Ордисс

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Всасывание и распределение

Кандесартан

При всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) кандесартана цилексетил посредством эфирного гидролиза быстро превращается в активное вещество — кандесартан, прочно связывается с AT₁‑рецепторами и медленно диссоциирует, не имеет свойств агониста. Абсолютная биодоступность кандесартана после приема внутрь составляет около 40%. Относительная биодоступность таблетированной формы по сравнению с раствором для приема внутрь составляет приблизительно 34%. Таким образом, расчетная абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 14%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), т. е. пища существенно не влияет на биодоступность препарата.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 3–4 ч после приема таблетированной формы препарата. При увеличении дозы препарата в рекомендуемых пределах концентрация кандесартана повышается линейно. Связывание кандесартана с белками плазмы крови — более 99%. Плазменный объем распределения (V_d) кандесартана составляет 0,1 л/кг.

Фармакокинетические параметры кандесартана не зависят от пола пациента.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 70%. Одновременный прием пищи увеличивает всасывание приблизительно на 15%. Биодоступность может быть снижена у пациентов с сердечной недостаточностью и выраженными отеками.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 60%. Видимый V_d составляет примерно 0,8 л/кг.

Метаболизм и выведение

Кандесартан

Кандесартан в основном выводится из организма почками и через кишечник с желчью в неизмененном виде и лишь в незначительной степени метаболизируется в печени.

Период полувыведения (Т_1/2) кандесартана составляет приблизительно 9 ч. Кумуляции препарата в организме не наблюдается.

Общий клиренс кандесартана составляет около 0,37 мл/мин/кг, при этом почечный клиренс — около 0,19 мл/мин/кг. Почечная экскреция кандесартана осуществляется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При приеме внутрь радиоактивно-меченого кандесартана около 26% от введенного количества выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, тогда как в кале обнаруживается 56% от введенного количества в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и выделяется практически полностью в виде активной формы препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона. Т_1/2 составляет около 8 ч и не меняется при одновременном применении с кандесартаном. Примерно 70% дозы, принятой внутрь, выводится почками в течение 48 ч. При применении комбинации препаратов не выявлено дополнительного накопления гидрохлоротиазида в сравнении с монотерапией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Кандесартан

У пациентов старше 65 лет C_max и AUC кандесартана увеличиваются на 50% и 80% соответственно, по сравнению с молодыми пациентами. Однако гипотензивный эффект и частота развития побочных эффектов при применении кандесартана/гидрохлоротиазида не зависят от возраста пациентов.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 70% соответственно, тогда как Т_1/2 препарата не изменяется по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или находящихся на гемодиализе C_max и AUC кандесартана увеличивались на 50% и 110% соответственно, а Т_1/2 препарата увеличивался в 2 раза.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени отмечалось повышение AUC кандесартана на 23%.

Гидрохлоротиазид

Т_1/2 более продолжителен у пациентов с почечной недостаточностью.

Механизм действия

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным вазопрессором РААС, эффекты которого включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия. Кандесартан блокирует вазоконстрикторное и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором АТ₁ во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Рецептор АТ₂ также обнаружен во многих тканях, но неизвестно, как АТ₂ связан с сердечно-сосудистым гомеостазом. Кандесартан обладает гораздо большей аффинностью (более чем в 10 000 раз) к рецептору АТ₁, чем к АТ₂.

Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ также ингибируют расщепление брадикинина, реакцию, катализируемую АПФ. Поскольку кандесартан не ингибирует АПФ (кининазу II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Кандесартан не связывается с другими гормональными рецепторами или ионными каналами, которые, как известно, играют важную роль в регуляции ССС, и не блокирует их.

Блокада рецептора ангиотензина II ингибирует отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина плазмы и уровня циркулирующего ангиотензина II не превышает воздействие кандесартана на АД.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлоридов примерно в эквивалентных количествах. Косвенно диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы с последующим увеличением активности ренина плазмы, секреции альдостерона, выведения калия с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Связь ренин-альдостерон опосредуется ангиотензином II, поэтому одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II имеет тенденцию инвертировать потерю калия, обусловленную этими диуретиками.

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен.

Фармакокинетика

Общее

Кандесартан. Кандесартан цилексетил быстро полностью биоактивируется путем гидролиза сложного эфира во время всасывания из ЖКТ до кандесартана, селективного антагониста рецепторов ангиотензина II подтипа AT₁. Кандесартан выводится в основном в неизмененном виде с мочой и калом (с желчью). Он подвергается незначительному метаболизму в печени путем O-деэтилирования до неактивного метаболита. T_1/2 кандесартана составляет примерно 9 ч. После однократного и многократного введения фармакокинетика кандесартана является линейной для пероральных доз кандесартана до 32 мг. Кандесартан и его неактивный метаболит не накапливаются в сыворотке крови при многократном приеме 1 раз/сут.

После введения кандесартана его абсолютная биодоступность составляла примерно 15%. После приема таблетки C_max в сыворотке крови достигается через 3–4 ч. Пища с высоким содержанием жиров не влияет на биодоступность кандесартана после его перорального приема.

Гидрохлоротиазид. При отслеживании уровней ДВ в плазме в течение как минимум 24 ч T_1/2 из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 ч.

Метаболизм и выведение

Кандесартан. Общий плазменный клиренс кандесартана составляет 0,37 мл/мин/кг, почечный клиренс — 0,19 мл/мин/кг. При пероральном приеме кандесартана около 26% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. После перорального приема ¹⁴C-меченого кандесартана примерно 33% радиоактивного вещества выводится с мочой и примерно 67% с калом. После в/в введения ¹⁴C-меченого кандесартана примерно 59% радиоактивного вещества выводится с мочой и примерно 36% с калом. Желчевыделение способствует выведению кандесартана.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По меньшей мере 61% принятой перорально дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Распределение

Кандесартан. V_d кандесартана составляет 0,13 л/кг. Кандесартан прочно связывается с белками плазмы (>99%) и не проникает в эритроциты. Связывание с белками является постоянным при концентрациях кандесартана в плазме, значительно превышающих диапазон, достигаемый при применении рекомендуемых доз. В исследованиях на крысах было продемонстрировано, что кандесартан плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, если вообще проникает. На крысах также было продемонстрировано, что кандесартан проникает через плацентарный барьер и распределяется в тканях плода.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер, выделяется с грудным молоком.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика кандесартана у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика кандесартана изучалась у пожилых пациентов (≥65 лет). Концентрация кандесартана в плазме была выше у пожилых (C_max была примерно на 50% выше, а AUC — примерно на 80% выше) по сравнению с более молодыми пациентами, которые получали ту же дозу. Фармакокинетика кандесартана была линейной у пожилых людей, а кандесартан и его неактивный метаболит не накапливались в сыворотке этих пациентов при повторном применении 1 раз/сут. Первоначальная коррекция дозы не требуется.

Пол. Разницы в фармакокинетике кандесартана у мужчин и женщин нет.

Почечная недостаточность. У больных гипертензией с почечной недостаточностью концентрации кандесартана в сыворотке крови были повышены. После повторного приема AUC и C_max увеличивались примерно вдвое у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика кандесартана у больных артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе, аналогична таковой у больных артериальной гипертензией с тяжелой почечной недостаточностью. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Тиазидные диуретики выводятся почками, конечный T_1/2 составляет 5–15 ч. В исследовании пациентов с нарушением функции почек (средний Cl креатинина 19 мл/мин) T_1/2 гидрохлоротиазида был увеличен до 21 ч.

Безопасность и эффективность комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлены. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легким (Cl креатинина 60–90 мл/мин) или умеренным (Cl креатинина 30–60 мл/мин) нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику кандесартана сравнивали у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью с сопоставимыми здоровыми добровольцами после однократного приема кандесартана в дозе 16 мг. AUC кандесартана у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью увеличивалась на 30 и 145% соответственно. C_max кандесартана увеличилась на 56 и 73% соответственно. Фармакокинетика кандесартана при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не рекомендуется. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется начинать лечение комбинацией гидрохлоротиазид + кандесартан, поскольку не может быть назначена соответствующая начальная доза 8 мг.

Необходим мониторинг пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-солевого баланса могут спровоцировать печеночную кому.

Фармакодинамика

Кандесартан

Кандесартан дозозависимым образом ингибирует прессорный эффект инфузии ангиотензина II. Через 1 нед приема кандесартана 1 раз/сут в дозе 8 мг прессорный эффект ингибировался примерно на 90% на пике, при этом ингибирование примерно на 50% сохранялось в течение 24 ч.

Концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме, а также активность ренина плазмы (АРП) увеличивались дозозависимым образом после однократного и повторного введения кандесартана здоровым добровольцам и пациентам с гипертензией. Активность АПФ не изменялась у здоровых добровольцев после повторного введения кандесартана. Прием до 16 мг кандесартана 1 раз/сут здоровыми добровольцами не влиял на концентрацию альдостерона в плазме, однако снижение концентрации альдостерона в плазме наблюдалось при назначении 32 мг кандесартана пациентам с гипертензией. Несмотря на влияние кандесартана на секрецию альдостерона, наблюдалось незначительное влияние на уровень калия в сыворотке.

В исследованиях с многократными дозами у пациентов с гипертензией не было выявлено клинически значимых изменений метаболических функций, включая уровни общего холестерина, триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в сыворотке крови. В 12-недельном исследовании у 161 пациента с инсулиннезависимым (2-го типа) сахарным диабетом и артериальной гипертензией не наблюдалось изменений уровня HbA₁c.

Гидрохлоротиазид

После перорального приема гидрохлоротиазида диурез начинается в течение 2 ч, достигает максимума примерно через 4 ч и длится примерно 6–12 ч.

Клинические исследования

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан

Из 12 контролируемых клинических исследований с участием 4588 пациентов 5 были двойными слепыми, плацебо-контролируемыми и в них оценивались антигипертензивные эффекты отдельных ДВ по сравнению с комбинацией. В этих 5 исследованиях продолжительностью от 8 до 12 нед было рандомизировано 3037 пациентов с гипертензией. Дозы варьировали от 2 до 32 мг для кандесартана и от 6,25 до 25 мг для гидрохлоротиазида и вводились 1 раз/сут в различных комбинациях.

Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан приводила к плацебо-корректированному снижению систолического и диастолического АД в положении сидя на 14–18/8–11 мм рт. ст. в дозах 16–12,5 мг и 32–12,5 мг. Комбинация гидрохлоротиазид + кандесартан в дозе 32–25 мг приводила к плацебо-корректированному снижению систолического и диастолического АД в положении сидя на 16–19/9–11 мм рт. ст. Скорректированное по плацебо соотношение минимума и максимума оценивалось в исследовании комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан в дозе 32–12,5 мг и составило 88%.

Бóльшая часть антигипертензивного эффекта комбинации гидрохлоротиазид + кандесартан наблюдалась через 1–2 нед, а полный эффект — в течение 4 нед. В долгосрочных исследованиях продолжительностью до 1 года сохранялся эффект снижения АД с помощью комбинации. Антигипертензивный эффект был одинаковым среди пациентов независимо от возраста и пола, а общий ответ на комбинацию был одинаковым у представителей негроидной и других рас. В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии не наблюдалось заметных изменений ЧСС.

В фармакокинетических исследованиях было изучено одновременное применение кандесартана/гидрохлоротиазида с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимых лекарственных взаимодействий выявлено не было.

Кандесартан метаболизируется в печени в незначительной степени при участии изофермента CYP2C9. Проведенные исследования по взаимодействию не выявили влияния препарата на изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, действие на другие изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀ не изучено.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП, включая ингибиторы циклооксигеназы‑2 и неселективные НПВП, например, ацетилсалициловая кислота более 3 г в сутки, может уменьшаться гипотензивное действие кандесартана.

Одновременное применение кандесартана/гидрохлоротиазида с другими антигипертензивными средствами усиливает гипотензивный эффект.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) может сопровождаться повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно кандесартан/гидрохлоротиазид и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Кандесартан/гидрохлоротиазид противопоказано применять одновременно с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов дипептидилпептидазы 4‑го типа (например, вилдаглиптин) может быть повышен риск развития отека Квинке.

Действие гидрохлоротиазида, приводящее к потере калия, может усиливаться другими средствами, приводящими к потере калия и гипокалиемии (например, диуретики, слабительные, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрий, производные салициловой кислоты).

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями поваренной соли, содержащими калий, и другими средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные приемом диуретических препаратов, предрасполагают к развитию кардиотоксического эффекта сердечных гликозидов и антиаритмических препаратов. При приеме кандесартана/гидрохлоротиазида одновременно с такими препаратами требуется контроль содержания калия в плазме крови.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ возникает обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсических реакций. Подобные реакции могут встречаться и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в связи с чем рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Диуретическое, натрийуретическое и гипотензивное действия гидрохлоротиазида ослабляются при одновременном применении НПВП.

Всасывание гидрохлоротиазида ослабляется при применении колестипола, колестирамина.

Действие недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина) может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Тиазидные диуретики могут вызывать повышение содержания кальция в плазме крови в связи с уменьшением его экскреции. При необходимости применения кальцийсодержащих пищевых добавок или витамина D следует контролировать содержание кальция в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Тиазидоподобные диуретики усиливают гипергликемическое действие бета‑адреноблокаторов и диазоксида.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ.

Тиазидоподобные диуретики могут увеличить риск неблагоприятного действия амантадина.

Тиазидоподобные диуретики способны замедлить выведение цитостатических препаратов (таких как циклофосфамид, метотрексат) из организма и усилить их миелоподавляющее действие.

Риск гипокалиемии может увеличиться при одновременном приеме глюкокортикостероидов (ГКС) или адренокортикотропного гормона (АКТГ).

На фоне применения препарата Ордисс Н^® может увеличиваться частота развития ортостатической артериальной гипотензии при приеме этанола, барбитуратов или общих анестетиков.

При лечении тиазидными диуретиками возможно снижение толерантности к глюкозе, в связи с чем может потребоваться подбор дозы гипогликемических препаратов (в т. ч. инсулина).

Гидрохлоротиазид может уменьшить влияние сосудосуживающих аминов (например, эпинефрина).

Гидрохлоротиазид может увеличить риск развития острой почечной недостаточности, особенно в совокупности с большими дозами йодированного наполнителя. Значительного взаимодействия гидрохлоротиазида с пищей не обнаружено.

Препарат Ордисс Н^® следует принимать один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Дозировка

Рекомендуемая доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. Риска предназначена только для упрощения разделения таблетки с целью облегчения ее проглатывания, а не для деления таблетки на равные дозы.

Рекомендуется титрование дозы кандесартана перед переводом пациента с монотерапии гидрохлоротиазидом на терапию препаратом Ордисс Н^®. При необходимости пациентов переводят с монотерапии препаратом Ордисс^® на терапию препаратом Ордисс Н^®.

Основной гипотензивный эффект достигается, как правило, в первые 4 недели после начала лечения.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) рекомендуется титрование дозы.

Препарат Ордисс Н^® противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести рекомендуется титрование дозы.

Препарат Ордисс Н^® противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Пациенты со сниженным объемом циркулирующей крови

Для пациентов с риском артериальной гипотензии, например, для пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, рекомендуется титрование дозы кандесартана (посредством монотерапии препаратом Ордисс^®), начиная с 4 мг.

Применение у детей и подростков

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс Н^® у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Симптомы

Анализ фармакологических свойств препарата позволяет предположить, что основным проявлением передозировки может быть клинически выраженное снижение АД, головокружение. Были описаны отдельные случаи передозировки препарата (до 672 мг кандесартана), закончившиеся выздоровлением пациентов без тяжелых последствий. Основным проявлением передозировки гидрохлоротиазида является снижение ОЦК и нарушение водно-электролитного баланса. Также наблюдались такие симптомы, как: головокружение, выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, желудочковая аритмия, потеря сознания и мышечные судороги.

Лечение

При развитии клинически выраженного снижения АД необходимо проводить симптоматическое лечение и контролировать состояние пациента. Уложить пациента на спину и приподнять ноги. При необходимости следует увеличить ОЦК. например, путем внутривенного введения 0,9% раствора хлорида натрия. В случае необходимости могут быть назначены симпатомиметические средства. Выведение кандесартана и гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа маловероятно.

Повышенная чувствительность к кандесартану, гидрохлоротиазиду, другим компонентам препарата и к другим производным сульфонамида; беременность; период грудного вскармливания; непереносимость лактозы; дефицит лактазы; синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; первичный гиперальдостеронизм; подагра; тяжелое нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела); тяжелые нарушения функции печени; холестаз; рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия; состояние после трансплантации почки, детский возраст до 18 лет; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

-        Нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин), недостаточность функции печени;

-        тяжелая хроническая сердечная недостаточность;

-        двусторонний стеноз почечных артерий;

-        стеноз артерии единственной почки;

-        гемодинамически значимый стеноз аортального и/или митрального клапана;

-        ишемическая болезнь сердца;

-        гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

-        снижение объема циркулирующей крови (ОЦК);

-        сахарный диабет, цереброваскулярные заболевания;

-        острая миопия;

-        закрытоугольная глаукома;

-        системная красная волчанка, немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Препарат Ордисс Н^® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациентки, принимающие препарат, должны быть предупреждены об этом до планирования беременности, чтобы они смогли перейти на альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности для применения во время беременности. В случае диагностирования беременности терапия препаратом должна быть немедленно прекращена. Средства, оказывающие влияние на РААС, могут вызывать нарушения развития плода и/или оказывать негативное влияние на новорожденного вплоть до смертельного исхода, при применении препарата во время беременности. Известно, что терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызывать нарушения развития плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитие осложнений у новорожденного (нарушение функции почек, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во время беременности может вызывать нарушения фето-плацентарного кровообращения и нежелательные эффекты у плода и новорожденного в виде желтухи, нарушений водно-электролитного баланса и тромбоцитопении. Неизвестно, проникает ли кандесартан в грудное молоко. Кандесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко.

Отпускают по рецепту.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена противопоказана у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, то лечение должно происходить только под контролем врача и должно сопровождаться регулярным контролем функции почек, содержания электролитов и артериального давления. Противопоказано применять ингибиторы АПФ и АРА II одновременно у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Почечная недостаточность/пересадка почки

У пациентов с почечной недостаточностью применение «петлевых» диуретиков предпочтительнее тиазидных. Для пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Ордисс Н^® рекомендуется регулярно контролировать содержание калия, концентрацию креатинина и мочевой кислоты. Данные о применении препарата Ордисс Н^® у пациентов, недавно перенесших пересадку почки, отсутствуют.

Стеноз почечной артерии

Препараты, влияющие на РААС (например, ингибиторы АПФ), могут привести к повышению концентрации мочевины в крови и концентрации креатинина в сыворотке пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки. Аналогичного эффекта следует ожидать и от антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Уменьшение объема ОЦК

У пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, поэтому не рекомендуется применять препарат Ордисс Н^® до исчезновения данных симптомов.

Анестезия и хирургические вмешательства

У пациентов, получающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или сосудосуживающих средств.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующей болезнью печени следует применять тиазидные диуретики с осторожностью, т. к. незначительные колебания объема жидкости и водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Данные о применении препарата Ордисс Н^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Стеноз аортального и митрального клапана (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия)

При назначении препарата Ордисс Н^® пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией или гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапана следует соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными средствами, влияющими на РААС, поэтому применять у таких пациентов препарат Ордисс Н^® не рекомендуется.

Нарушение электролитного баланса

Как и во всех случаях приема препаратов, обладающих диуретическим действием, следует контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Препараты на основе тиазидов, обладающие диуретическим действием, способны уменьшить выведение кальция почками и могут вызвать скачкообразные изменения и незначительное увеличение содержания кальция в плазме крови.

Тиазиды, в т. ч. и гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз).

Выявленная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза.

Применение тиазидных диуретиков следует прекратить до получения результатов анализов исследования паращитовидных желез.

Гидрохлоротиазид дозозависимо увеличивает выделение калия, что может стать причиной гипокалиемии. Подобное действие гидрохлоротиазида проявляется меньше, если применять его одновременно с кандесартаном. Риск гипокалиемии оказывается повышенным у пациентов с циррозом печени, повышенным диурезом, принимающих жидкость с пониженным содержанием солей, проходящих параллельно курс лечения ГКС или АКТГ.

На основании опыта применения препаратов, влияющих на РААС, одновременное применение препарата Ордисс Н^® и диуретических препаратов, увеличивающих выделение калия, можно компенсировать применением пищевых добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повысить содержание калия в плазме крови.

Применение препарата Ордисс Н^® может вызвать гипокалиемию, особенно у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (подобные случаи документально не зарегистрированы).

Тиазидные диуретики увеличивают выделение магния, что может вызвать гипомагниемию.

Метаболические и эндокринные эффекты

Применение тиазидных диуретиков способно изменить концентрацию глюкозы в крови вплоть до проявления латентно протекающего сахарного диабета. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т. ч. инсулина.

С применением тиазидных диуретиков связывают увеличение концентрации холестерина и триглицерида в плазме крови. Однако при применении препарата Ордисс Н^® наблюдалось минимальное количество либо отсутствие подобных эффектов.

Тиазидные диуретики увеличивают концентрацию мочевой кислоты в плазме крови и могут способствовать развитию симптомов подагры у предрасположенных пациентов.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или их производные (в том числе гидрохлоротиазид) могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту, развитию острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Лечение — как можно скорее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамиды или бензилпенициллины в анамнезе.

Немеланомный рак кожи

В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием данных Датского Национального Онкологического Регистра, была продемонстрирована связь между приемом гидрохлоротиазида по мере нарастания и повышенным риском развития немеланомного рака кожи (НМРК) — базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развития НМРК. Таким пациентам рекомендуется осматривать кожные покровы с целью выявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихся поражений кожи.

Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнения диагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.

С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ‑лучей, а также использование соответствующих защитных средств.

У пациентов с немеланомным раком кожи в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось об очень редких случаях развития острой респираторной токсичности тяжелой степени, включая ОРДС, после применения гидрохлоротиазида. В большинстве случаев отек легких развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Начальные симптомы включают: одышку, повышение температуры тела (лихорадка), дыхательную недостаточность и артериальную гипотензию. При подозрении на ОРДС необходимо отменить препарат Ордисс Н^® и назначить соответствующее лечение. Не следует назначать гидрохлоротиазид пациентам, у которых ранее наблюдался ОРДС на фоне приема гидрохлоротиазида.

Общие

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек преимущественно зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии), особенно чувствительны к препаратам, действующим на РААС. Назначение подобных препаратов сопровождается у этих пациентов резкой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией и реже — острой почечной недостаточностью. Возможность развития перечисленных эффектов не исключена и при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией, цереброваскулярными заболеваниями ишемического генеза при применении любых антигипертензивных средств может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Проявление реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду наиболее вероятно у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями в анамнезе, что не исключает появления аллергической симптоматики у прочих пациентов.

При применении тиазидных диуретиков отмечены случаи обострения или появления симптомов застойной себореи.

При применении тиазидных диуретиков отмечались случаи ухудшения течения системной красной волчанки.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, проявляющимися в отсутствии толерантности к лактозе, дефиците лактазы или нарушении всасывания глюкозы и галактозы.

Гидрохлоротиазид, входящий в состав препарата Ордисс Н^®, может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Ордисс Н^® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных эффектов со стороны ЦНС при терапии препаратом Ордисс Н^® следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований, носили умеренный и преходящий характер и были сопоставимы по частоте с группой плацебо.

Общая частота возникновения побочных эффектов не зависела от пола и возраста пациента. Частота случаев прекращения терапии в связи с побочными эффектами была сходной при применении кандесартана цилексетила/гидрохлоротиазида (2,3%–3,3%) и плацебо (2,7%–4,3%).

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1%, но менее 1%; редко — не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко (включая отдельные сообщения) — менее 0,01%.

Кандесартан

Инфекции и инвазии

Часто: инфекция дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз.

Нарушения метаболизма и питания

Очень редко: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение/системное головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко: тошнота.

Частота неизвестна: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени или гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей

Очень редко: боль в спине, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: нарушение функции почек, в том числе почечная недостаточность у предрасположенных к ней пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом, обычно в дозе 25 мг или более, были отмечены следующие нежелательные реакции:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, угнетение функции костного мозга, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции.

Нарушения метаболизма и питания

Часто: гипергликемия, гиперурикемия, электролитные нарушения (в том числе гипонатриемия и гипокалиемия).

Нарушения психики

Редко: нарушения сна, депрессия, тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: предобморочное состояние, системное головокружение.

Редко: парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: преходящая нечеткость зрения, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Частота неизвестна: хориоидальный выпот.

Нарушения со стороны сердца

Редко: аритмия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: постуральная артериальная гипотензия.

Редко: некротизирующий ангиит (васкулит, подкожный васкулит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: затруднения дыхания (включая пневмонит и отек легких).

Очень редко: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: анорексия, потеря аппетита, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор.

Редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь, крапивница, реакция фоточувствительности.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, эритематозоподобные реакции, рецидив кожного эритематоза.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей

Редко: мышечный спазм.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: глюкозурия.

Редко: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость.

Редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Редко: повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия
• I15 - Вторичная гипертензия

Таблетки двояковыпуклые капсулообразные светло-розового цвета с риской на обеих сторонах; на одной стороне гравировка "H" и "25" по разные стороны риски; на другой стороне гравировка "C" и "32" по разные стороны риски.

1 таб.
кандесартана цилексетил 32 мг
гидрохлоротиазид 25 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 30 мг, повидон-К30 - 32 мг, кармеллоза кальция - 13.2 мг, полоксамер 188 - 2 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 144 мг, лактозы моногидрат - 355.2 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.2 мг, магния стеарат - 6.4 мг.

5 шт. - блистеры (6) - пачки картонные×.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные×.

× дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.