Ропивакаин

Местная или регионарная анестезия при хирургических вмешательствах (эпидуральная блокада для хирургического вмешательства, включая кесарево сечение, блокада крупных нервов, местная  инфильтрация; лечение острой боли (эпидуральная непрерывная инфузия или прерывистый болюс, например, после операции или родов, местная инфильтрация).

Энантиомерно чистый местный анестетик из класса аминоамидов.

Механизм действия

Блокирует генерацию и проведение нервных импульсов, предположительно, за счет увеличения порога электрического возбуждения в нерве, замедления распространения нервного импульса и снижения скорости нарастания потенциала действия. В целом степень анестезии связана с диаметром, миелинизацией и скоростью проводимости в нервных волокнах. Клинически порядок потери функциональной активности нервного волокна происходит в следующем порядке: боль, температура, прикосновение, проприоцепция и тонус скелетных мышц.

Фармакодинамика

Клинические исследования показали, что эпинефрин, в отличие от большинства других местных анестетиков, не оказывает существенного влияния на время начала и продолжительность действия ропивакаина. Аналогично добавление эпинефрина к ропивакаину не влияет на ограничение системной абсорбции ропивакаина.

Системная абсорбция местных анестетиков может оказывать воздействие на ЦНС и ССС. При концентрациях в крови, достигаемых в терапевтических дозах, сообщалось об изменениях сердечной проводимости, возбудимости, рефрактерности, сократимости и периферического сосудистого сопротивления. При токсичных концентрациях происходит  снижение сердечной проводимости и возбудимости, что может привести к AV-блокаде, желудочковым аритмиям и остановке сердца, иногда приводящей к летальному исходу. Кроме того, снижается сократимость миокарда и происходит расширение периферических сосудов, что приводит к снижению сердечного выброса и АД.

После системной абсорбции местные анестетики могут вызывать стимуляцию ЦНС, угнетение сознания или и то, и другое. Очевидная стимуляция ЦНС обычно проявляется в виде беспокойства, тремора и дрожи, прогрессирующих до судорог, за которыми следуют угнетение сознания и кома, прогрессирующие в конечном счете до остановки дыхания. Однако местные анестетики оказывают первичное угнетающее действие на продолговатый мозг и высшие центры. Стадия угнетения может протекать без предшествующей стадии возбуждения.

В двух клинических фармакологических исследованиях (n=24) добровольцам вводили ропивакаин и бупивакаин (10 мг/мин) до появления симптомов со стороны ЦНС, например нарушений зрения или слуха, периорального онемения, покалывания. Сходные симптомы наблюдались при применении обоих ЛС. В первом исследовании  максимально переносимая в/в доза (± стандартное отклонение) введенного ропивакаина (124±38) мг была значительно выше, чем у бупивакаина (99±30) мг, в то время как в другом исследовании дозы не отличались (115±29) мг для ропивакаина и (103±30) мг для бупивакаина. Во втором исследовании число субъектов, сообщивших о том или ином симптоме, было одинаковым для обоих ЛС, за исключением мышечных подергиваний, отмечавшихся чаще у субъектов, получавших бупивакаин, чем ропивакаин, в сопоставимых в/в дозах. В конце инфузии ропивакаин в обоих исследованиях вызывал значительно меньшее снижение сердечной проводимости (расширение комплекса QRS), чем бупивакаин. Ропивакаин и бупивакаин вызывали признаки снижения сократительной способности сердца, но изменений сердечного выброса не наблюдалось.

Клинические данные указывают на то, что различия в фармакодинамических показателях наблюдались с увеличением возраста. В одном исследовании верхний уровень обезболивания увеличивался с возрастом, максимальное снижение среднего АД снижалось с возрастом в течение первого часа после эпидурального введения, а интенсивность двигательной блокады увеличивалась с возрастом. Однако фармакокинетических различий у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось. В доклинических фармакологических исследованиях, сравнивающих применение ропивакаина и бупивакаина у нескольких видов животных, сердечная токсичность ропивакаина была меньше, чем у бупивакаина, хотя оба были значительно более токсичными, чем лидокаин. Аритмогенные и кардиодепрессивные эффекты наблюдались у животных при значительно более высоких дозах ропивакаина, чем бупивакаина. Частота успешных реанимационных мероприятий существенно не отличалась между группами получавщими ропивакаин и бупивакаин.

Фармакокинетика

Абсорбция

Системная концентрация ропивакаина зависит от общей дозы и концентрации вводимого раствора, способа введения, состояния гемодинамики и кровообращения пациента и васкуляризации места введения.

Из эпидурального пространства ропивакаин абсорбируется двухфазно полностью, T_1/2 (среднее значение ± стандартное отклонение) составляет (14±7) и (4,2±0,9) ч соответственно. Медленное всасывание является фактором, ограничивающим скорость выведения ропивакаина, что объясняет большее значение конечного T_1/2 после эпидуральной анестезии, чем после в/в введения. Фармакокинетика ропивакаина демонстрирует пропорциональность дозе вплоть до самой высокой изученной в/в дозы, равной 80 мг, что соответствует C_max (± стандартное отклонение) в плазме крови (1,9±0,3) мкг/мл.

Таблица 1

Фармакокинетические данные (концентрация в плазме — время) ропивакаина, полученные в ходе клинических исследований

Специальные исследования взаимодействия ропивакаина и антиаритмических ЛС III класса (например, амиодарон), не проводились, но рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном применении.

Ропивакаин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или средства, структурно родственные местным анестетикам амидного типа, поскольку побочные эффекты этих ЛС являются аддитивными. Изофермент CYР1А2 участвует в образовании 3-гидроксиропивакаина, основного метаболита ропивакаина. In vivo плазменный клиренс ропивакаина снижался на 70% при одновременном применении флувоксамина (25 мг/сут в течение 2 дней), являющегося селективным и сильным ингибитором CYP1A2. Поэтому сильные ингибиторы  CYР1А2, такие как флувоксамин, назначаемые одновременно, могут взаимодействовать с ропивакаином, приводя к повышению его уровня в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP1A2. Также в результате конкурентного ингибирования возможно взаимодействие ропивакаина и ЛС, таких как теофиллин и имипрамин, которые, как известно, метаболизируются CYP1A2. Одновременное применение селективного и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (100 мг/сут в течение 2 дней с инфузией ропивакаина, вводимой через 1 ч после кетоконазола), привело к снижению клиренса ропивакаина в плазме крови in vivo на 15%.

Эпидурально, местно. Следует избегать быстрой инъекции большого объема раствора местного анестетика и всегда использовать дробные (инкрементные) дозы. Следует вводить наименьшую дозу и концентрацию, необходимые для получения желаемого результата. Доза любого вводимого местного анестетика зависит от процедуры анестезии, области, подлежащей анестезии, количества сосудов в ткани, количества блокируемых сегментов нейронов, глубины анестезии и требуемой степени расслабления мышц, желаемой продолжительности анестезии, индивидуальной переносимости и физического состояния пациента.

Острые чрезвычайные ситуации, вызванные применением местных анестетиков, обычно связаны с их высоким уровнем в плазме крови или введением больших доз во время терапевтического применения или с непреднамеренной субарахноидальной или в/с инъекцией раствора местного анестетика.

Лечение: применение ропивакаина следует прекратить при первых признаках проявления токсичности. Отсутствует информациия о способах лечения передозировки ропивакаина, поэтому оно должно быть симптоматическим и поддерживающим.

В первую очередь необходимо проводить постепенную инъекцию ропивакаина при тщательном и постоянном мониторинге жизненно важных показателей ССС и дыхательной системы и состояния сознания пациента после каждой местной анестезии и во время непрерывной инфузии. При первых признаках изменения психического состояния следует ввести кислород. Первый шаг в лечении системных токсических реакций, а также недостаточной вентиляции легких или апноэ из-за непреднамеренной субарахноидальной инъекции лекарственного раствора состоит в немедленном создании и поддержании проходимости дыхательных путей и эффективной вспомогательной или контролируемой вентиляции со 100% кислородом с системой доставки, способной обеспечить немедленное положительное давление в дыхательных путях с помощью маски. При необходимости следует оказывать помощь кровообращению. Это может предотвратить развитие судорог, если оно еще не произошло.

При необходимости возможно использование ЛС для контроля судорог. В/в барбитураты, противосудорожные средства или миорелаксанты следует вводить только обученному персоналу. Сразу же после проведения мер по вентиляции следует оценить адекватность кровообращения. Поддерживающее лечение угнетения кровообращения может потребовать введения жидкостей в/в и при необходимости сосудосуживающих ЛС, в зависимости от клинической ситуации (например, эфедрин или эпинефрин для усиления сократительной силы миокарда).

В случае остановки сердца могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия для повышения вероятности успешного исхода.

Средние дозы ропивакаина, вызывающие судороги, после в/в инфузии у собак, небеременных и беременных овец составляли 4,9; 6,1 и 5,9 мг/кг соответственно. Эти дозы ассоциировались с C_max в артериальной крови, равной 11,4; 4,3 и 5 мкг/мл соответственно.

У добровольцев-людей, получавших в/в ропивакаин, средняя максимально переносимая общая и в артериальной крови концентрация ропивакаина составляла 4,3 (3,4–5,3) и 0,6 (0,3–0,9) мкг/мл соответственно, при этом отмечались умеренные симптомы со стороны ЦНС (мышечные подергивания).

У пациентов, испытывающих судороги, вызванные местной анестезией, отмечалось быстрое развитие гипоксии, гиперкапнии и ацидоза в течение 1 мин после начала судорог. Эти реакции свидетельствуют о том, что потребление кислорода и выработка углекислого газа значительно увеличиваются во время судорог под местной анестезией и подчеркивают важность немедленной и эффективной вентиляции легких кислородом, которая может предотвратить остановку сердца.

Если возникают трудности с поддержанием проходимости дыхательных путей или необходима длительная вентиляционная поддержка (вспомогательная или контролируемая), может быть показана эндотрахеальная интубация после первоначального введения кислорода с помощью маски.

Положение лежа на спине опасно для беременных женщин на поздних сроках беременности из-за сдавливания аортокавальной полости тяжелой маткой. Поэтому во время лечения системной токсичности, гипотензии матери или брадикардии плода после регионарной блокады роженицу следует поддерживать в положении лежа на левом боку, если это возможно, или следует выполнить ручное смещение матки от магистральных сосудов. Реанимация пациенток акушерского профиля может занять больше времени, чем реанимация небеременных пациенток, и компрессия сердца с закрытой грудной клеткой может оказаться неэффективной. Быстрое родоразрешение может улучшить реакцию на реанимационные мероприятия.

Известная гиперчувствительность к ропивакаину или любому местному анестетику амидного типа.

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватные или хорошо контролируемые исследования влияния ропивакаина на развивающийся плод у беременных женщин не проводились. Ропивакаин следует применять во время беременности только в том случае, если польза превышает риск.

Исследования тератогенности на крысах и кроликах не выявили каких-либо неблагоприятных воздействий на органогенез или раннее развитие плода у крыс (26 мг/кг) или кроликов (13 мг/кг). Используемые дозы были приблизительно равны общей суточной дозе у человека в расчете на площадь поверхности тела. В двух перинатальных и послеродовых исследованиях на крысах не было выявлено связанных с применением ропивакаина эффектов на позднее развитие плода, роды, лактацию, жизнеспособность новорожденных или рост потомства при уровнях дозы, эквивалентных МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. В другом исследовании при дозе 23 мг/кг наблюдалась повышенная потеря детенышей в течение первых 3 дней после родов, что считалось вторичным по отношению к ущербу для здоровья самки из-за материнской токсичности.

Исследования репродуктивной токсичности были проведены на беременных новозеландских белых кроликах и крысах линии Спрег-Доули. В 6–18-е дни беременности кроликам п/к вводили 1,3; 4,2 или 13 мг/кг/сут. Крысам вводили п/к дозы 5,3; 11 и 26 мг/кг/сут в 6–15-е дни беременности. При самых высоких испытанных дозах у крыс и кроликов не наблюдалось никаких тератогенных эффектов. Самые высокие дозы 13 мг/кг/сут (кролики) и 26 мг/кг/сут (крысы) составляют примерно 1/3 от МРДЧ (эпидуральная, 770 мг/24 ч) в пересчете на площадь поверхности тела. В двух пренатальных и послеродовых исследованиях самкам крыс ежедневно вводили дозу с 15-го дня беременности по 20-й день после родов. Дозы составляли 5,3; 11 и 26 мг/кг/сут п/к. Не выявлено эффектов, связанных с введением препарата, на позднее внутриутробное развитие плода, роды, лактацию, жизнеспособность новорожденных или рост потомства.

В другом исследовании крысам-самцам ежедневно вводили дозу в течение 9 нед до спаривания и во время спаривания. Самкам вводили дозу ежедневно в течение 2 нед до спаривания, а затем во время спаривания, беременности и лактации, вплоть до 42-го дня после коитуса. При дозе 23 мг/кг/сут в течение первых 3 дней после родов наблюдалась повышенная потеря детенышей. Этот эффект считался вторичным по отношению к ущербу для здоровья самки из-за материнской токсичности.

Некоторые ЛС для местной анестезии выделяются с грудным молоком, и при их назначении кормящей женщине следует соблюдать осторожность. Выведение ропивакаина или его метаболитов с грудным молоком не изучалось. Исходя из соотношения концентрации ропивакаина в молоке и плазме крови у крыс, расчетная суточная доза для детеныша составит около 4% от дозы, введенной матери. Предполагая, что отношение концентраци молоко/плазма крови у людей находится в таком же соотношении, общая доза ропивакаина, которой подвергается ребенок при грудном вскармливании, намного ниже, чем при внутриутробном воздействии у беременных женщин.

Влияние на роды. Местные анестетики, включая ропивакаин, быстро проникают через плаценту и при использовании для эпидуральной блокады могут в различной степени оказывать токсическое действие на мать, плод и новорожденных. Частота развития случаев и степень токсичности зависят от выполняемой процедуры, типа и количества используемого препарата, а также техники его введения. Побочные реакции у роженицы, плода и новорожденного включают изменения ЦНС, периферического сосудистого тонуса и сердечной функции.

Гипотония матери возникала в результате регионарной анестезии ропивакаином для облегчения акушерской боли. Местные анестетики вызывают расширение сосудов, блокируя симпатические нервы. Чтобы предотвратить снижение АД, необходимо уложить пациентку на левый бок и приподнять ей ноги. ЧСС плода также следует постоянно контролировать, и настоятельно рекомендуется проводить электронный мониторинг плода. Сообщалось, что эпидуральная анестезия продлевает вторую стадию родов, устраняя рефлекторный позыв  пациентки тужиться или нарушая двигательную функцию. Спонтанные роды при теменном предлежании плода происходили чаще у пациенток, получавших ропивакаин, чем у получавших бупивакаин.

Побочные реакции при применении ропивакаина аналогичны таковым, связанным с применением других местных анестетиков амидного типа. Основная причина побочных реакций на эту группу ЛС может быть связана с повышенным уровня анестетика в плазме крови, что может быть вызвано передозировкой, непреднамеренной в/с инъекцией или медленной метаболической деградацией.

Результаты клинических исследований

Сведения о побочных реакциях получены в результате клинических исследований, проведенных в США и других странах. Препаратом сравнения обычно был бупивакаин. В исследованиях использовались различные схемы премедикации, седативные средства и хирургические процедуры разной продолжительности. В общей сложности 3988 пациентов подвергались воздействию ропивакаина в концентрациях до 1% в ходе клинических исследований. Сведения о каждом пациенте были использованы один раз для каждого типа нежелательных явлений.

Частота встречаемости ≥5%. По показаниям к эпидуральному введению в хирургии, при кесаревом сечении, послеоперационном обезболивании, блокаде периферических нервов и локальной инфильтрации сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с применением ропивакаина, отмечавшихся с частотой ≥5% во всех клинических исследованиях (n= 3988): гипотензия (37%), тошнота (24,8%), рвота (11,6%), брадикардия (9,3%), лихорадка (9,2%), боль (8%), послеоперационные осложнения (7,1%), анемия (6,1%), парестезия (5,6%), головная боль (5,1%), зуд (5,1%) и боль в спине (5%).

Частота встречаемости 1–5%. Задержка мочи, головокружение, озноб, гипертония, тахикардия, беспокойство, олигурия, гипестезия, боль в груди, гипокалиемия, одышка, судороги и инфекция мочевыводящих путей.

Результаты контролируемых клинических исследований. Ниже (таблицы 3 и 4) приведены сведения о побочных реакциях, полученные по данным контролируемых клинических исследований ропивакаина (концентрация варьировала от 0,125 до 1% для ропивакаина и от 0,25 до 0,75% для бупивакаина) в США и других странах с участием 3094 пациентов. Перечислены побочные реакции (число случаев и доля), которые отмечались по меньшей мере у 1% пациентов, получавших ропивакаин в этих исследованиях. У большинства пациентов, которым вводили ропивакаин, его концентрация была выше 5 мг/мл (0,5%).

Таблица 3

Побочные реакции, отмеченные у ≥1% взрослых пациентов, получавших регионарную или местную анестезию (хирургия, роды, кесарево сечение, послеоперационное обезболивание, блокада периферических нервов и местная инфильтрация)

Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный.

1 мл

ропивакаина гидрохлорида моногидрат 10.55 мг,

 что соответствует содержанию ропивакаина гидрохлорида 10 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 7.1 мг, натрия гидроксида 2М раствор и/или хлористоводородной кислоты 2М раствор - до pH 4.0-6.0, вода д/и - до 1 мл.