотока посредством гемодиализа. Во время диализа следует избегать применения высокопроточных полиакрилонитриловых мембран (риск развития анафилактоидных реакций).

-        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ, ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и от применения ингибиторов АПФ, наследственный отек Квинке или идиопатический ангионевротический отек;

-        одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);

-        одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;

-        одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-        беременность;

-        период грудного вскармливания;

-        таблетки содержат лактозу, в связи с этим препарат не должны принимать пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат принимают с осторожностью в следующих случаях: артериальная гипотензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; реноваскулярная гипертензия; почечная недостаточность; состояние после трансплантации почки; аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность; ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания; системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и др.); угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза); печеночная недостаточность; сахарный диабет; гиперкалиемия; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли; одновременное применение с препаратами лития; отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе; одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых; одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП‑афереза) с использованием декстран сульфата; гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (таких как AN69^®); состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диализе, диарее или рвоте); применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии; применение у пациентов негроидной расы; применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Беременность

Применение лизиноприла в период беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает через плаценту. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения во время I триместра нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Грудное вскармливание

Нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко. На период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

Отпускают по рецепту.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванной терапией диуретиками, уменьшением количества поваренной соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД.

Под строгим контролем врача следует применять лизиноприл пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или к инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата. В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение «лежа» с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

При применении лизиноприла у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения препаратом, по возможности, следует нормализовать содержание натрия и/или восполнить ОЦК, тщательно контролировать действие начальной дозы лизиноприла на пациента.

В случае стеноза почечных артерий (в особенности, при двустороннем стенозе или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение лизиноприла может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой даже после отмены препарата.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе, и лизиноприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин).

Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием лизиноприла и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Лизиноприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.

При остром инфаркте миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета‑адреноблокаторы). Лизиноприл возможно применять совместно с внутривенным введением нитроглицерина или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД. При развитии артериальной гипотензии следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК. Необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

У пациентов пожилого возраста та же самая доза приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN69^®), были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Следует избегать назначения ингибиторов АПФ при использовании подобного типа мембран.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко.

С особой осторожностью следуют применять лизиноприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Анафилактоидные реакции

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например, ядом перепончатокрылых насекомых. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибиторов АПФ пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Тем не менее, данной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и лизиноприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Побочные действия»). При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе, подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел «Противопоказания»).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника (интестинальный отек). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1‑эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Лизиноприл‑АЛСИ у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочные действия»), пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на эту систему. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов, (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Сухой кашель

При применении ингибиторов АПФ часто регистрировали кашель. Как правило, кашель сухой, непродуктивный, длительный, и прекращался после отмены препарата Лизиноприл‑АЛСИ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Лизиноприл‑АЛСИ следует с осторожностью применять пациентам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты реакции, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

Классификация частоты побочных реакций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (от <1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко — снижение гемоглобина, снижение гематокрита;

Очень редко — угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — ангионевротический отек (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности);

Редко — синдром, включающий в себя ускорение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артралгию и появление антинуклеарных антител, крапивница, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония;

Очень редко — аутоиммунные заболевания, интестинальный невротический отек (ангионевротический отек кишечника).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко — синдром нарушенной секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Нарушения психики

Нечасто — лабильность настроения;

Редко — анорексия;

Частота неизвестна — депрессия, растерянность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль;

Нечасто — парестезия, нарушение сна (сонливость/бессонница);

Редко — спутанность сознания;

Частота неизвестна — судорожные подергивания мышц конечностей и губ.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко — нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — острый инфаркт миокарда, тахикардия, ощущение сердцебиения;

Редко — усугубление выраженности симптомов и течения ХСН, нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — ортостатическая гипотензия;

Нечасто — выраженное снижение АД, синдром Рейно, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — сухой кашель;

Нечасто — ринит;

Очень редко — синусит, диспноэ, бронхоспазм, боль в груди.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, диарея;

Редко — сухость во рту, диспепсия, боли в животе, изменения вкуса;

Очень редко — панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — нарушение функции почек;

Редко — уремия, острая почечная недостаточность;

Очень редко — олигурия, анурия;

Частота неизвестна — протеинурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожный зуд, кожная сыпь;

Редко — псориаз;

Очень редко — пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, псевдолимфома кожи, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко — миалгия, артралгия/артрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — сексуальная дисфункция;

Редко — гинекомастия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто — повышение концентрации мочевины в плазме крови, гиперкреатинемия, гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз;

Редко — гипербилирубинемия, гипонатриемия;

Очень редко — ускорение СОЭ, повышение титра антинуклеарных антител, снижение концентрации глюкозы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко — лихорадка, астения, повышенная утомляемость, алопеция, нарушение развития плода.

• N08.3 - Гломерулярные поражения при сахарном диабете (E10-E14+ с общим четвертым знаком .2)
• I50.0 - Застойная сердечная недостаточность
• I21 - Острый инфаркт миокарда
• I15 - Вторичная гипертензия
• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

1 таб.
лизиноприл (в форме дигидрата) 20 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 40.1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 87.6 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500) - 44.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0.5 мг, тальк - 4.0 мг, магния стеарат - 2.0 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1,2,3,4,5) - пачки картонные.