Меропенем

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями, у детей (старше 3 месяцев) и взрослых:

-     пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;

-     инфекции мочевыделительной системы;

-     инфекции брюшной полости;

-     инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;

-     инфекции кожи и ее структур;

-     менингит;

-     септицемия;

-     эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Применение меропенема внутривенно было эффективным для лечения муковисцидоза и хронических инфекций нижних дыхательных путей как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Эрадикация микроорганизмов не всегда была подтверждена.

После внутривенной (в/в) 30-минутной инфузии в дозах 0,5 г и 1 г максимальные сывороточные концентрации (C_max) достигаются к концу введения и составляют 23 мкг/мл и 49 мкг/мл, соответственно (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) нет). При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 минут 0,5 г и 1 г C_max составляют 52 мкг/мл и 112 мкг/мл, соответственно. Уже через 6 часов после внутривенного введения 0,5 г концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Связывание с белками плазмы примерно 2%.

Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов (в т. ч. меропенема) может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии здоровым добровольцам двух доз 0,5 г и 2 г каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию для чувствительных микроорганизмов (МИК), и интервалом дозирования; за МИК принято значение, равное 4 мкг/мл) составило, соответственно, 30% и 58%. При введении тех же доз методом 3‑часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43% и 73%, соответственно для 0,5 г и 2 г. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения 1 г меропенема в течение 10 минут превышала МИК = 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования, по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии той же дозы препарата.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т. ч. в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства чувствительных бактерий. При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.

Около 70% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения 0,5 г препарата. При режимах введения 0,5 г каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени не наблюдалось.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Исследования показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 часа, в диапазоне доз 10–40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы и интервала между введениями.

У пожилых лиц снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением КК. Меропенем выводится при гемодиализе.

Печеночная недостаточность. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Механизм действия

Меропенем представляет собой карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения, устойчивый к действию бета-лактамаз. Бактерицидная активность меропенема обусловлена ингибированием синтеза бактериальной клеточной стенки.

Меропенем быстро проникает через клеточную стенку большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (PBP). Имеет наибольшее сродство к PBP 2 Escherichia coli , PBP 2 и 3 Pseudomonas aeruginosa и 1, 2 и 4 Staphylococcus aureus.

Меропенем стабилен в присутствии большинства сериновых бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Микробиология

Чувствительность конкретного изолята in vitro к меропенему должна определяться стандартными методами. Интерпретация результатов теста in vitro должна производиться в соответствии с существующими рекомендациями по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии. Было показано, что меропенем активен в отношении приведенных ниже микроорганизмов при указанных в поле «Показания» клинических инфекциях.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Prevotella bivia.

Опубликованная литература по медицинской микробиологии описывает чувствительность к меропенему in vitro многих других видов бактерий. Однако клиническая значимость результатов in vitro должна быть подтверждена местными экспертами по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии и соответствующими клиническими рекомендациями. Клиническая безопасность и эффективность меропенема не были установлены для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter aerogenes.

На показатели минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации мало влияют изменения концентрации инокулята от 10⁴ до 10⁸ КОЕ/мл или проведение исследований в бульоне, скорректированном по рН в диапазоне 5–7, или в тестовой среде, дополненной 50% человеческой сывороткой. При рН 8 увеличение МПК и МБК наблюдалось только в отношении P.aeruginosa.

Постантибиотические эффекты меропенема в течение ≥0,5 ч после применения антибиотика были получены у 87% всех протестированных штаммов, включая штаммы Enterobacteriaceae, грамположительные аэробные бактерии, B.fragilis и in vivo у мышей с нейтропенией, инфицированных P.aeruginosa.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов синегнойной палочки и энтеробактерий. Меропенем и ванкомицин действуют синергически против некоторых энтерококков и коагулазаположительных и коагулазаотрицательных штаммов стафилококков, в т.ч. устойчивых к метициллину. Эти тесты in vitro показывают отсутствие антагонистического действия меропенема с аминогликозидами или ванкомицином против грамотрицательных и грамположительных аэробов соответственно.

Резистентность

Меропенем активен в отношении многих бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Меропенем был активен против бактерий с известными механизмами резистентности, например, S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae или M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу, H.influenzae, которые устойчивы к ампициллину или продуцируют бета-лактамазу, и S.pneumoniae, которые устойчивы к пенициллину. Меропенем обладает высокой активностью в отношении штаммов стафилококков, энтеробактерий и P.aeruginosa, экспрессирующих плазмидные или хромосомно кодируемые бета-лактамазы. Он не подвержен воздействию при тестировании против штаммов энтеробактерий, содержащих переносимые (опосредованные плазмидой) бета-лактамазы, которые гидролизуют цефтазидим, цефотаксим и другие цефалоспорины третьего поколения.

Последовательный пассаж с меропенемом  не приводил к появлению резистентных штаммов S.aureus. В то же время 10 последовательных пассажей с меропенемом повышали значения МПК для каждого штамма K.pneumoniae, E.cloacae или S.marcescens, в двух дальнейших исследованиях не удалось с помощью точечной мутации отобрать энтеробактерии с повышенными значениями МПК.

Бактериальная резистентность к меропенему может быть вызвана одним или несколькими следующими факторами: сниженной проницаемостью внешней мембраны грамотрицательных бактерий (из-за снижения выработки поринов), сниженным сродством к целевым PBP, повышенной экспрессией компонентов эффлюксного насоса и выработкой бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Чувствительность

По возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты тестов на чувствительность in vitro к используемым в местных медицинских учреждениях противомикробным ЛС в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности к внутрибольничным и внебольничным патогенам. Эти отчеты должны помогать врачу в выборе наиболее эффективного противомикробного ЛС.

Методы разведения. Для определения МПК антимикробных ЛС используют количественные методы. Полученные значения МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным ЛС. МПК должна определяться с использованием стандартизированной процедуры, основанной на методе разведения (бульон или агар) или эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка меропенема.

Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметров зон, обеспечивают воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным ЛС. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используют бумажные диски, пропитанные 10 мкг меропенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к меропенему.

Анаэробные методы. Для анаэробных бактерий чувствительность к меропенему, выраженная в значениях МПК, должна определяться стандартизированными методами испытаний.

Таблица 1

Критерии интепретации чувствительности микроорганизмов к меропенему¹

Пробенецид снижает почечную экскрецию и вызывает увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме.

Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100% через 2 дня терапии.

В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.

Влияние меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2%), поэтому взаимодействия с другими лекарственными препаратами, основанного на механизме их вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.

Нет сведений о развитии неблагоприятных фармакологических взаимодействий между меропенемом и другими препаратами при их совместном приеме. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.

Сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера и тяжести инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема любого антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.

Внутривенно (в/в) болюсно или инфузионно.

Взрослые. Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

0,5 г внутривенно каждые 8 часов для лечения пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;

1 г внутривенно каждые 8 часов для лечения нозокомиальной (госпитальной) пневмонии, перитонита, при подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.

Для лечения менингита рекомендуемая доза составляет 2 г внутривенно каждые 8 часов.

Для лечения некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими, как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.

Безопасность введения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Во время лечения возможна случайная передозировка, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Лечение: проводят симптоматическую терапию. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Гиперчувствительность к меропенему, вспомогательным веществам или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе. Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (в т. ч. к пенициллинам и цефалоспоринам). Детский возраст до 3 месяцев.

С осторожностью

Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами; воспалительные заболевания толстой кишки в анамнезе (особенно язвенный колит, псевдомембранозный колит).

Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Меропенем в незначительных количествах проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

По рецепту.

Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией, первичным или вторичным иммунодефицитом нет. Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное проведение тестов на чувствительность.

Как и в случае применения других препаратов, обладающих антимикробным действием, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. Желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у экспертов.

В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибактериальных препаратов, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита меропенем следует отменить и назначить соответствующее лечение (метронидазол, ванкомицин per os, энтеросорбенты, инфузионная терапия). В таких случаях нельзя применять лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника.

На фоне применения карбапенемов, в т. ч. меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата меропенем у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или др. бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т. е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры. Применение препарата меропенем у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований влияния препарата меропенем на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при применении препарата меропенем могут наблюдаться головная боль, парестезии и судороги. При развитии указанных побочных эффектов следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки. Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Система кроветворения*: часто — тромбоцитоз; нечасто — эозинофилия, тромбоцитопения; редко — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко — гемолитическая анемия.

Нервная система: нечасто — головная боль, парестезия, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**; редко — судороги.

Желудочно-кишечный тракт: часто — тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто — запор**, холестатический гепатит**; очень редко — псевдомембранозный колит.

Кожа и подкожная клетчатка: нечасто — сыпь, крапивница, кожный зуд; очень редко —мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; неуточненной частоты — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).

Иммунная система: очень редко — ангионевротический отек, проявления анафилаксии.

Сердечно-сосудистая система: нечасто — сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, инфаркт миокарда**, снижение или повышение артериального давления (АД)**, тромбоэмболия ветвей легочной артерии**.

Почки и мочевыводящие пути: нечасто — повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Респираторный тракт: нечасто — диспноэ**.

Прочие: часто — местные реакции — воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения; редко — вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта.

* Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

** Причинно-следственная связь с применением меропенема не установлена.

• J18 - Пневмония без уточнения возбудителя
• K65 - Перитонит
• A39 - Менингококковая инфекция
• A49 - Бактериальная инфекция неуточненной локализации
• A41.9 - Септицемия неуточненная
• G00 - Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках
• N71 - Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки
• N39.0 - Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
• L08.9 - Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
• T88.9 - Осложнение хирургического и терапевтического вмешательства неуточненное

Порошок для приготовления раствора для в/в введения 1 фл.
меропенем 500 мг

0.5 г - флаконы (1) - пачки картонные.
0.5 г - флаконы (10) - коробки картонные.
0.5 г - флаконы (50) - коробки картонные.