Салофальк

-        Обострение дистальных форм язвенного колита средней и легкой степени тяжести;

-        поддержание ремиссии язвенного колита.

Распределение

Комбинированное фармакосцинтиграфическое/фармакокинетическое исследование показало, что лекарственный препарат Салофальк пена ректальная распределяется равномерно, быстро и почти полностью в течение 1 часа. Он достигает ректальной области пищеварительного тракта, сигмовидной ободочной кишки и левой стороны толстой кишки в зависимости от степени воспаления.

Абсорбция

Месалазин быстро всасывается, пиковые концентрации месалазина и его метаболита N‑Ац‑5‑АСК в плазме достигаются примерно через 4 часа. Однако плазменные концентрации после ректального введения дозы 2 г месалазина в виде пены практически сопоставимы с таковыми после приема внутрь 250 мг месалазина, достигая максимальных концентраций около 0,4 мкг/мл. Пресистемный метаболизм происходит быстро и N‑Ац‑5‑АСК, подобно месалазину, также достигает своей максимальной плазменной концентрации примерно через 4 часа, однако его плазменные концентрации почти в 4–5 раз выше, около 2 мкг/мл.

Механизм действия

Механизм действия месалазина до конца неизвестен, но, по всей видимости, он носит местный, а не системный характер. У пациентов с хроническим язвенным колитом увеличивается выработка метаболитов арахидоновой кислоты слизистой оболочкой как посредством циклооксигеназных путей, а именно образования простаноидов, так и через липоксигеназные пути, а именно ЛТ и гидроксиэйкозатетраеновых кислот, и, возможно, что месалазин снижает воспаление за счет блокирования ЦОГ и подавления выработки ПГ в толстой кишке.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема в форме с модифицированным высвобождением абсорбируется приблизительно 28% месалазина. После повторного перорального приема однократной дозы 400 мг натощак у здоровых добровольцев (n=146) средние значения C_max, AUC_8–48 и AUC_0–last составляли (150±235) нг/мл, (640±521) и (909±777) нг·ч/мл соответственно. Медиана (диапазон) T_max для месалазина после приема капсулы 400 мг, содержащей четыре таблетки по 100 мг, составляла приблизительно 10 (5,5–48) ч, что отражает характеристики замедленного высвобождения из этой лекарственной формы.

Еда с высоким содержанием жиров увеличивала системное воздействие месалазина (увеличение среднего геометрического C_max на 32%; AUC_8–48 на 46% и AUC_0–last на 29%) и задерживала медианное значение T_max примерно на 4 ч по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемые различия в воздействии месалазина из-за сопутствующего приема пищи не считаются клинически значимыми при общей суточной дозе 2,4 г.

После ректального применения абсорбция месалазина вариабельна. У пациентов с язвенным колитом, получавших ректальные суппозитории по 500 мг месалазина, вводимые каждые 8 ч в течение 6 дней, средняя C_max в плазме крови составляла 353 нг/мл (коэффициент вариации 55%) после начальной дозы и 361 нг/мл (коэффициент вариации 67%) в состоянии равновесия. Средняя C_ss составляла 89 нг/мл (коэффициент вариации 89%). Абсорбированный месалазин не накапливается в плазме. Месалазин, вводимый в ректально, до некоторой степени распределяется в тканях прямой кишки.

Метаболизм

Абсорбированный месалазин быстро ацетилируется в стенке слизистой оболочки кишечника и печенью до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты.

У пациентов с язвенным колитом, получавших ректально месалазин в дозе 500 мг каждые 8 ч в течение 6 дней, C_max N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты составляла от 467 до 1399 нг/мл после начальной дозы и от 193 до 1304 нг/мл в равновесном состоянии.

Экскреция

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Неабсорбированный месалазин выводится с калом.

После в/в введения T_1/2 месалазина составляет приблизительно 40 мин, после перорального приема средние конечные значения T_1/2 для месалазина обычно составляют около 25 ч, но варьируют в пределах от 1,5 до 296 ч. Существует большая меж- и интраиндивидуальная вариабельность концентрации месалазина и N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты в плазме крови и конечного T_1/2 после его применения.

У пациентов с язвенным проктитом, получавших месалазин в дозе 500 мг в виде ректальных суппозиториев каждые 8 ч в течение 6 дней, средний T_1/2 составил 5 ч (коэффициент вариации 73%) для месалазина и 5 ч (коэффициент вариации 63%) для его активного метаболита после начальной дозы. В состоянии равновесия средний T_1/2 составлял для обоих соединений 7 ч (коэффициент вариации 102 и 82% соответственно).

Особые группы пациентов

Дети. В фармакокинетическом исследовании по подбору доз, оценивающем дозы месалазина 30, 60 и 90 мг/кг/сут, при применении месалазина в форме с модифицированным высвобождением 2 раза в день в течение 4 нед, средние значения C_avg (средняя концентрация) у детей с язвенным колитом варьировали в диапазоне примерно от 400 до 2100 нг/мл с учетом данных для всех уровней доз.

В исследовании по оценке применения месалазина у детей с язвенным колитом (исследование 3) средние концентрации в плазме (выборочное взятие образцов) составляли от 820 до 988 нг/мл при низких дозах (т.е. 1,2; 2 или 2,4 г/сут в зависимости от массы тела в пределах 17–<33 кг, 33–<54 кг и 54–90 кг соответственно).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Месалазин не проявлял канцерогенности при дозах до 480 мг/кг/сут у крыс и 2000 мг/кг/сут у мышей, которые примерно в 2,9 и 6,1 раза выше максимальной рекомендуемой поддерживающей дозы 1,6 г/сут или 26,7 мг/кг/сут, исходя из массы тела 60 кг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела.

Месалазин показал отрицательные результаты на мутагенность в тестах Эймса, на сестринские хроматидные обмены и хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка in vitro и микроядерном тесте в полихроматических эритроцитах костного мозга мышей.

Месалазин в пероральных дозах до 480 мг/кг/сут (примерно 1,9 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.

Клинические исследования перорального применения месалазина

Безопасность и эффективность применения месалазина в пероральной форме с модифицированным высвобождением были установлены на основании адекватных и хорошо контролируемых исследований. Ниже приводится описание результатов этих исследований при лечении взрослых и детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой и умеренной степени и для поддержания ремиссии язвенного колита у взрослых.

Лечение активного язвенного колита легкой и средней степени

Взрослые. Два плацебо-контролируемых исследования (исследования 1 и 2) продемонстрировали эффективность применения месалазина у пациентов с активным язвенным колитом легкой и средней степени. В одном рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед 158 пациентов (исследование 1) получали месалазин в дозах 1,6 г/сут (800 мг 2 раза в день, n=53) и 2,4 г/сут (800 мг 3 раза в день, n=53) в сравнении с плацебо (n=52). Шкала определения эффективности лечения включала оценку частоты стула, наличие ректального кровотечения, результаты сигмоидоскопии, функциональную оценку пациента и глобальную оценку врача. При дозировке 2,4 г/сут 21 из 43 (49%) пациентов показали улучшение при сигмоидоскопическом осмотре кишечника по сравнению с 12 из 44 (27%) пациентов, принимавших плацебо (p=0,048). Кроме того, значительно больше пациентов, получавших месалазин в дозе 2,4 г/сут, показали улучшение в отношении ректального кровотечения и частоты стула. Режим дозирования 1,6 г/сут не был рекомендован, потому что он не показал убедительных доказательств эффективности.

Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 нед с участием 87 пациентов (исследование 2) пациенты получали месалазин в дозе по 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=11) и 4,8 г/сут (1,2 г 4 раза в день, n=38) в сравнении с плацебо 4 раза день (n=38). Применение месалазина в дозе 4,8 г/сут в течение 6 нед привело к улучшению при сигмоидоскопическом осмотре кишечника у 28 из 38 (74%) пациентов по сравнению с 10 из 38 (26%) пациентов, получавших плацебо (p<0,001). Кроме того, улучшение общих симптомов наблюдалось у большего числа пациентов в группе получавших месалазина в дозе 4,8 г/сут, чем в группе плацебо. Режим дозировки 4,8 г в день не рекомендуется, потому что эта дозировка не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с 2,4 г в день.

Дети. Безопасность и эффективность применения месалазина у педиатрических пациентов от 5 до 17 лет для лечения активного язвенного колита легкой и средней степени тяжести подтверждены данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых и одного исследования с участием детей.

Рандомизированное двойное слепое 6-недельное исследование с двумя уровнями режима дозирования месалазина в форме с модифицированным высвобождением (исследование 3) было проведено с участием 82 детей от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом легкой или умеренной степени, определенным по индексу активности детского язвенного колита (PUCAI) в баллах от 10 до 55 и по шкале Мейо (TM-Mayo) (от 1 до 3). PUCAI включает оценку боли в животе, ректального кровотечения, консистенции стула, количества стула за 24 ч, наличие ночного опорожнения кишечника и имеет максимальный общий балл 85. Каждая подшкала оценивается от 0 до 10, за исключением ректального кровотечения, которое оценивается в баллах от 0 до 30, и количества стула за 24 ч, которое оценивается в баллах от 0 до 15.

Все пациенты были разделены по массе тела (17–<33, 33–<54 и 54–90 кг) и рандомизированы для приема низких (1,2; 2 и 2,4 г/сут для соответствующих весовых категорий) или высоких (2; 3,6 и 4,8 г/сут) доз. Дозы вводили каждые 12 ч.

Доля пациентов с положительным результатом по данным модифицированной шкалы Мейо (TM-Mayo) (на основе оценки частоты стула и ректальных кровотечений) и по данным PUCAI измерялась через 6 нед лечения. Ответ по шкале TM-Mayo определялся как частичный (улучшение в баллах по сравнению с исходным уровнем частоты стула или ректального кровотечения без ухудшения в другом) или полный (индекс частоты стула и ректального кровотечения равен 0). Ответ по PUCAI определялся как частичный (снижение на ≥20 баллов от исходного уровня к 6-й нед с оценкой на 6-й нед ≥10) или полный (индекс менее 10 на 6-й нед).

В группах с низкими и высокими дозами было по 41 пациенту, завершили исследование по 36 пациентов в каждой группе. Пациенты исключались из исследования, если лечение не давало положительного результата, или из-за побочной реакции или недостаточной эффективности.

На 6-й нед 73% пациентов в группе с низкими дозами и 70% пациентов в группе с высокими дозами добились успеха в лечении при оценке по TM-Mayo; 34% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа. На 6-й нед у 56% пациентов в группе с низкими дозами и 55% пациентов в группе с высокими дозами наблюдался успех в лечении при оценке по PUCAI; 46% пациентов в первой и 43% пациентов во второй группе достигли полного ответа.

Режим высоких доз не был рекомендован, потому что он не показал большей эффективности, чем режим низких доз.

Поддержание ремиссии язвенного колита

Взрослые. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 264 человек (исследование 4) пациенты получали месалазин в дозе по 0,8 г/сут (400 мг 2 раза в день, n=90) и 1,6 г/сут (400 мг 4 раза в день, n=87) в сравнении с плацебо 4 раза в сутки (n=87). Доля пациентов, получавших 0,8 г/сут, с эндоскопически подтвержденной ремиссией не была статистически значимой по сравнению с плацебо и режим дозирования 0,8 г/сут не рекомендуется. Число пациентов, получавших месалазин в дозе 1,6 г/сут, у которых наблюдалась эндоскопически подтвержденная ремиссия язвенного колита, составило 61 из 87 (70%) по сравнению с 42 из 87 (48%) в группе плацебо (p=0,005).

Объединенный анализ эффективности четырех исследований по поддерживающему лечению сравнивал применение месалазина в разделенных дозах от 0,8 до 2,8 г/сут от 2 до 4 раз в день, с применением сульфасалазина в дозах от 2 до 4 г/сут. Успех лечения отмечен у 59 из 98 (59%) пациентов, получавших месалазин, и у 70 из 102 (69%) пациентов, принимавших сульфасалазин; различие было незначительным.

Клинические исследования ректального применения месалазина

Два двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследования ректального применения месалазина были проведены в Северной Америке с участием взрослых пациентов с активным язвенным проктитом легкой и средней степени тяжести. В исследовании 1 месалазин в форме суппозиториев с дозой 500 мг вводили ректально 3 раза в день, а в исследовании 2 — 2 раза в день. В обоих исследованиях средняя протяженность поражения (верхняя граница) составляла примерно 10 см, и примерно у 80% пациентов ранее наблюдались несколько эпизодов проктита. Всего было обследовано 173 пациента (исследование 1, n=79; исследование 2, n=94), из которых 89 пациентов получали месалазин, а 84 — плацебо. Средний возраст пациентов составлял 39 лет (от 17 до 73 лет), 60% составляли женщины и 97% были представителями европеоидной расы.

Первичными показателями эффективности в обоих исследованиях были индекс активности заболевания (DAI) и гистологические оценки в обоих исследованиях. DAI представляет собой совокупную оценку ректального кровотечения, частоты стула, внешнего вида слизистой оболочки при эндоскопии и общую оценку заболевания врачом. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения.

Суппозитории месалазина статистически (p<0,01) превосходили плацебо в обоих исследованиях в отношении улучшения таких показателей, как частота стула, ректальное кровотечение, внешний вид слизистой оболочки, тяжесть заболевания и общая активность заболевания через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения суппозиториев была статистически значимой независимо от пола, степени тяжести проктита, продолжительности текущего эпизода или заболевания.

В дополнительном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельными группами с участием 99 пациентов с диагнозом язвенный проктит легкой и средней степени тяжести сравнивали применение суппозиториев месалазина 1000 мг, вводимых 1 раз в день перед сном (n=35), и 500 мг, вводимых 2 раза в день, утром и перед сном (n=46), в течение 6 нед.

Первичные критерии эффективности включали оценку по DAI и гистологические оценки. Пациенты были обследованы клинически и с применением сигмоидоскопии через 3 и 6 нед лечения. Эффективность применения через 6 нед не различалась между группами лечения. В обоих исследованиях месалазин показал эффективность при лечении язвенного проктита и его применение привело к значительному снижению DAI через 6 нед: в группе месалазина 500 мг 2 раза в день среднее значение DAI снизилось с 6,6 до 1,6, а в группе получавших месалазин в дозе 1000 мг перед сном — с 6,2 до 1,3, что представляет собой снижение более чем на 75% в обеих группах. После 6 нед лечения показатель DAI менее 3 был достигнут у 78% пациентов в группе получавших месалазин 500 мг 2 раза в день и у 86% пациентов в группе получавших 1000 мг 1 раз в день перед сном. 

Исследований взаимодействия месалазина при ректальном введении с другими препаратами не проводилось.

У пациентов, которые одновременно получают лечение азатиоприном, меркаптопурином, либо тиогуанином, следует помнить о возможном усилении миелосупрессивного эффекта азатиоприна и меркаптопурина, либо тиогуанина.

Применение месалазина вместе с антикоагулянтами, например, варфарином, может снижать антикоагулянтный эффект последнего.

Препарат применяется ректально, т. е. должен вводиться через анальный проход.

Он не предназначен для приема внутрь через рот. Не проглатывать.

Взрослые

Препарат Салофальк пена ректальная обычно применяется один раз в день перед сном. Если трудно удержать такой объем пены в кишке, препарат можно вводить в два этапа: один раз на ночь, и еще один раз — ночью либо рано утром (после дефекации). Для достижения наилучшего результата рекомендуется введение препарата после опорожнения кишечника (дефекации).

Применение у детей и подростков

Препарат Салофальк пена ректальная не следует применять у детей из-за небольшого опыта применения в этой популяции и наличия ограниченных данных относительно эффектов, оказываемых на детей.

Подготовка препарата для применения

До и после применения препарата

После процедуры вымыть руки. Постарайтесь не опорожнять кишечник до следующего утра.

Если Вы поступаете в больницу или консультируетесь с другими врачами, сообщите им о том, что пользуетесь этим препаратом.

Терапевтический эффект достигается при регулярном применении препарата Салофальк пена ректальная.

Продолжительность курса лечения

Продолжительность курса лечения зависит от характера, степени тяжести и развития заболевания и подбирается врачом индивидуально. Как правило, обострение легких форм язвенного колита может быть купировано в течение 4–6 недель. По истечении этого срока рекомендуется посетить лечащего врача для решения вопроса о назначении пероральной формы месалазина для поддерживающей терапии.

Если Вы считаете, что эффект препарата Салофальк пена ректальная слишком сильный или слишком слабый, сообщите об этом лечащему врачу.

Если после лечения улучшения не наступает или появляются новые симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом.

Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом.

При применении препарата Салофальк пена ректальная в соответствии с инструкцией по применению, передозировка маловероятна.

Описаны случаи передозировки при пероральном применении месалазина в высоких дозах.

Специфического антидота нет.

Лечение — симптоматическая терапия.

-        Повышенная чувствительность к месалазину, салициловой кислоте и ее производным или другим компонентам препарата;

-        тяжелые нарушения функции печени или почек;

-        детский возраст (до 12 лет).

С осторожностью

Заболевания легких, в т. ч. бронхиальная астма, так как сульфит, содержащийся в ректальной пене, может вызвать реакции гиперчувствительности.

Беременность

Данных о применении препарата Салофальк в лекарственной форме пена ректальная нет.

Ограниченные данные о применении месалазина перорально во время беременности не свидетельствуют о повышении риска врожденных пороков развития. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества у плода значительно ниже, чем у взрослых при применении в терапевтических дозах. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развития эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства.

Месалазин следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Клинические данные о применении препарата у кормящих женщин ограничены.

Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют о том, что месалазин и его метаболит при пероральном применении в высоких дозах экскретируются в грудное молоко. У детей, получающих грудное вскармливание, были описаны случаи спорадической диареи. Риск для ребенка полностью не исключен.

Вопрос о целесообразности применения препарата в период грудного вскармливания должен решаться индивидуально после консультации врача, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для ребенка. При необходимости следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Отпускают по рецепту.

Перед началом лечения и во время лечения по усмотрению лечащего врача необходимо проводить анализы крови (лейкоцитарная формула, параметры функционального состояния печени, такие как АЛТ (аланинаминотрансфераза) или АСТ (аспартатаминотрансфераза), креатинин сыворотки). Проведение контроля рекомендуется обычно через 14 дней после начала лечения, затем еще 2–3 раза с интервалом в 4 недели.

Если результаты анализов нормальные, контрольные исследования следует проводить каждые 3 месяца. Если отмечается появление дополнительных симптомов, контрольные исследования необходимо выполнять немедленно.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени.

Препарат Салофальк пена ректальная не следует применять у пациентов с нарушением функции почек. При ухудшении функции почек во время лечения следует думать о возможном нефротоксическом действии месалазина.

Сообщалось о случаях нефролитиаза с использованием месалазина, включая камни со 100% содержанием месалазина. Рекомендуется обеспечить достаточное потребление жидкости во время лечения.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Сообщалось о появлении тяжелых кожных нежелательных реакций (ТКНР), включая синдром Стивенса‑Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), в связи с лечением месалазином. Следует отменить прием месалазина при первом появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций, например, кожной сыпи, повреждений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.

В процессе лечения препаратом Салофальк пена ректальная следует внимательно следить за состоянием пациентов с заболеваниями легких, в частности с бронхиальной астмой.

Пациенты с анамнезом нежелательных реакций на препараты, содержащие сульфасалазин, подлежат тщательному медицинскому наблюдению в начальный период лечения препаратом Салофальк пена ректальная. Если препарат вызывает острые реакции непереносимости, такие как схваткообразные (спастические) боли в животе, острая боль в животе, лихорадка, сильная головная боль и сыпь, терапию следует немедленно прекратить.

Особые примечания

В отдельных случаях реакции гиперчувствительности, главным образом в виде проблем с дыханием, могут также наблюдаться у людей, не страдающих астмой, вследствие наличия сульфита.

Данное лекарственное средство содержит пропиленгликоль, который может вызвать молочнокислый ацидоз, гиперосмолярность, гемолиз и угнетение ЦНС. Может возникнуть незначительное или легкое раздражение кожи, вследствие действия пропиленгликоля.

Данное лекарственное средство содержит цетостеариловый спирт, который может вызывать местные кожные реакции (например, контактный дерматит).

В исследованиях токсичности при многократном применении месалазина, в случае его использования в высоких дозах, наблюдалась токсичность для почек (почечный папиллярный некроз и повреждение эпителия в проксимальной трубочке (pars convoluta) или всего нефрона). Имеют ли эти данные клиническое значение, не установлено.

Содержимое контейнера находится под высоким давлением. Баллон не следует подвергать воздействию солнечного света и нагревать до температуры более 50 °C. Вскрывать и прокалывать баллон, а также сжигать пустые использованные баллоны недопустимо. Не использовать вблизи открытого огня или раскаленных предметов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат не оказывает влияния на управление транспортными средствами и движущимися механизмами или же его влияние незначительно.

При применении месалазина наблюдались следующие побочные эффекты, систематизированные по системе органов и частоте встречаемости.

* См. раздел «Особые указания» для получения дополнительной информации.

Сообщалось о появлении тяжелых кожных нежелательных реакций (ТКНР), включая синдром Стивенса‑Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), в связи с лечением месалазином (см. раздел «Особые указания»).

Фоточувствительность (повышенная чувствительность кожи к свету)

Сообщалось о более тяжелых реакциях у пациентов с такими кожными заболеваниями, как атопический дерматит и атопическая экзема.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

• K51 - Язвенный колит

Пена ректальная дозированная от серовато-белого до слегка красновато-фиолетового цвета, кремообразная, стойкая.

1 аппликация
месалазин (5-АСК) 1 г

Вспомогательные вещества: пропиленгликоль - 3.4364 г, натрия дисульфит - 0.05 г, полисорбат 60 - 0.0364 г, динатрия эдетат - 0.0136 г, цетостеариловый спирт - 0.0091 г, пропелленты (пропан/изобутан/бутан под давлением около 2.5 бар) - 0.176 г.

14 аппликаций (7 доз) - баллоны алюминиевые (1), лакированные изнутри, снабженные дозирующим устройством, в комплекте со специальными аппликаторами из ПВХ (14 шт.), снабженными защитными колпачками и полиэтиленовыми пакетами (14 шт.) для использованных аппликаторов - пачки картонные.