Реквип Модутаб

Болезнь Паркинсона:

-        монотерапия ранних стадий заболевания у пациентов, нуждающихся в дофаминергической терапии, чтобы отсрочить назначение препаратов леводопы;

-        в качестве комбинированной терапии у пациентов, получающих препараты леводопы, в целях повышения эффективности леводопы, включая контроль флуктуаций терапевтического действия леводопы (феномен «включения-выключения») и эффекта «конца дозы» на фоне хронической терапии леводопы, а также в целях снижения суточной дозы леводопы.

Фармакокинетика ропинирола сходна у здоровых людей и пациентов с болезнью Паркинсона. Биодоступность ропинирола составляет примерно 50% (36–57%).

Всасывание

После приема внутрь ропинирола в таблетках замедленного высвобождения его концентрация в плазме крови повышается медленно, среднее время достижения максимальной концентрации (Т_max) составляет 6 ч. В равновесном состоянии у пациентов с болезнью Паркинсона после приема внутрь 12 мг ропинирола один раз в сутки в сочетании с пищей, богатой жирами, наблюдалось повышение системной экспозиции ропинирола, при этом отмечалось увеличение площади под кривой «концентрация‑время» (AUC) и максимальной концентрации (C_max) на 20% и 44% соответственно, Т_max удлинялось на 3 ч. Однако в клинических исследованиях эффективности и безопасности ропинирол принимался вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое (10–40%). Благодаря высокой липофильности ропинирол характеризуется значительным объемом распределения (приблизительно 7 л/кг).

Метаболизм

Ропинирол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP1A2. Метаболит ропинирола в основном выводится почками. В моделях дофаминергической дисфункции на животных основной метаболит был как минимум в 100 раз менее активным, чем ропинирол.

Выведение

В среднем, период полувыведения ропинирола из системного кровотока составляет около 6 ч. Увеличение продолжительности системного действия ропинирола (С_max и AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы. Отсутствуют отличия в выведении ропинирола после однократного и многократного приема внутрь.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекции дозы у данной категории пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические показатели не изменяются у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и болезнью Паркинсона.

У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, клиренс ропинирола при приеме внутрь снижается примерно на 30%. Рекомендованная максимальная доза ограничена до 18 мг/сутки у пациентов с болезнью Паркинсона.

Период беременности

Прогнозируется, что физиологические изменения во время беременности (в том числе снижение активности изофермента CYP1A2) постепенно приведут к увеличению системной экспозиции ропинирола в организме матери (достигая приблизительно 2‑кратного увеличения к третьему триместру на основании физиологически обоснованной фармакокинетической модели).

Селективный неэрголиновый агонист дофаминовых D₂ и D₃-рецепторов. Возможный механизм действия при лечении болезни Паркинсона связан со стимулирующим влиянием на постсинаптические D₂-рецепторы базальных ядер мозга (хвостатое ядро/скорлупа). На моделях болезни Паркинсона у животных показано, что ропинирол улучшает двигательные функции. В частности, ослабляет двигательный дефицит, вызванный повреждением восходящего нигростриарного дофаминергического пути нейротоксином МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин).

Компенсируя дефицит дофамина, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами паркинсонизма. Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена «включения/выключения» и эффект «конца дозы», связанные с длительной терапией препаратами леводопы, и позволяет уменьшать суточную дозу леводопы. Ропинирол оказывает также действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

Фармакокинетика

Абсорбция. В клинических исследованиях ропинирола в форме таблеток немедленного высвобождения было показано, что 88% радиоактивно меченого вещества обнаруживается в моче, абсолютная биодоступность — 45–55% (эффект «первого прохождения» через печень). Относительная биодоступность ропинирола в форме таблеток замедленного высвобождения по сравнению с ропиниролом в форме таблеток немедленного высвобождения составляет примерно 100%. В исследовании однократной дозы ропинирола в форме таблеток замедленного высвобождения у здоровых добровольцев показано, что при приеме пищи, богатой жирами, AUC увеличивается примерно на 30% и C_max — примерно на 44%. В исследовании многократных доз у пациентов с болезнью Паркинсона богатая жирами пища повышает AUC примерно на 20% и C_max — примерно на 44%, T_max — на 3 ч. С_ss достигается в течение 4 дней.

Распределение. Ропинирол хорошо распределяется по тканям организма, кажущийся V_d составляет 7,5 л/кг. Связывание с белками плазмы — до 40%, соотношение кровь/плазма — 1:1.

Метаболизм. Ропинирол экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. В исследованиях in vitro показано, что ропинирол метаболизируется главным образом изоферментом CYP1A2 цитохрома P450 (Известно, что этот изофермент индуцируют курение и омепразол; ингибируют — флувоксамин, мексилетин, такие «старые» фторхинолоны, как ципрофлоксацин, норфлоксацин).

Выведение. Клиренс ропинирола после приема внутрь — 47 л/ч, T_1/2 — примерно 6 ч. Выводится почками в виде метаболитов, менее 10% — в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст. Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами (коррекция дозы не требуется).

Пол. У женщин и мужчин значения клиренса сходны.

Раса. Не отмечено изменений фармакокинетики ропинирола в зависимости от расовой принадлежности.

Нарушение функции почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика ропинирола не изменяется у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Использование ропинирола у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не оценивалось.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика ропинирола у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. У таких пациентов может отмечаться более высокий плазменный уровень и более низкий клиренс ропинирола, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические исследования

Эффективность ропинирола в лекарственной форме таблеток замедленного высвобождения была продемонстрирована в двух рандомизированных двойных слепых мультицентровых клинических испытаниях у пациентов с ранней и развернутой стадиями болезни Паркинсона. В одном исследовании была проведена оценка эффективности и безопасности ропинирола по сравнению с плацебо, как дополнения к терапии леводопой, у пациентов с развернутой стадией заболевания, находящихся на сопутствующей терапии леводопой (n=393). Во второе исследование были включены пациенты с ранней стадией заболевания, не получавшие леводопу (n=161).

Типичные нейролептики и другие дофаминовые антагонисты центрального действия, такие как сульпирид или метоклопрамид, могут уменьшать эффективность ропинирола и, следовательно, следует избегать одновременного назначения этих препаратов с ропиниролом.

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом и леводопой или домперидоном, которое потребовало бы коррекции доз этих препаратов.

Ропинирол не взаимодействует с другими препаратами, часто используемыми для лечения болезни Паркинсона.

У пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших одновременно дигоксин, не было выявлено взаимодействия дигоксина с ропиниролом, которое потребовало бы коррекции доз.

Ропинирол, в основном, метаболизируется изоферментом CYP1A2 ферментной системы цитохрома Р₄₅₀. Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Паркинсона показали, что ципрофлоксацин увеличивает С_mах и AUC ропинирола приблизительно на 60% и 84% соответственно. В связи с. этим, у пациентов, получающих ропинирол, его доза должна быть скорректирована при назначении и отмене препаратов, ингибирующих изофермент CYP1A2, например, ципрофлоксацина, эноксацина или флувоксамина.

Фармакокинетическое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с болезнью Паркинсона между ропиниролом и теофиллином, являющимся субстратом изофермента CYP1A2, показало, что фармакокинетика препаратов не изменяется.

В связи с чем, при одновременном применении ропинирола с другими субстратами изофермента CYP1A2 фармакокинетика ропинирола не изменяется.

Повышение концентрации ропинирола в плазме наблюдалось у пациентов, получавших эстрогены в высоких дозах. У пациентов, получающих заместительную гормональную терапию до начала лечения ропиниролом, лечение ропиниролом может быть начато по обычной схеме. Однако, в случае прекращения заместительной гормональной терапии или начала ее во время терапии ропиниролом может потребоваться коррекция дозы. Информации о возможности взаимодействия ропинирола и алкоголя нет. Как и в случае с другими препаратами центрального действия, пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздержаться от приема алкоголя во время лечения ропиниролом.

Известно, что никотин индуцирует изофермент CYP1A2, поэтому в случае, если пациент начинает или прекращает курение во время лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция дозы.

Взрослые

Внутрь.

Реквип Модутаб^® следует принимать один раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. Таблетки принимать целиком, не разжевывая, не разламывая.

Необходимость титрации дозы должна рассматриваться при пропуске дозы (одной и более).

Рекомендуется снижение дозы в том случае, если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы.

При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с последующим постепенным увеличением дозы.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата.

Монотерапия

Начало лечения

Рекомендованная стартовая доза Реквип Модутаб^® составляет 2 мг один раз в сутки в течение одной недели. Впоследствии дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг/день.

Симптомы

В основном, симптомы передозировки ропинирола связаны с дофаминергическим действием (тошнота, рвота, головокружение, сонливость).

Лечение

Эти симптомы могут корректироваться соответствующим лечением антагонистами дофамина, такими как типичные нейролептики и метоклопрамид.

-        Повышенная чувствительность к ропиниролу или любому из компонентов препарата.

-        Беременность и лактация.

-        Нарушения функции печени.

-        Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), которым не проводится регулярный гемодиализ.

-        Редкие наследственные заболевания: непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

-        Детский возраст до 18 лет.

-        Острый психоз.

С осторожностью

В связи с фармакологическим действием ропинирола его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью. Ропинирол можно назначать пациентам с психотическим расстройством в анамнезе только в тех случаях, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск.

Фертильность

Данные по влиянию ропинирола на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях фертильности у самок крыс было отмечено влияние на имплантацию. Влияние на фертильность у самцов крыс не установлено.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования по оценке применения ропинирола у беременных женщин не проводились. Концентрация ропинирола может постепенно увеличиваться во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбриофетальная токсичность. Не рекомендуется применять ропинирол во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациентки превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данные, касающиеся проникновения ропинирола в грудное молоко у человека, отсутствуют. Ропинирол определялся в молоке у крыс. Кормящим женщинам не следует применять ропинирол, поскольку он может подавлять лактацию.

По рецепту.

Пациентов следует предупредить о возможном развитии сонливости или эпизодах внезапного засыпания, иногда не предваряющихся сонливостью. В случае возникновения таких реакций следует рассмотреть возможность отмены терапии. Рекомендуется мониторинг артериального давления из-за возможности развития ортостатической гипотонии.

Расстройства импульсивного контроля

У пациентов, принимающих дофаминергические препараты, в том числе ропинирол, сообщалось о синдроме импульсивных влечений, включая компульсивное поведение (в том числе патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание) и манию. Расстройства влечения, как правило, обратимы после снижения дозы или отмены препарата. В некоторых случаях при применении препарата Реквип Модутаб^® другими факторами риска могут являться компульсивное поведение в анамнезе или сочетанное применение нескольких дофаминергических препаратов.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о симптомах, характерных для злокачественного нейролептического синдрома, после резкой отмены терапии агонистами допамина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата.

Синдром отмены агонистов допамина

При прекращении лечения у пациентов с болезнью Паркинсона ропинирол следует отменять постепенно. Возможно развитие немоторных побочных эффектов при постепенном снижении дозы или отмене агонистов допамина, в том числе ропинирола. К таким симптомам относятся апатия, тревожность, депрессия, утомляемость, чрезмерное потоотделение и боль (иногда сильная). Пациентам следует сообщить об этом до постепенной отмены агонистов допамина, и затем следует регулярно контролировать состояние пациентов. При стойких симптомах может потребоваться временное повышение дозы ропинирола.

Таблетки, дозировкой 4 мг содержат азокраситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Препарат Реквип Модутаб^® выпускается в виде таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, со свойствами высвобождения действующего вещества в течение 24 часов. В случае быстрого прохождения препарата через желудочно-кишечный тракт существует риск неполного высвобождения лекарственного вещества и перехода его остатка в стул.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ропинирол может оказывать существенное влияние на способность управлять транспортными средствами или использовать механизмы. Пациенты, принимающие ропинирол, при наличии симптомов сонливости и/или внезапного засыпания, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться до разрешения повторяющихся эпизодов и сонливости от управления транспортными средствами или вовлечения в действия (например, использование механизмов), при которых нарушение внимания может сопровождаться риском развития серьезных травм или летального исхода с участием пациента или окружающих.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено на основании доступных данных).

В ходе проведения клинических исследований ропинирола в форме таблеток пролонгированного действия наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях в случае монотерапии и о дискинезии в случае комбинированной терапии с леводопой.

Частота встречаемости нежелательных реакций

• G20 - Болезнь Паркинсона
• G21 - Вторичный паркинсонизм

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, капсуловидной формы, двояковыпуклые, с гравировкой "GS" на одной стороне и "5CC" - на другой.

1 таб.
ропинирола гидрохлорид* 9.12 мг,
 что соответствует содержанию ропинирола 8 мг

Вспомогательные вещества: верхний барьерный слой**: гипромеллоза 2208 - 62.83 мг, глицерил дибеганат - 35 мг, маннитол - 33.04 мг, повидон К29-32 - 7 мг, магния стеарат - 1.4 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.56 мг, железа (III) оксид (желтый) - 0.17 мг; активный слой: гипромеллоза 2208 - 61.5 мг, лактозы моногидрат - 39.48 мг, кармеллоза натрия - 15 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 15 мг, мальтодекстрин - 7.5 мг, магния стеарат - 1.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.9 мг; нижний барьерный слой**: гипромеллоза 2208 - 76.29 мг, глицерил дибеганат - 42.5 мг, маннитол - 40.12 мг, повидон К29-32 - 8.5 мг, магния стеарат - 1.7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.68 мг, железа (III) оксид (желтый) - 0.21 мг.

Состав пленочной оболочки: краситель опадрай 03B25227 красный - 13.8 мг (гипромеллоза 2910 - 62.5%, титана диоксид - 24.19%, макрогол 400 - 6.25%, железа (II) оксид (красный) - 6.14%, железа (III) оксид (черный) - 0.89%, железа (III) оксид (желтый) - 0.03%).

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.

* эквивалентно номинальной дозировке ропинирола в форме свободного основания.
** состав и масса барьерных слоев идентичны в таблетках с различной дозировкой.