Торасемид

Механизм действия

Исследования с микроразрезами у животных показали, что торасемид действует на внутренней поверхности толстого сегмента восходящей части петли Генле, где он ингибирует систему переносчика Na⁺/K⁺/2Cl^-. Клинико-фармакологические исследования подтвердили это место действия у человека, а эффекты в других сегментах нефрона не были продемонстрированы. Таким образом, диуретическая активность лучше коррелирует со скоростью выведения вещества с мочой, чем с концентрацией в крови.

Торасемид увеличивает выведение с мочой натрия, хлорида и воды, но не влияет значимым образом на СКФ, почечный плазмоток или КЩС.

Фармакодинамика

При приеме внутрь начало диуреза наблюдается в течение 1 ч, максимальный эффект развивается в течение первых 4 ч, и диурез длится от 6 до 8 ч. Среднее увеличение экскреции калия в течение 23 ч после однократного перорального приема торасемида в дозе 20 мг у здоровых взрослых составляло 12,7 мэкв.

Отек

Торасемид изучали в контролируемых испытаниях у пациентов с сердечной недостаточностью классов II–IV по NYHA. Пациенты, получавшие в этих исследованиях от 10 до 20 мг торасемида в день, достигли значительно большего снижения массы тела и отека, чем пациенты, получавшие плацебо.

При первом применении торасемида суточная экскреция натрия с мочой увеличивается как минимум в течение недели. Однако при постоянном приеме ежедневная потеря натрия уравновешивается потреблением натрия с пищей. Если прием торасемида внезапно прекращается, АД в течение нескольких дней возвращается к уровню до начала лечения, не превышая его.

Торасемид применяли вместе с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и БКК. Неблагоприятного взаимодействия ЛС не наблюдалось, и необходимости в специальной корректировке дозы не было.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь C_max торасемида в плазме достигается в течение 2,5 ч, C_max и AUC пропорциональны дозе в диапазоне доз от 2,5 до 200 мг.

Влияние пищи

Прием торасемида с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийной еды у здоровых взрослых задерживает Т_max примерно на 45 мин, увеличивает C_max на 100% и увеличивает со временем AUC на 48%. Клинически значимого изменения общей диуретической активности не наблюдалось.

Распределение

V_d торасемида составляет от 12 до 15 л у здоровых взрослых или у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью или застойной сердечной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени V_d увеличивается примерно вдвое. Торасемид в значительной степени связывается с белками плазмы (>99%).

Метаболизм

Торасемид метаболизируется изоферментом CYP2C9 цитохрома Р450 в печени и в меньшей степени CYP2C8 и CYP2C18. У человека были идентифицированы три основных метаболита. Метаболит M1 образуется при метилгидроксилировании торасемида, метаболит M3 — при гидроксилировании кольца торасемида, и метаболит M5 — при окислении M1. Основным метаболитом в организме человека является производное карбоновой кислоты M5, которое биологически неактивно. Метаболиты M1 и M3 обладают некоторой фармакологической активностью, однако их системная экспозиция намного ниже по сравнению с торасемидом.

Выведение

У здоровых добровольцев T_1/2 торасемида — примерно 3,5 ч. Торасемид выводится из кровотока за счет метаболизма в печени (примерно 80% общего клиренса) и выведения с мочой (примерно 20% общего клиренса у пациентов с нормальной функцией почек).

Поскольку торасемид экстенсивно связывается с белками плазмы (>99%), количество вещества, попадающего в канальцы нефрона посредством КФ, очень невелико. По большей части почечный клиренс торасемида обусловлен активной секрецией вещества проксимальными канальцами.

После однократной пероральной дозы количества, выведенные с мочой, составили: торасемид — 21%, метаболит M1 — 12%, метаболит M3 — 2% и метаболит M5 — 34%.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс торасемида заметно снижается, но общий плазменный клиренс существенно не изменяется. Меньшая часть принятой дозы доставляется к месту действия, и натрийуретическое действие любой принятой дозы диуретика снижается.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени V_d, T_1/2 из плазмы и почечный клиренс увеличиваются, но общий клиренс не изменяется.

Гериатрические пациенты

Почечный клиренс торасемида ниже у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми, что связано со снижением функции почек, которое обычно происходит с возрастом. Однако общий плазменный клиренс и T_1/2 остаются неизменными.

Сердечная недостаточность

У пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью печеночный и почечный клиренс снижены, вероятно, из-за застойных явлений в печени и снижения почечного плазмотока соответственно. Общий клиренс торасемида составляет примерно 50% от такового у здоровых добровольцев, а T_1/2 из плазмы и AUC соответственно увеличиваются. Из-за пониженного почечного клиренса меньшая часть любой принятой дозы доставляется к месту действия внутри просвета, поэтому при любой принятой дозе у пациентов с сердечной недостаточностью наблюдается меньший  натрийурез, чем у здоровых людей.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не было обнаружено общего увеличения частоты опухолей при применении торасемида у крыс и мышей в дозах до 9 мг/кг/сут (крысы) и 32 мг/кг/сут (мыши) на протяжении всей их жизни. В пересчете на массу тела эти дозы в 27 и до 96 раз превышают дозу для человека, составляющую 20 мг; в расчете на площадь поверхности тела они в 5 и до 8 раз превышают эту дозу. В исследовании у крыс при применении высоких доз, в группе самок было продемонстрировано повреждение почечных канальцев, интерстициальное воспаление и статистически значимое увеличение количества аденом и карцином почек. Однако частота опухолей в этой группе была ненамного выше, чем частота, иногда наблюдаемая в контроле по архивной статистике. Подобные признаки хронического неопухолевого поражения почек были зарегистрированы в исследованиях на животных высоких доз других диуретиков, таких как фуросемид и гидрохлоротиазид.

Не было обнаружено мутагенной активности торасемида и его основного метаболита у человека ни в одном из множества тестов in vivo и in vitro. Тесты включали в т.ч. бактериальный тест Эймса (с метаболической активацией и без нее), тесты на хромосомные аберрации и обмен сестринских хроматидид на культуре клеток лимфоцитов человека, тесты на различные ядерные аномалии на клетках костного мозга хомяков и мышей, тесты на внеплановый синтез ДНК у мышей и крыс.

В дозах до 25 мг/кг/сут (75-кратная доза для человека 20 мг на основе массы тела; 13-кратная доза для человека на основе площади поверхности тела) торасемид не оказывал неблагоприятного воздействия на репродуктивную функцию самцов или самок крыс.

НПВС

Поскольку торасемид и салицилаты конкурируют за секрецию почечными канальцами, у пациентов, получающих высокие дозы салицилатов, может проявляться салицилатная интоксикация при сочетанном применении с торасемидом.

Сочетанное применение НПВС и торасемида было ассоциировано с развитием острой почечной недостаточности. Диуретический эффект торасемида может быть снижен при применении НПВС.

Частичное ингибирование натрийуретического эффекта торасемида при сочетанном применении с индометацином было продемонстрировано для торасемида в условиях ограниченного потребления натрия с пищей (50 мэкв/сут), эффект не наблюдался при нормальном потреблении натрия (150 мэкв/сут).

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2C9 цитохрома P450

Торасемид является субстратом CYP2C9. Сопутствующее применение ингибиторов CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол, миконазол, оксандролон) может снизить клиренс торасемида и повысить его концентрацию в плазме. Сопутствующее применение индукторов CYP2C9 (например, рифампицин) увеличивает клиренс торасемида и снижает концентрацию торасемида в плазме. Необходим мониторинг диуретического эффекта и АД при приеме торасемида в сочетании с ингибитором или индуктором CYP2C9. При необходимости следует скорректировать дозу торасемида.

В связи с тем, что торасемид метаболизируется CYP2C9, он может влиять на эффективность и безопасность чувствительных субстратов CYP2C9, таких как целекоксиб, или субстратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как варфарин или фенитоин. Необходим мониторинг состояния пациентов и при необходимости корректировка дозы.

Колестирамин

Сочетанное применение торасемида и колестирамина у человека не изучали, но в исследовании на животных совместное применение колестирамина уменьшало всасывание торасемида, применяемого перорально.

При необходимости совместного применения торасемида и колестирамина необходимо принимать торасемид по крайней мере за 1 ч до или через 4–6 ч после применения колестирамина.

Органические анионные ЛС

Совместное применение органических анионных ЛС (например, пробенецид), которые подвергаются значительной секреции почечными канальцами, может снизить секрецию торасемида в проксимальные канальцы, что, таким образом, снижает диуретическую активность торасемида. При совместном приеме необходим мониторинг диуретического эффекта и АД.

Литий

Как и другие диуретики, торасемид снижает почечный клиренс лития, вызывая высокий риск интоксикации литием. Рекомендуется периодический мониторинг уровня лития при одновременном применении торасемида.

Ототоксичные ЛС

Петлевые диуретики увеличивают ототоксический эффект других ототоксичных ЛС, включая аминогликозидные антибиотики и этакриновую кислоту. Сообщалось об этом эффекте при одновременном применении торасемида и гентамицина. По возможности следует избегать одновременного применения торасемида и аминогликозидных антибиотиков.

Ингибиторы РААС

Совместное применение торасемида с ингибиторами АПФ или АРА может увеличить риск гипотензии и нарушения функции почек.

Радиоконтрастные средства

Торасемид может увеличивать риск развития почечной токсичности, связанной с введением рентгеноконтрастных средств.

Кортикостероиды и АКТГ

Сочетанное применение с торасемидом может увеличить риск гипокалиемии.

Дигоксин

Сообщалось, что сочетанное применение дигоксина увеличивает AUC торасемида на 50%, но коррекция дозы торасемида не требуется. Торасемид не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Спиронолактон

У здоровых добровольцев сочетанное применение торасемида было связано со значительным снижением почечного клиренса спиронолактона с соответствующим увеличением AUC. Однако спиронолактон не изменяет фармакокинетический профиль и диуретическую активность торасемида.

Торасемид не влияет на связывание с белками глибенкламида или варфарина.

Циметидин

Фармакокинетический профиль и диуретическая активность торасемида не изменяются циметидином.

Внутрь. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг 1 раз в сутки. При отсутствии необходимого диуретического эффекта возможно увеличение дозы примерно вдвое до получения адекватного диуретического ответа. Дозы выше 200 мг недостаточно изучены.

Симптомы: можно ожидать, что признаки и симптомы передозировки будут включать соответствующие чрезмерному фармакологическому эффекту, а именно следующие: дегидратация, гиповолемия, гипотензия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз и гемоконцентрация.

Лечение: должно состоять из восполнения объема жидкости и электролитов.

Лабораторные определения уровней торасемида и его метаболитов в сыворотке не являются широко доступными.

Нет данных, позволяющих предположить физиологические механизмы (например, изменение pH мочи), которые могли бы ускорить выведение торасемида и его метаболитов. Торасемид не поддается диализу, поэтому гемодиализ не ускорит его выведение.

Известная гиперчувствительность к торасемиду, анурия, печеночная кома.

Беременность

Резюме рисков

Нет доступных данных об использовании торасемида у беременных женщин и риске серьезных врожденных дефектов или  выкидыша. У беременных крыс и крольчих при дозах, в 2,4 и 1,6 раза соответственно превышающих начальную дозу 20 мг/сут для человека из расчета в мг/м², не было обнаружено фетотоксичности или тератогенности. Однако у беременных крыс и крольчих при дозах, в 50 и 6,8 раза соответственно превышающих дозу для человека, наблюдалось снижение массы тела, повышение резорбции плода и задержка оссификации у плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Данные у животных. Не было выявлено фетотоксичности или тератогенности у крыс при дозах торасемида до 5 мг/кг/сут (на основе мг/м², доза для животных в 2,4 раза превышала начальную дозу для человека 20 мг/сут) или крольчих при дозах 1,6 мг/кг/сут (на основе мг/м², доза для животных в 1,6 раза превышала начальную дозу для человека, 20 мг/сут). Токсичность для плода и самки (снижение в среднем массы тела, повышение частоты резорбции плодов и задержка оссификации плода) наблюдалась у крольчих и крыс, получавших дозы в 4 (кролики) и 5 (крысы) раз больше.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Нет данных относительно присутствия торасемида в грудном молоке или воздействия торасемида на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Диуретики могут подавлять лактацию.

В другом разделе более подробно рассматриваются следующие риски:

- гипотензия и ухудшение функции почек (см. «Меры предосторожности»);

- электролитные и метаболические нарушения (см. «Меры предосторожности»);

- ототоксичность (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

В предварительных исследованиях безопасность торасемида была оценена у 65 пациентов. Терапия была прекращена в связи с развитием побочных реакций у 4 из 65 пациентов (6%), получавших торасемид.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения торасемидда в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, боль в животе.

Со стороны нервной системы: парестезия, спутанность сознания, нарушение зрения, потеря аппетита.

Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных трансаминаз, ГГТ.

Нарушение метаболизма: дефицит тиамина (витамин B₁).

Со стороны кожи/гиперчувствительность: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция светочувствительности, кожный зуд.

Со стороны мочеполовой системы: острая задержка мочи.

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

1 таб.
торасемид 5 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 52 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 37.6 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 37 мг, кроскармеллоза натрия - 7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.7 мг, магния стеарат - 0.7 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные.