Цетротид

Предотвращение преждевременной овуляции у пациенток при контролируемой стимуляции овуляции для получения яйцеклеток и проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

Всасывание и распределение

Быстро всасывается после подкожной инъекции, абсолютная биодоступность составляет около 85%. Объем распределения равен 1,1 л/кг.

Фармакокинетические параметры после однократного подкожного введения 0,25 мг и многократного введения (в течение 14 дней), соответственно: максимальная концентрация (C_max) в плазме — 4,17–5,92 нг/мл и 5,18–7,96 г/мл; время достижения C_max (TC_max) — 0,5–1,5 ч и 0,5–2 ч; площадь под кривой концентрация-время (AUC) — 23,4–42 нг/ч/мл и 36,7–54,2 нг/ч/мл.

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) составляет 2,4–48,8 ч и 4,1–179,3 ч после однократного и многократного (в течение 14 дней) подкожного введения дозы 0,25 мг, соответственно. При подкожном введении однократных доз цетрореликса (от 0,25 до 3 мг), так же, как и при ежедневном введении в течение 14 дней, фармакокинетика препарата демонстрирует линейную зависимость.

Средний конечный период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 12 и 30 ч, соответственно, что свидетельствует об абсорбции в месте введения.

Цетрореликс выводится почками. Общий плазменный и почечный клиренс составляют соответственно 1,2 мл/мин × кг и 0,1 мл/мин × кг. Конечный период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет, соответственно, в среднем около 12 и 30 ч.

ГнРГ стимулирует синтез и секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. Благодаря положительной эстрадиоловой (E₂) обратной связи в середине цикла высвобождение ГнРГ усиливается, приводя к подъему уровня ЛГ, который инициирует ряд процессов, включая овуляцию в доминантном фолликуле, возобновление мейоза в ооцитах, последующее повышение уровня прогестерона и лютеинизацию.

Цетрореликса ацетат конкурирует с естественным ГнРГ за связывание с мембранными рецепторами клеток гипофиза, контролируя таким образом высвобождение ЛГ и ФСГ дозозависимым образом. При введении дозы 3 мг подавление секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч, при введении 0,25 мг — через 2 ч, супрессия ЛГ поддерживается постоянной терапией. Продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: после однократного введения 3 мг действие продолжается в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по 0,25 мг каждые 24 ч. Цетрореликса ацетат оказывает более выраженный супрессивный эффект на ЛГ, чем на ФСГ. Начального высвобождения эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется с антагонистическим эффектом.

Действие цетрореликса ацетата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо после прекращения лечения. Уровень ФСГ не изменяется при использовании цетрореликса в диапазоне доз, применяемых для контролируемой стимуляции яичников.

Во время гормонального лечения с целью стимуляции яичников преждевременная овуляция может привести к появлению яйцеклеток, не пригодных для оплодотворения. Цетрореликс дозозависимо задерживает подъем уровня ЛГ и, следовательно, нежелательную преждевременную овуляцию.

Фармакокинетика

Быстро всасывается после п/к введения, C_max в плазме достигается примерно в течение 1–2 ч после введения. Абсолютная биодоступность при п/к введении здоровым женщинам — 85%, связывание с белками плазмы (in vitro) — 86%.

Фармакокинетические параметры у здоровых женщин после п/к введения 3 мг однократно, 0,25 мг однократно и 0,25 мг многократно (в течение 14 дней) соответственно: С_max  — 28,5 (22,5–36,2); 4,97 (4,17–5,92) и 6,42 (5,18–7,96) нг/мл; Т_max  — 1,5  (0,5–2) ч; 1,0 (0,5–1,5) ч и 1,0 (0,5–2) ч; Т_1/2  — 62,8 (38,2–108) ч; 5,0 (2,4–48,8) ч и 20,6 (4,1–179,3) ч; AUC — 536 (451 –636) нг·ч/мл; 31,4 (23,4–42,0) нг·ч/мл и 44,5 (36,7–54,2) нг·ч/мл. При однократном введении 3 мг объем распределения — 1,16 л/кг, общий плазменный клиренс  — 1,28 мл/мин·кг. В день забора ооцита у пациенток, получавших терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, концентрация цетрореликса была примерно одинаковой в фолликулярной жидкости и плазме. При последующем п/к введении 0,25 и 3 мг плазменная концентрация цетрореликса была ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона.

Расщепляется пептидазами, основной метаболит — (1–4)-пептид. После п/к введения 10 мг мужчинам и женщинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1 –9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи через 24 ч. В исследованиях in vitro цетрореликс был устойчив в I и II фазах метаболизма.

После п/к введения 10 мг цетрореликса мужчинам и женщинам только неизмененный цетрореликс обнаруживается в моче. Через 24 ч цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи. 2–4 % дозы выводятся с мочой в неизмененном виде, 5–10% выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырех его метаболитов. Только 7–14% общей дозы обнаруживается как неизмененный цетрореликс и его метаболиты в моче и желчи в пределах 24 ч. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, т.к. моча и желчь не собирались более 24 ч.

Фармакокинетические исследования у больных с нарушениями функции печени и почек, у детей и пациентов пожилого возраста не проводились. Фармакокинетические различия у различных рас не определялись. Фармакокинетические различия между здоровыми пациентками и пациентками, получавшими терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены.

Клинические исследования

В 5 клинических исследованиях лечения цетрореликса ацетатом (2 исследования в Фазе 2 клинических испытаний и три — в Фазе 3 клинических испытаний) участвовали 732 пациентки в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст 32 года). 95,5% исследуемых составляли белокожие; 4,5% — афроамериканцы, арабы, азиаты и др. Из исследований были исключены пациентки с синдромом поликистозных яичников, истощенной функцией яичников или нефункционирующими яичниками, больные с III–IV стадиями эндометриоза.

В этих исследованиях изучались два режима дозирования: однократный и многократный. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг была установлена как минимально эффективная для торможения преждевременного повышения ЛГ в течение не менее 4 дней. В режиме многократного применения минимально эффективной считалась доза 0,25 мг. Степень и продолжительность подавления ЛГ были дозозависимы.

В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравнивалась эффективность однократного введения 3 мг и многократного введения 0,25 мг, в третьем исследовании изучали цетрореликс только в режиме многократного введения 0,25 мг. Со 2–3-го дня нормального менструального цикла для стимуляции яичников вводили рекомбинантный ФСГ или человеческий менопаузальный гонадотропин. Доза гонадотропинов подбиралась индивидуально. В исследовании однократного режима дозирования цетрореликса ацетат 3 мг назначался в день контролируемой стимуляции яичников, когда был достигнут адекватный уровень эстрадиола (400 пг/мл), обычно на 7 день (в пределах 5–12 дней). Если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 дней после однократного применения 3 мг цетрореликса ацетата, то спустя 96 ч препарат назначали в дозе 0,25 мг ежедневно до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно.

Результаты исследования

Кроме случаев экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и внутриклеточной инъекции сперматозоида, наблюдался один случай беременности после внутриматочного искусственного оплодотворения.

В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184 женщин из 732 была зарегистрирована беременность, включая 21 случай беременности после переноса замороженных-размороженных эмбрионов.

В режиме однократного применения 3 мг цетрореликса 9 пациенток получали дополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие пациентки получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. В обоих исследованиях среднее количество дней приема цетрореликса ацетата при многократном режиме дозирования в среднем составляло 5 дней (в пределах 1–15 дней). Случаев лекарственной непереносимости в виде аллергических реакций не наблюдалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительные исследования канцерогенности цетрореликса ацетата на животных не проводились. Цетрореликса ацетат не проявлял генотоксичности in vitro (тест Эймса, HPRT-тест с гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест на хромосомные аберрации) и in vivo (тест на хромосомные аберрации, микроядерный тест на мышах). Вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в тесте V-79 и не в культурированных периферических человеческих лимфоцитах и in vitro в микроядерном тесте в клеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка. Введение самкам крыс цетрореликса ацетата в дозе 0,46 мг/кг в течении 4 нед приводило к абсолютному бесплодию, которое сохранялось в течении 8 нед после отмены препарата.

Лабораторные тесты

У 1–2% пациенток, получавших цетрореликс во время лечения, направленного на контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное повышение уровня ферментов (АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансфераза, ЩФ). Клиническая значимость этих данных не определялась.

Во время стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропином цетрореликса ацетат не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (кроме подавления повышения уровня ЛГ).

В исследованиях in vitro была продемонстрирована малая вероятность лекарственных взаимодействий при одновременном введении Цетротида^® с препаратами, метаболизм которых происходит с участием цитохрома P₄₅₀, или подвергающихся реакциям глюкуронизации или какой‑либо другой конъюгации. Несмотря на то, что отсутствуют подтверждения о взаимодействии с другими широко применяемыми препаратами, в частности, с гонадотропинами и препаратами, потенциально индуцирующими выброс гистамина у пациентов с предрасположенностью к аллергии, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при одновременном их применении с Цетротидом^®. Следует сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных препаратах, принимавшихся незадолго до начала лечения Цетротидом^® или принимаемых в настоящее время.

Цетротид^® может назначаться только специалистом-гинекологом. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Цетротид^® следует внимательно ознакомиться с данными рекомендациями.

После первой инъекции пациентка 30 минут должна находиться под наблюдением врача, чтобы удостовериться в отсутствии аллергической или псевдоаллергической реакции на введение препарата. Все инструменты и препараты для купирования такой реакции должны быть в наличии.

Содержимое 1 флакона (0,25 мг цетрореликса) следует вводить один раз в день через каждые 24 ч утром или вечером.

Введение препарата утром

Лечение препаратом Цетротид^® следует начинать на 5 или 6 день стимуляции яичников (приблизительно через 96–120 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ).

Введение препарата вечером

Лечение препаратом Цетротид^® следует начинать на 5 день стимуляции яичников (приблизительно через 96–108 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозы ХГ.

Передозировка препарата Цетротид^® может привести к увеличению длительности его действия, однако, это не сопровождается эффектами острой токсичности (в случае передозировки никакие специальные меры не требуются).

–        Повышенная чувствительность к цетрореликса ацетату, любым другим структурным аналогам ГнРГ и другим экзогенным пептидным гормонам, маннитолу.

–        Беременность и период лактации.

–        Период постменопаузы.

–        Почечная или печеночная недостаточность средней или тяжелой степени.

С осторожностью

При наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе.

Цетротид^® противопоказан к применению во время беременности и в период кормления грудью.

Отпускают по рецепту.

Цетротид^® 0,25 мг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 ч. При пропуске очередного введения препарата можно сделать инъекцию в любое другое время в течение этих же суток.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе; у женщин с тяжелыми аллергическими состояниями следует избегать применения препарата, в связи с чем, пациентке очень важно проинформировать лечащего врача обо всех имеющихся у нее проявлениях аллергии.

Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть СГЯ, в этом случае проводят соответствующую терапию. Возникновение СГЯ расценивается в качестве неотъемлемого риска при процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами. Для схем назначения гонадотропинов в комбинации с антагонистами ГнРГ наблюдалась корреляция с укороченным периодом стимуляции, а также меньшими дозами гонадотропинов и меньшими концентрациями эстрадиола. Эти наблюдения могут свидетельствовать о снижении риска появления СГЯ при применении антагонистов ГнРГ.

СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения ХГ необходимо проводить наблюдение в течение как минимум двух недель.

Для минимизации риска СГЯ регулярно применяют ультразвуковое исследование и оценку концентрации эстрадиола в плазме крови.

При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.

Поддержка лютеиновой фазы должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

К настоящему времени опыт повторного проведения стимуляции овуляции с использованием Цетротида^® ограничен. Поэтому препарат при повторных курсах лечения следует использовать после оценки степени потенциального риска и эффективности лечения.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Цетротид^® не влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Наиболее часто отмечались реакции в месте введения, такие как покраснение, зуд и припухлость, как правило, слабо выраженные и проходящие. В клинических исследованиях данные явления отмечались с частотой 9,4% после многократных инъекций Цетротида^® в дозе 0,25 мг.

При процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами относительно часто отмечался синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) от слабой до умеренной степени выраженности (I–II степени по классификации ВОЗ). На его появление могут указывать такие симптомы, как ощущение напряжения и боль в животе, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, увеличение яичников (см. раздел «Особые указания»). С другой стороны, тяжелый СГЯ (III ст. по классификации ВОЗ) отмечался нечасто (к перечисленным симптомам СГЯ могут добавляться одышка, асцит, гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости, олигурия, острый респираторный дистресс-синдром и тромбоэмболические нарушения).

Реакции гиперчувствительности, включая псевдоаллергические/анафилактоидные реакции (схожие по симптомам с аллергическими, но без выработки антител, и, как правило, проявляющиеся в той или иной степени в виде покраснения кожи, чувства жара, крапивницы, головной боли, затруднения дыхания) отмечались нечасто.

Ниже представлены, данные обо всех нежелательных реакциях, наблюдавшихся при применении Цетротида^®, в соответствии с общепринятой системно-органной классификацией, которые в зависимости от частоты возникновения подразделяются на очень частые (≥1/10 случаев применения), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая жизнеугрожающую анафилаксию.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: легкий или умеренный СГЯ (I–II ст. по классификации ВОЗ).

Нечасто: тяжелый СГЯ (III ст. по классификации ВОЗ).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: реакции в месте введения (покраснение, припухлость, зуд), как правило, преходящие и слабо выраженные.

• Z31.1 - Искусственное оплодотворение

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения в виде порошка или массы (в форме лепешки) белого или почти белого цвета.

1 фл.
цетрореликс (в форме ацетата) 250 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол - 54.8 мг.

Растворитель: вода д/и - 1 мл.

Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (шприц 1 шт.), иглами (1 игла (20G) для введения растворителя во флакон, 1 игла (27G) для п/к инъекции) и тампонами спиртовыми (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (шприц 1 шт.), иглами (1 игла (20G) для введения растворителя во флакон, 1 игла (27G) для п/к инъекции) и тампонами спиртовыми (2 шт.) - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.