Цисплатин

Цисплатин применяется в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей:

–      герминогенные опухоли женщин и мужчин;

–      рак яичников и яичка;

–      рак легкого;

–      плоскоклеточный рак головы и шеи;

–      рак мочевого пузыря;

–      рак шейки матки (в том числе в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

–      остеосаркома;

–      меланома;

–      нейробластома;

–      рак пищевода.

После быстрой внутривенной (в/в) инъекции (1–5 мин) или после быстрой в/в инфузии (15–60 мин) максимальная концентрация (C_max) цисплатина в плазме крови определяется немедленно после введения. При медленной в/в инфузии (в течение 6–24 часов) C_max в плазме возрастает постепенно, достигая максимального значения в конце введения. В случаях, когда равные дозы цисплатина вводились пациентам с нормальной функцией почек и печени (как путем быстрой в/в инфузии, так и посредством медленной в/в инфузии, длящейся 2–3 или 24 часа) площади под кривыми «концентрация-время» платины с небелковыми связями в плазме крови (AUC) выглядят аналогичными.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Меньшие концентрации цисплатина обнаруживаются в мочевом пузыре, мышечной ткани, яичках, поджелудочной железе, селезенке. Самые низкие концентрации наблюдаются в толстом и тонком кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя уровень накопления его в неповрежденной ткани мозга минимальный, в интрацеребральных опухолях определяются значительные концентрации цисплатина.

Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро и в значительной степени связывается с белками тканей и плазмы, включая альбумин, гамма-глобулины и трансферрин. Через 3 часа после в/в болюсного введения и через 2 часа после окончания трехчасовой в/в инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Связывание с белками тканей и плазмы оценивается главным образом как необратимый процесс. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в организме, и платина обнаруживается в некоторых тканях еще в течение 6 месяцев после введения последней дозы цисплатина. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

Концентрация цисплатина в плазме снижается в два этапа. Начальный период полувыведения (T_1/2) составляет 25–49 минут, на втором этапе T_1/2 составляет 58–73 часа.

Цисплатин выводится преимущественно почками. Экстенсивные связи с белками приводят к длительной или неполной его экскреции, составляющей от 27% до 43% от дозы в первые 5 дней. У пациентов с нарушениями функции почек и печени клиренс свободной платины зависит от дозы препарата и резервных возможностей организма. При выраженной почечной недостаточности T_1/2 может колебаться в пределах 1–240 часов. Имеются также некоторые свидетельства того, что у пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться повышение в плазме концентраций платины, не связанной с белками.

Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 часов после в/в введения цисплатина.

Бифункционально алкилирует нити ДНК, подавляет биосинтез нуклеиновых кислот, вызывает гибель клеток. Не обладает специфичностью в отношении клеточного цикла, действует в фазе G₀. Двухступенчато превращается в активную форму. На первом этапе тормозит синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образует метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелаты с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот и таким путем формировать связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Блокирование нитей ДНК сохраняется в течение нескольких дней после введения цисплатина. Способность вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов отчасти обусловлена и влиянием на иммунную систему организма. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей (включая острый лейкоз).

В опытах на 50 крысах при введении цисплатина внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг 3 раза в течение 3 нед обнаруживалась гибель 33 животных через 455 дней после первого введения (их них 13 случаев были обусловлены развитием злокачественных новообразований: 12 случаев — лейкоза и 1 случай — фибросаркомы). Мутагенные свойства проявлялись в экспериментальных исследованиях на бактериях, в клетках культуры ткани животных отмечались хромосомные аберрации. В зависимости от дозы, продолжительности лечения и применения в комбинации с другими противоопухолевыми средствами развиваются необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии. В лабораторных исследованиях при однократном введении собакам и обезьянам в течение 5 дней летальные дозы составляли 30 мг/м², токсическая доза с максимальным действием — 15 мг/м², токсическая доза с минимальным действием 7,5 мг/м² (для собак) и 3,5 мг/м² (для обезьян), максимальные суточные без проявления токсического действия: 3,5 мг/м² и 1,7 мг/м² соответственно; ЛД₅₀ у крыс — 44 мг/м², у мышей 39 мг/м². При введении мышам наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие, токсическое действие на органы мочеполовой системы плода.

Биотрансформируется в печени путем быстрого неферментативного превращения с образованием ряда неактивных метаболитов. Высвобождаемая платина (90%) связывается с белками крови (альбуминами, трансферрином, гамма-глобулином) во время экскреторной фазы, а также с клеточными элементами плазмы, в т.ч. с эритроцитами. Цитотоксический эффект присущ только свободной фракции (2–5% от дозы введенного препарата). T_1/2 комплексообразования цисплатина с протеинами в условиях тканевых культур составляет менее 3 ч. Высокие концентрации платины определяются в предстательной железе, более низкие — в мочевом пузыре, мышцах, яичке, поджелудочной железе, селезенке и наиболее низкие — в надпочечниках, сердце, легких, кишечнике, вилочковой железе, матке, костях, мозге (поскольку в небольшом количестве проходит через ГЭБ, концентрация цисплатина при интракраниальных опухолях значительно ниже, чем концентрация в других опухолевых тканях). Высвобождаемая платина обнаруживается в тканях после введения в течение 180 дней и более, причем концентрации платины в опухолевой ткани несколько ниже, чем в органе, где располагается опухоль, и могут быть разными у одного и того же больного в различных очагах метастазирования. Быстро депонируется, преимущественно в печени (при метастатическом поражении печени сродство платины значительно выше) и почках. После в/в болюсного введения кривая снижения концентрации цисплатина в плазме носит двухфазный характер с T_{1/2альфа} — 25–49 мин и T_1/2бета 58–73 ч (при анурии — 240 ч). Не связанная с белком цитостатически активная форма препарата имеет следующие значения: Т_1/2 — 8–30 мин для быстрой фазы и 40–48 мин — для медленной фазы. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет 0,5–1,1. Экскретируется преимущественно почками (в незначительных количествах с желчью и фекалиями): с мочой выводится 10–40% вводимой дозы в течение 24 ч (при болюсном введении цисплатина в дозе 40–140 мг/м² в течение суток), 35–51% — при введении цисплатина в виде 2–3 ч инфузии или 6–8 ч инфузии в дозе 40–100 мг/м² в течение 5 дней, 14–30% — при введении цисплатина в дозах 20, 30, 40 мг/м². Большая часть дозы, выделяющейся с мочой в течение 1 ч, представляет собой неизменный цисплатин. Почечный клиренс цисплатина превосходит клиренс креатинина и составляет 62 и 50 мл/мин/м² при введении цисплатина в дозе 100 мг/м² в виде 2 ч или 6–7 ч инфузии. При продолжительном курсе химиотерапии и назначении высоких доз кумулирует. При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходимы корректировка режима дозирования и снижение дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг. При проведении диализа в течение 3 ч после введения цисплатин удаляется из крови.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин B, контрастные вещества) или ототоксическими (например, аминогликозиды) препаратами может потенцировать его нефротоксическое действие. Во время и после лечения цисплатином рекомендуется соблюдать осторожность при применении препаратов, выводящихся преимущественно почками (например цитостатиков, таких как блеомицин и метотрексат, из-за потенциального снижения почечной экскреции).

При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции. Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

Цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

Петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина. За исключением пациентов, принимающих цисплатин в дозах, превышающих 60 мг/м², у которых суточный диурез составляет менее 1000 мл, не следует назначать форсированный диурез с применением петлевых диуретиков по причине возможного повреждения мочевыделительной системы и ототоксичности.

При одновременном применении цисплатина, гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.

В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33% и нейротоксичность усиливаться.

В клинических исследованиях показано, что у пациентов с поздней стадией рака или метастазами доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывает более выраженные проявления нейротоксического действия (дозозависимый эффект), чем эти препараты при применении по отдельности в идентичных дозах.

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект.

Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию синдрома Рейно.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.

Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Одновременное применение антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантенов или триметобензамидов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон (шум) в ушах).

Живая аттенуированная вакцина желтой лихорадки строго противопоказана для введения в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину.

Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения.

Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Цисплатин в монотерапииобычно вводится в дозе 50–120 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждые 3–4 недели или 15–20 мг/м² внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 недели.

При применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами его доза должна быть уменьшена. Обычной дозой является 20 мг/м² или более, внутривенно каждые 3–4 недели, кроме комбинированной терапии мелкоклеточного или немелкоклеточного рака легкого, при которой обычно вводится доза 80 мг/м². Доза должна быть уменьшена у пациентов с угнетением функции костного мозга или при развитии нарушений функции почек.

Рекомендации по приготовлению и введению раствора препарата Цисплатин-ЛЭНС^® для внутривенных инфузий

Цисплатин вводится внутривенно или, при показаниях, в брюшную и плевральную полости.

С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия препарата проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением препарата Цисплатин-ЛЭНС^® пациенту необходимо ввести внутривенно капельно 0,5–1,5(‑2,0) л/м² 0,9% раствора натрия хлорида. В течение 6–24 часов после введения препарата необходима достаточная поддержка жидкостью (2–3 л/м² 0,9% раствора натрия хлорида с 5% раствором декстрозы в соотношении 1:1,5). Диурез должен составлять 100–200 мл в час. При необходимости можно применить маннитол. «Петлевые» диуретики применять не рекомендуется.

При применении препарата Цисплатин-ЛЭНС^® в дозе менее 60 мг/м², при задержке жидкости в организме более 1 л, при условии нормальной функции почек возможно применение маннитола под контролем веса и жидкостного баланса.

При применении препарата Цисплатин-ЛЭНС^® в дозе более 60 мг/м² необходимо обязательно применить маннитол в дозе 8 г/м² непосредственно перед введением препарата. Препарат Цисплатин-ЛЭНС^® можно применять только при минимальном диурезе в 250 мл за 30 минут.

Препарат Цисплатин-ЛЭНС^® применяется внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/минуту. Длительные инфузии в высоких дозах препарата Цисплатин-ЛЭНС^® проводятся в течение 6–8–24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата. Необходимая доза препарата Цисплатин-ЛЭНС^® должна быть разведена в 1–2 литрах 0,9% раствора натрия хлорида.

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) рекомендуется снижение стандартной дозы на 50%.

Препарат Цисплатин-ЛЭНС^® разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 1 мг/мл. Не применять для разбавления растворы декстрозы.

Раствор для инфузии, приготовленный в 0,9% растворе натрия хлорида в концентрации 1 мг/мл стабилен в течение 6–8 часов при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении препарата Цисплатин‑ЛЭНС^®не применять иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Повторно препарат не следует применять до тех пор, пока содержание креатинина в сыворотке крови не снизится до ≤130 мкмоль/л, мочевины — <250 мг/л, содержание тромбоцитов в крови не станет >100×10⁹/л, а лейкоцитов — >4×10⁹/л, результаты аудиограммы не будут в пределах нормы. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18‑го по 23‑й день после введения препарата Цисплатин-ЛЭНС^®. У большинства пациентов эти показатели восстанавливаются к 39‑му дню.

После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отека лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения артериального давления следует применить эпинефрин, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты. Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется прегидратация (коллоидные растворы, 2 л внутривенно) с последующей гидратацией 2500 мл/м² в течение 24 ч. Если интенсивной гидратации недостаточно для поддержания адекватного диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол). В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейкемогенных факторов развивается острый лейкоз.

Симптомы

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Лечение

Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки.

–      Повышенная чувствительность к цисплатину или другим компонентам препарата или соединениям, содержащим платину.

–      Дегидратация.

–      Одновременное применение фенитоина в целях профилактики судорог.

–      Вакцинация живыми противовирусными вакцинами, в том числе вакциной от желтой лихорадки.

–      Нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

–      Угнетение костномозгового кроветворения.

–      Нарушения слуха.

–      Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

–      Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа, в том числе недавно перенесенное вирусное заболевание или недавний контакт с больным), грибковой и бактериальной этиологии.

–      Гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом).

–      Нефроуролитиаз.

–      Лучевая или химиотерапия в анамнезе.

–      Полиневрит.

Применение цисплатина в период беременности противопоказано, поскольку цисплатин может быть токсичен для плода при введении беременной женщине.

Грудное вскармливание

Поскольку цисплатин проникает в грудное молоко, то при применении цисплатина грудное вскармливание следует прекратить.

Отпускают по рецепту.

Применение препарата Цисплатин-ЛЭНС^® должно осуществляться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально. Данный цитостатический препарат имеет более выраженную токсичность по сравнению с обычной антинеопластической химиотерапией. Доказано, что применение цисплатина оказывает кумулятивный, ототоксический, нефротоксический и нейротоксический эффекты. При работе с препаратом Цисплатин-ЛЭНС^® необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора препарата Цисплатин-ЛЭНС^® на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Цисплатин следует вводить внутривенно. При экстравазации необходимо тщательно следить за местом введения. Специфического лечения при попадании препарата в окружающие ткани в настоящее время не существует.

Цисплатин химически взаимодействует с алюминием, образуя черные преципитаты платины, поэтому все приборы, в составе которых есть алюминий, а также катетеры, шприцы не рекомендуются к применению у данных пациентов.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии цисплатином. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность крио-сохранения спермы в банке перед началом лечения. Сообщалось о случаях развития тяжелой нейропатии. Нейропатия может быть необратимой и манифестировать в виде парестезии, арефлексии, нарушений проприоцепции и ощущений вибрации. Также сообщалось о потере двигательной функции.

Пациенты на фоне лечения препаратом Цисплатин-ЛЭНС^® периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Цисплатин-ЛЭНС^® следует прекратить.

Ототоксичность наблюдалась у 31% пациентов после применения единичной дозы цисплатина 50 мг/м² и проявлялась в виде шума в ушах и/или потере слуха, особенно в диапазоне высоких частот (от 4000 до 8000 Гц). Возможно периодическое снижение способности восприятия разговорной речи. Ототоксичность может быть более выражена у детей. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и становится более частой и выраженной с введением новых доз; однако о глухоте после введения начальной дозы сообщалось редко. Проявления ототоксичности могут быть усилены предшествующим единовременным краниальным облучением и могут быть связаны с пиковой плазменной концентрацией цисплатина. Неизвестно, является ли ототоксичность, вызванная цисплатином, обратимой. Перед началом терапии и введением каждой дозы цисплатина следует проводить аудиометрию. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии. Также сообщалось о развитии вестибулярной токсичности.

Как и с другими препаратами платины, при применении препарата Цисплатин-ЛЭНС^® возможно развитие реакций гиперчувствительности, главным образом во время введения препарата, требующих прекращения введения и назначения соответствующего симптоматического лечения. Также сообщалось о перекрестных реакциях, иногда с летальным исходом, со всеми компонентами, содержащими платину.

До начала, в процессе и после лечения препаратом Цисплатин-ЛЭНС^® необходим еженедельный контроль функции гемопоэза (количественное содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), функции почек и печени, а также концентрации электролитов в сыворотке крови (кальция, натрия, калия, магния).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Учитывая, что при применении цисплатина у пациентов могут возникнуть головокружение, нарушения зрения и цветовосприятия, в период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами, механизмами и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении цисплатина наиболее часто (>10%) сообщалось о нежелательных реакциях гематологического профиля (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), нежелательных реакциях со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушениях со стороны органа слуха (снижение слуха), почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадке.

После применения одной дозы цисплатина тяжелые токсические реакции со стороны почек, костного мозга и органа слуха были отмечены у 1/3 пациентов; реакции в целом являются дозозависимыми и кумулятивными. Ототоксичность может проявляться более тяжело у детей.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований и при пост-маркетинговом применении (терминология MedDRA)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — сепсис; частота неизвестна — инфекция (в т.ч. с летальным исходом).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — лейкоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия; частота неизвестна — гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.

После применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — анафилактоидные реакции (покраснение и отек лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в легких, тахикардия, снижение артериального давления); очень редко — крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна — повышение активности амилазы в сыворотке крови, синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипонатриемия; нечасто — гипомагниемия; редко — гиперхолестеринемия; очень редко — повышение содержания железа в сыворотке крови; частота неизвестна — обезвоживание, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипокальциемия, тетания.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко — периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в т.ч. синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии); частота неизвестна — нарушение мозгового кровообращения, инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, церебральный артериит, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна — нечеткость зрения, приобретенный дальтонизм (особенно в желто-голубой части спектра), неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) (ототоксичность носит дозозависимый и кумулятивный характер, но неизвестно, является ли она обратимой); частота неизвестна — шум в ушах, глухота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — аритмия, брадикардия, тахикардия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия; редко — инфаркт миокарда; очень редко — остановка сердца; частота неизвестна — нарушения со стороны сердца, тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Частота неизвестна — тромбоэмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко — воспаление слизистой полости рта; частота неизвестна — тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна — повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна — кожная сыпь, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна — мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в т.ч. тубулярное), проявляющееся повышением уровня мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто — нарушение сперматогенеза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — лихорадка; частота неизвестна — астения, недомогание, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается местным токсическим повреждением мягких тканей: покраснение, отек, боль, целлюлит, фиброз, некроз).

• C76.0 - Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
• C71 - Злокачественное новообразование головного мозга
• C67 - Злокачественное новообразование мочевого пузыря
• C62 - Злокачественное новообразование яичка
• C40.9 - Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечности неуточненной локализации
• C43 - Злокачественная меланома кожи
• C34 - Злокачественное новообразование бронхов и легкого
• C15 - Злокачественное новообразование пищевода
• C56 - Злокачественное новообразование яичника
• C53 - Злокачественное новообразование шейки матки

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, бесцветного или слегка окрашенного раствора. 1 мл цисплатин 0.5 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 9 мг, хлористоводородная кислота - до pH 3.2, вода д/и - до 1 мл. 20 мл - флаконы светозащитного стекла (1) - пачки картонные.20 мл - флаконы светозащитного стекла (10) - коробки картонные (для стационаров).20 мл - флаконы светозащитного стекла (25) - коробки картонные (для стационаров).50 мл - флаконы светозащитного стекла (1) - пачки картонные.50 мл - флаконы светозащитного стекла (10) - коробки картонные (для стационаров).50 мл - флаконы светозащитного стекла (25) - коробки картонные (для стационаров).100 мл - флаконы светозащитного стекла (1) - пачки картонные.100 мл - флаконы светозащитного стекла (4) - коробки картонные (для стационаров).100 мл - флаконы светозащитного стекла (6) - коробки картонные (для стационаров).