Ремантадин

Раннее лечение гриппа A у взрослых и детей старше 14 лет.

В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением лекарственного препарата.

Фармакокинетика римантадина достаточно хорошо изучена. После однократного или многократного приема препарата пациентами различных возрастных групп корреляция между концентрацией римантадина в плазме крови и его антивирусной активностью не установлена.

Всасывание

После перорального применения лекарственное средство показывает хорошую всасываемость, имеет высокую биодоступность.

Распределение

После одной пероральной дозы римантадина 100 мг максимальная концентрация в плазме 74 нг/мл (в пределах от 45–138 нг/мл) у здоровых взрослых (20–44 лет) достигается в течение 5–7 часов. Около 40% римантадина связывается с белками плазмы, главным образом альбуминами. Полупериод элиминации одной дозы в этой исследуемой группе в среднем составляет 25 часов, однако в возрастной группе 71–79 лет — в среднем 32 часа.

После применения 100 мг римантадина два раза в день на протяжении 10 дней у здоровых взрослых (18–70 лет) площадь под кривой концентрация-время (AUC) была примерно на 30% больше чем после одной отдельной дозы. В период стабилизации концентрация активного вещества в плазме была в пределах 118–468 нг/мл. В этой группе не выявлены различия параметров фармакокинетики, обусловленных возрастом. Сравнивая три группы пациентов пожилого возраста (50–60 лет, 61–70 лет, 71–79 лет), выяснилось, что в возрастной группе 71–79 лет AUC, максимальная концентрация в плазме и полупериод элиминации в период стабилизации были на 20–30% больше чем у остальных двух исследуемых групп. У больных на дому пожилого и старческого возраста (68–102 лет) в период стабилизации концентрация римантадина в плазме была 2–4 раза выше чем у здоровых молодых и взрослых среднего возраста.

Фармакокинетика лекарственного средства у детей схожа с фармакокинетикой у взрослых.

У десяти детей (4–8 лет), которые получали одну дозу римантадина (6,6 мг/кг), через 5–6 часов концентрация в плазме крови колебалась от 446 до 988 нг/мл, через 24 часов — от 170 до 424 нг/мл. Полупериод элиминации в этой группе в среднем составлял 24,8 часов. В отдельных случаях у детей активное вещество лекарственного средства в плазме обнаруживали 72 часа после применения последней дозы.

Биотрансформация

Римантадин интенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования, конъюгации и глюкуронизации.

Элиминация

В плазме выявлены три метаболита гидроксилирования. Эти и еще дополнительно конъюгированные метаболиты составляют 74 ± 10% от одной отдельной дозы 200 мг и из организма выводятся с мочой в течение 72 часов. Меньше 25% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени AUC увеличивается в 3 раза, период полувыведения — в 2 раза, а теоретический клиренс снижается на 50%, по сравнению с данными показателями до ухудшения печеночных функций.

При почечной недостаточности увеличивается концентрация метаболитов римантадина в плазме крови.

Синтетическое противовирусное средство.

Механизм действия

Механизм действия римантадина до конца не изучен, римантадин оказывает свое ингибирующее действие на ранних стадиях цикла репликации вируса, возможно, ингибируя высвобождение вируса из капсида. Генетические исследования показывают, что вирусный белок, специфический для гена вириона М2, играет важную роль в чувствительности вируса гриппа А к ингибированию римантадином.

Микробиология

Римантадин ингибирует репликацию в клеточной культуре изолятов вируса гриппа А каждого из трех антигенных подтипов H1N1, H2N2 и H3N2, которые выделены у человека. Римантадин практически не обладает активностью в отношении вируса гриппа В. Римантадин, по-видимому, не влияет на иммуногенность инактивированной вакцины против гриппа А.

Количественное соотношение между чувствительностью культуры клеток вируса гриппа А к римантадину и клиническим ответом на терапию не установлено.

Результаты теста на чувствительность, выраженные в концентрации римантадина, необходимой для ингибирования репликации вируса на ≥50% в культуре клеток, сильно варьируют (от 19 нмоль до 93 мкмоль), в зависимости от используемого протокола анализа, размера инокулята вируса, изолятов тестируемых штаммов вируса гриппа А и используемых типов клеток.

Резистентность

Изоляты вируса гриппа А, устойчивые к римантадину, были отобраны в культуре клеток и in vivo в результате лечения. Резистентные к римантадину штаммы вируса гриппа А появились среди свежевыделенных штаммов в закрытых помещениях, где использовался римантадин. Было показано, что устойчивые вирусы могут передаваться и вызывать типичные заболевания гриппом. Замены в любом из пяти положений аминокислоты в трансмембранном домене М2 придают устойчивость к римантадину. Наиболее распространенной заменой, вызывающей резистентность среди подтипов H1N1 и H3N2, является S31N. Другие менее распространенные замены, вызывающие устойчивость, включают замены A30F, V27A, V30A и L26F.

Резистентность к римантадину наблюдалась среди циркулирующих изолятов сезонного гриппа и пандемических изолятов у пациентов, которые не получали римантадин. Было показано, что вирусы свиного гриппа А (H1N1) (S-OIV), устойчивые к римантадину, содержат замену S31N. Существующие праймеры, используемые для выявления адамантиновой устойчивости сезонных вирусов, не работают со всеми тестируемыми S-OIV.

Перекрестная резистентность

Наблюдалась перекрестная резистентность между адамантанами, римантадином и амантадином. Устойчивость к римантадину придает перекрестную устойчивость к амантадину и наоборот. Замены, которые придают устойчивость к римантадину, включают (чаще всего) замены S31N в M2, а также менее распространенные изменения V27A, V30A, L26F и A30T.

Фармакокинетика

Отсутствуют данные, определяющие корреляцию между концентрацией римантадина в плазме крови и его противовирусным действием.

Римантадин всасывается после приема внутрь. Средняя C_max ± стандартное отклонение в плазме крови после однократного приема римантадина в дозе 100 мг составила (74 ± 22) нг/мл (диапазон от 45 до 138 нг/мл). T_max составляло (6±1) ч у здоровых взрослых (от 20 до 44 лет). T_1/2 однократной дозы в этой популяции составил (25,4±6,3) ч (диапазон от 13 до 65 ч). T_1/2 однократной дозы у здоровых пациентов от 71 до 79 лет составил (32±16) ч (диапазон от 20 до 65 ч).

После применения римантадина в дозе 100 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев (от 18 до 70 лет) в течение 10 дней AUC была примерно на 30% больше, чем предполагалось при однократном введении. C_ss варьировала от 118 до 468 нг/мл. У этих пациентов не было выявлено возрастных различий в фармакокинетике. Однако при сравнении трех групп здоровых пациентов пожилого возраста (50–60, 61–70 и 71–79 лет) в группе пациентов от 71 до 79 лет средние значения AUC, C_max и T_1/2 в состоянии равновесия были на 20–30% выше, чем в двух других группах. C_ss у пожилых пациентов дома престарелых (от 68 до 102 лет) были в 2–4 раза выше, чем у здоровых молодых и пожилых людей.

Фармакокинетический профиль римантадина у детей не установлен.

После приема внутрь римантадин интенсивно метаболизируется в печени, при этом менее 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. В плазме крови обнаружены три гидроксилированных метаболита. Эти метаболиты вместе с конъюгированным метаболитом и исходным соединением составляют (74±10)% (n=4) от однократной дозы римантадина 200 мг, выделяемой с мочой в течение 72 ч.

В группе (n=14) пациентов с хроническим заболеванием печени фармакокинетика римантадина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг значительно не отличалась от таковой у шести здоровых добровольцев, пол, возраст и вес которых соответствовали аналогичным показателям у шести пациентов с заболеваниями печени. После применения однократной дозы 200 мг у пациентов (n=10) с тяжелой печеночной недостаточностью AUC была больше примерно в 3 раза, T_1/2 — примерно в 2 раза, а кажущийся клиренс — примерно на 50% ниже по сравнению с данными у здоровых добровольцев.

Фармакокинетику римантадина оценивали после введения 100 мг римантадина 2 раза в день в течение 14 дней пациентам с легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–49 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина 5–29 мл/мин) почечной недостаточностью и здоровым добровольцам (Cl креатинина >80 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в значениях C_max, C_min и AUC_0–τ римантадина у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения C_max, C_min и AUC_0–τ римантадина на 14-й день увеличились на 75, 82 и 81% соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. T_1/2 римантадина был немного увеличен (на 18% или менее) у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но увеличивался на 49% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, по сравнению со здоровыми добровольцами.

После однократного приема римантадина в дозе 200 мг 8 пациентами, находящимся на гемодиализе (Cl креатинина 0–10 мл/мин), наблюдалось увеличение T_1/2 в 1,6 раза и снижение кажущегося клиренса на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по возрасту. Гемодиализ не способствовал клиренсу римантадина.

Связывание римантадина с белками плазмы крови человека in vitro составляет около 40% при обычной концентрации его в плазме крови. Альбумин является основным связывающим белком.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Пероральное введение римантадина крысам в течение 2 лет в дозах до 100 мг/кг/сут (приблизительно в 11–14 раз выше МРДЧ по AUC) не выявило признаков увеличения частоты развития опухолей.

Не наблюдалось мутагенных эффектов при изучении применения римантадина с помощью нескольких стандартных тестов на мутагенность.

Исследование репродукции у самцов и самок крыс не показало обнаруживаемого нарушения фертильности в дозах до 60 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Римантадин снижает эффективность противоэпилептических препаратов.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание римантадина.

Ацидифирующие мочу средства (ацетазоламид, натрия гидрокарбонат и др.) усиливают эффективность римантадина вследствие уменьшения его выделения почками.

Парацетамол и ацетилсалициловая кислота снижают максимальную концентрацию римантадина в плазме крови на 11%.

Циметидин снижает клиренс Ремантадина^® на 18%.

Следует воздерживаться от употребления алкоголя, т.к. могут возникнуть непредвиденные реакции со стороны центральной нервной системы.

Если Вы применяете вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные) перед применением препарата Ремантадин проконсультируйтесь с врачом.

Внутрь, после еды, запивая водой. Капсулу нельзя разжевывать.

Применение лекарственного средства необходимо начать сразу после появления первых симптомов гриппа. Терапевтический эффект более выражен, если применение начато в течение первых 24–48 ч.

Взрослым и детям старше 14 лет в первый день назначают по 100 мг 2 раза в день. Длительность курса лечения составляет 5 дней.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет): по 100 мг 1 раз в день.

Пациентам с нарушением функции печени

Римантадин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести при необходимости следует снизить дозу препарата: по 100 мг 1 раз в день. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациентам с нарушением функции почек

Римантадин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и средней степени тяжести при необходимости следует снизить дозу препарата: по 100 мг 1 раз в день. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Если после лечения улучшения не наступает или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.

Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением лекарственного препарата.

Вы должны обратиться к врачу, если симптомы ухудшаются или не улучшаются после 2–3 дней лечения.

Симптомы

Возбуждение, галлюцинации, аритмия.

Лечение

Промывание желудка, симптоматическая терапия: мероприятия для поддержания жизненно важных функций. Римантадин частично выводится при гемодиализе.

-     Повышенная чувствительность к римантадину, производным адамантана или любому из вспомогательных веществ.

-     Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.

-     Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести.

-     Тиреотоксикоз.

-     Беременность и период грудного вскармливания.

-     Детский возраст до 14 лет (для данной лекарственной формы).

-     Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

-     Нарушения функции желудочно-кишечного тракта.

-     Нарушения функции печени и/или почек легкой или средней степени тяжести.

-     Тяжелое заболевание сердца и/или нарушения сердечного ритма.

-     Эпилепсия (в т.ч. в анамнезе).

-     Людям пожилого возраста.

Отсутствуют данные о применении римантадина во время беременности и в период грудного вскармливания. В исследованиях на животных установлено, что римантадин проходит через плацентарный барьер и выделяется в молоко самки.

Применение противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Исследования на фертильность у животных не выявили угнетения плодовитости.

Без рецепта.

С осторожностью принимать лекарственное средство пациентам с нарушениями функции желудочно-кишечного тракта, нарушениями функции печени и/или почек легкой или средней степени тяжести, тяжелыми заболеваниями сердца, в том числе нарушениями сердечного ритма, людям пожилого возраста. В этих случаях рекомендуется уменьшить дозу.

При указаниях в анамнезе на эпилепсию и применении противосудорожной терапии одновременный прием Ремантадина повышает риск развития эпилептического приступа. В данных случаях снижают дозу Ремантадина до 100 мг в день. Если развивается приступ, прием лекарственного средства прекращают.

Пациенты с нарушениями функции печени

Римантадин противопоказан в случае тяжелых нарушений функции печени.

Объем доступных данных о применении римантадина пациентам с острыми или хроническими нарушениями функции печени ограничен. Перед назначением римантадина врач должен оценить ожидаемую пользу и потенциальный риск, а также необходимость корректировать дозу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, так как римантадин интенсивно метаболизируется в печени, и из-за накопления его метаболитов после многократного применения лекарственного средства могут возникнуть побочные реакции.

Пациенты с нарушениями функции почек

Римантадин противопоказан в случае тяжелых нарушений функции почек.

Объем доступных данных о применении римантадина пациентам с острыми или хроническими нарушениями функции почек ограничен. Перед назначением римантадина врач должен оценить ожидаемую пользу и потенциальный риск, а также необходимость корректировать дозу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, так как из-за накопления римантадина и его метаболитов после многократного применения лекарственного средства могут возникнуть побочные реакции.

Чтобы уменьшить развитие резистентности к римантадину (также амантадину), лечение гриппоподобных симптомов следует прекратить, как можно быстрее, если это клинически возможно, обычно примерно через 5 дней или в течении 24–48 часов после исчезновения симптомов.

Ремантадин 100 мг капсулы содержат лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тотальной недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо/галактозой мальабсорбции не следует применять препарат.

Лекарственное средство содержит краситель желтый «солнечный закат» (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Внимательно прочтите инструкцию перед тем, как начать применение препарата. Сохраните инструкцию, она может понадобиться вновь. Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу. Лекарственное средство, которым Вы лечитесь, предназначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ремантадин^® не влияет на способность управлять транспортным средством, но лицам, у которых возникают головокружение, головная боль или другие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность.

Классификация побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), не известно (нельзя определить по имеющимся данным).

В клиническом исследовании с участием 1027 больных, которые получали суточную дозу римантадина 200 мг, наиболее частыми были жалобы на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Психические расстройства

Нечасто — депрессия, эйфория, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — бессонница.

Нечасто — головокружение, головные боли, повышенная возбудимость, нарушение внимания, атаксия, сонливость, гиперкинез, тремор, состояние спутанности сознания, судороги, изменение или потеря обоняния.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — сердцебиение, сердечная недостаточность, блокада сердца, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — гипертензия, цереброваскулярные нарушения, обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, бронхоспазмы, кашель.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто — тошнота, рвота.

Нечасто — анорексия, сухость во рту, боль в животе, диарея, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — сыпь.

Частота проявления неизвестна — зуд, папулезная сыпь, генерализированная сыпь, крапивница.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто — астения, усталость.

Частота нежелательных реакций, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, увеличивается после превышения рекомендованных доз.

В отдельных случаях, после превышения рекомендованных доз наблюдается слезоточивость глаз, повышение мочеиспускания, озноб, запор, потоотделение, стоматит, гипестезия, боль в глазах.

В большинстве случаев нежелательные реакции исчезают после окончания приема препарата.

Имеется разная информация о нежелательных реакциях у больных старческого возраста. В клиническом исследовании во время эпидемии гриппа в 1997–1998 г. с участием 156 больных старческого возраста нежелательные реакции наблюдали только у 1,9% больных, в основном — нарушения сознания.

В другом контролированном исследовании с участием 83 больных старческого возраста, требующих ухода на дому, в группе получавших плацебо, нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы были отмечены у 8,3% больных, а в группе применявших римантадин — у 10,6%. Профиль этих явлений — бессонница, повышенная возбудимость, нарушения концентрации внимания, головокружение.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

• J10 - Грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа

Капсулы твердые желатиновые, №0, белого цвета. Содержимое капсул - порошок оранжевого цвета с оттенком от слегка розового до коричневатого, с белыми включениями.

1 капс.
римантадина гидрохлорид 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 148.7 мг, крахмал картофельный - 48 мг, стеариновая кислота - 3 мг, краситель солнечный закат желтый - 0.3 мг.

Состав капсулы: титана диоксид (E171), желатин.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.