Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Олумиант может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии с метотрексатом.

После перорального приема барицитиниба в диапазоне терапевтических доз наблюдалось дозозависимое увеличение системной экспозиции препарата. Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Всасывание. После перорального приема барицитиниб быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (T_max) составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0,5–3,0 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79%. Прием пищи приводил к уменьшению экспозиции барицитиниба на 14%, снижению максимальной концентрации (C_max) на 18% и увеличению T_max на 0,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.

Распределение. Средний объем распределения после внутривенного введения составлял 76 л, что свидетельствовало о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживались. Фармакологические исследования показали, что барицитиниб выводится преимущественно в неизмененном виде почками (69%) и через кишечник (15%). Почками выводилось 3 метаболита, через кишечник — 1, их количество составляло соответственно около 5 и 1% от введенной дозы препарата.

В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов (OAT) 3, P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-K (MATE 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (OCT) 1. Барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K.

Выведение. Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через OAT3, P-gp, BCRP и MATE2-K является основным механизмом клиренса барицитиниба.

В ходе фармакологического исследования было выявлено, что приблизительно 75% вводимой дозы выводилось почками, тогда как только около 20% выводилось через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и период полувыведения составляли в среднем 9,42 л/час и 12,5 часа соответственно. C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1,4 и 2,0 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность. Было показано, что функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба.

Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к AUC у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,41 и 2,22 соответственно. Среднее соотношение C_max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью к C_max у пациентов с нормальной функцией почек составляет 1,16 и 1,46 соответственно.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не было обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике барицитиниба. Применение барицитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст 65 лет и старше или 75 лет и старше не влияет на экспозицию барицитиниба (C_max и AUC).

Дети. В настоящее время нет данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике препарата у детей.

Масса, пол, раса и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба.

Фармакодинамические взаимодействия

Иммунодепрессанты. Взаимодействие с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы (JAK) не изучалось. При проведении клинических исследований применение барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, было ограничено, поэтому невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику барицитиниба

Транспортеры.In vitro барицитиниб является субстратом для транспортеров органических анионов (OAT3) , P-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов (MATE2-К) . При проведении фармакологического исследования применение пробенецида (ингибитора OAT3 с сильным ингибирующим действием) приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_0–∞ без изменения T_max или C_max барицитиниба.

Cледовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы OAT3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг один раз в сутки. Не проводились фармакологические исследования с применением ингибиторов OAT3 с меньшей ингибирующей активностью. Пролекарство лефлуномид быстро превращается в активную форму терифлуномид, который является слабым ингибитором OAT3 и, следовательно, может привести к увеличению экспозиции барицитиниба.

Поскольку исследования указанного взаимодействия не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида с барицитинибом. Сопутствующее применение ингибиторов OAT3 ибупрофена и диклофенака с барицитинибом может привести к увеличению экспозиции барицитиниба.

Однако ингибирующая активность ибупрофена и диклофенака в отношении OAT3 не является столь выраженной как у пробенецида, и поэтому не ожидается клинически значимого взаимодействия. Комбинированное применение барицитиниба с циклоспорином (ингибитором P-gp/BCRP) или метотрексатом (субстратом для нескольких транспортеров, включая OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 (белки, ассоциированные с множественной лекарственной резистентностью) не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Изоферменты цитохрома Р450. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, хотя менее 10% всей дозы метаболизируется путем окисления. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику барицитиниба. Комбинированное применение барицитиниба с флуконазолом (ингибитором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 с умеренной активностью) или рифампицином (сильным индуктором CYP3A) не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции барицитиниба.

Лекарственные препараты, влияющие на рН желудочного сока. Повышение рН желудочного сока при применении омепразола не имело клинически значимого влияния на экспозицию барицитиниба.

Влияние барицитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Транспортеры. В условиях in vitro, барицитиниб не является ингибитором OAT1, OAT2, OAT3, транспортеров органических катионов (OCT2), OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 и MATE2-K.

Барицитиниб может быть ингибитором OCT1, однако в настоящее время нет известных селективных субстратов OCT1, для которых можно предсказать клинически значимые взаимодействия. При проведении фармакологических исследований не было выявлено клинически значимых взаимодействий барицитиниба с дигоксином (субстратом P-gp) или метотрексатом (субстратом нескольких транспортеров).

Изоферменты цитохрома Р450. При проведении фармакологических исследований комбинированное применение барицитиниба с субстратами CYP3A (симвастатином, этинилэстрадиолом или левоноргестрелом) не было причиной клинически значимых изменений фармакокинетики этих лекарственных препаратов.

Внутрь. Препарат Олумиант следует принимать в любое время, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки.

Решение о назначении препарата Олумиант должно быть принято врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Рекомендуемая доза препарата Олумиант составляет 4 мг/сут. Применение дозы 2 мг/сут подходит для пациентов старше 75 лет, а также может применяться у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Можно рассматривать назначение препарата в дозе 2 мг/сут пациентам, которые достигли устойчивого контроля активности заболевания после применения препарата в дозе 4 мг/сут и которым можно рекомендовать снижение дозы.

Лечение препаратом не следует начинать у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 0,5·10⁹/л, у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 1·10⁹/л или у пациентов с гемоглобином менее 8 г/дл. Лечение можно начинать после того, как значения этих показателей будут выше представленных значений.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин рекомендуемая доза препарата составляет 2 мг 1 раз в сутки. Не рекомендуется применять препарат Олумиант у пациентов с Cl креатинина менее 30 мл/мин.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется применять Олумиант™ у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Совместное введение с ингибиторами OAT3. У пациентов, которые принимают ингибиторы транспортеров органических анионов 3 (OAT3) с сильной ингибирующей активностью (в т.ч. пробенецид), рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки.

Пожилой возраст. Клинический опыт применения барицитиниба у пациентов старше 75 лет ограничен, поэтому рекомендуемая стартовая доза у пациентов данной группы составляет 2 мг.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Олумиант у детей до 18 лет еще не установлены.

В ходе клинических исследований разовые дозы до 40 мг и многократные дозы до 20 мг в сутки в течение 10 дней не оказывали токсического воздействия. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с теми, которые были зарегистрированы при применении более низких доз препарата, не было выявлено никакой специфической токсичности. Данные фармакокинетического исследования применения однократной дозы 40 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 90% вводимой дозы выводится из организма в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется следить за наличием у пациента признаков и симптомов нежелательных реакций. В случае развития нежелательных реакций необходимо проводить соответствующее лечение.

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: почечная недостаточность с Cl креатинина менее 30 мл/мин; печеночная недостаточность тяжелой степени; возраст старше 75 лет; активные, хронические или рецидивирующие инфекции (включая туберкулез); снижение числа нейтрофилов (менее 1·10⁹ /л), снижение числа лимфоцитов (менее 0,5·10⁹ /л), снижение гемоглобина (менее 8 г/дл); активная форма вирусного гепатита В и С; одновременное применение живых вакцин; пациенты с факторами риска ТГВ/ТЭЛА; комбинация с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы; комбинация с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприн, такролимус, циклоспорин).

Беременность. Было установлено, что каскад реакций JAK/STAT связан с адгезией и поляризацией клеток, что может повлиять на процесс раннего эмбриогенеза. Данные о применении барицитиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. Барицитиниб проявлял тератогенное действие у крыс и кроликов. Согласно результатам исследования на животных, применение высоких доз барицитиниба может оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие скелета.

Применение препарата Олумиант во время беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение как минимум 1 недели после лечения. В случае, если пациентка забеременела во время применения препарата Олумиант, ее необходимо проинформировать о возможном риске для плода.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли барицитиниб (или его метаболиты) с грудным молоком. Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных показали, что барицитиниб выделяется с грудным молоком.

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, и поэтому не следует применять Олумиант в период грудного вскармливания. Необходимо оценить пользу от грудного вскармливания для ребенка и от применения препарата Олумиант для женщины и принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата Олумиант.

Фертильность. Результаты исследований на животных показывают, что применение барицитиниба может снизить женскую фертильность во время лечения. Влияния барицитиниба на сперматогенез не наблюдалось.

По рецепту.

Инфекции. Частота развития инфекций, в частности инфекций верхних дыхательных путей, выше при применении барицитиниба, чем при применении плацебо. У пациентов, которые ранее не получали лечение, при применении комбинации с метотрексатом отмечалось увеличение частоты инфекций по сравнению с монотерапией барицитинибом. У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск от применения препарата Олумиант. В случае возникновения инфекции следует обеспечить тщательный контроль за состоянием пациента, и, если пациент не отвечает на стандартную терапию, рекомендуется временно прекратить применение препарата Олумиант. Применение препарата Олумиант не следует возобновлять до разрешения инфекции.

Туберкулез. Перед началом применения препарата Олумиант пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Олумиант не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии препаратом Олумиант необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Отклонения от нормы лабораторных показателей. Согласно данным клинических исследований, менее чем у 1% пациентов были зарегистрированы следующие изменения показателей крови: абсолютное число нейтрофилов менее 1·10⁹/л, абсолютное число лимфоцитов менее 0,5·10⁹/л и гемоглобин менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение препарата в случае снижения числа нейтрофилов менее 1·10⁹ /л, снижения числа лимфоцитов менее 0,5·10⁹/л или снижения гемоглобина менее 8 г/дл. У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

Реактивация вирусной инфекции. При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи вирусной реактивации, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса, простого герпеса). Случаи опоясывающего герпеса чаще наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые ранее получали лечение биологическими и традиционными базисными противоревматическими препаратами. В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение препарата Олумиант следует временно прекратить до разрешения заболевания. В соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом Олумиант следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита.

Пациенты с признаками активной формы вирусного гепатита В или С не включались в клинические исследования. Пациенты, у которых обнаруживались антитела к вирусу гепатита С, но не выявлялась РНК вируса гепатита С, были допущены к участию в клинических исследованиях. Также допускалось участие пациентов с антителами к поверхностному и сердцевинному антигенам вируса гепатита В, без поверхностных антигенов вируса гепатита В; у таких пациентов следует проводить мониторинг экспрессии ДНК вируса гепатита B. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациент должен быть направлен к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Вакцинация. Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, получающих барицитиниб. Не рекомендуется применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением препарата Олумиант. Иммунизацию рекомендуется провести в соответствии с текущими рекомендациями до начала лечения препаратом Олумиант.

Липиды. У пациентов, получавших барицитиниб, наблюдалось дозозависимое повышение концентрации липидов в крови по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В ответ на применение статинов концентрация ЛПНП снижалась до показателей, зафиксированных перед началом терапии. Липидный профиль следует оценивать примерно через 12 недель после начала применения препарата Олумиант, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией. Не было установлено влияния повышения концентрации липидов на частоту сердечно-сосудистых заболеваний и смертность.

Повышение концентрации трансаминаз печени. При проведении клинических исследований повышение концентрации АЛТ и АСТ в 5 раз и более и в 10 раз и более по сравнению с ВГН было зарегистрировано менее чем у 1% пациентов. При применении комбинированной терапии с метотрексатом у пациентов, которые ранее не получали лечение, отмечалось увеличение частоты повышения концентрации трансаминаз печени по сравнению с монотерапией барицитинибом. В случае выявления повышения концентрации AЛT или АСТ во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение препарата Олумиант следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Злокачественные новообразования. У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

Клинических данных для оценки частоты возможного возникновения злокачественных новообразований после применения барицитиниба недостаточно. Долгосрочные исследования оценки безопасности продолжаются.

Тромбоэмболия. Сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, получавших барицитиниб. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Олумиант у пациентов с факторами риска ТГВ/ТЭЛА, такими как пожилой возраст, ожирение, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, или у пациентов, перенесших оперативное вмешательство и иммобилизацию. При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение препарата Олумиант следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

Мониторинг лабораторных показателей

Таблица 2

Лабораторные показатели и руководство по мониторингу

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые встречались у ≥2% пациентов, принимавших Олумиант в виде монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами, были повышение ЛПНП (33,6%), инфекции верхних дыхательных путей (14,7%) и тошнота (2,8%). Инфекции, о которых сообщалось при применении препарата Олумиант, включали опоясывающий лишай.

В таблице ниже представлены нежелательные реакции с частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

• B34.2 - Коронавирусная инфекция неуточненная
• M06.9 - Ревматоидный артрит неуточненный
• L20 - Атопический дерматит

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "4" на другой стороне.

1 таб.

барицитиниб 4 мг

Вспомогательные вещества: интрагранулярные: маннитол - 50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 92 мг, кроскармеллоза натрия - 6 мг, магния стеарат - 0.6 мг; экстрагранулярные: целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 6 мг, магния стеарат - 1.4 мг.

Состав пленочной оболочки: смесь красителей розовая (85G140009) - 6 мг (поливиниловый спирт - 41%, титана диоксид - 22.8%, макрогол - 18.2%, тальк - 16.1%, лецитин - 0.9%, краситель железа оксид красный - 1%).

7 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

14 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.