Венлафаксин-АЛСИ

Большое депрессивное расстройство (выраженное и относительно стойкое депрессивное или дисфорическое настроение, которое обычно мешает повседневной жизнедеятельности почти каждый день в течение как минимум 2 нед, эпизод должен включать не менее 4 из следующих 8 симптомов: изменение аппетита, изменение сна, психомоторное возбуждение или заторможенность, потеря интереса к обычной деятельности или снижение полового влечения, повышенная утомляемость, чувство вины или бесполезности, замедление мышления или нарушения концентрация внимания, суицидальное намерение или суицидальные мысли); генерализованное тревожное расстройство; социальное тревожное расстройство; паническое расстройство.

Алкоголь

Однократная доза этанола (0,5 г/кг) не влияла на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ при приеме венлафаксина в дозе 150 мг/сут у 15 здоровых мужчин. Кроме того, применение венлафаксина по установленной схеме не увеличивало психомоторные и психометрические эффекты, вызванные этанолом у этих же субъектов, когда они не получали венлафаксин.

Циметидин

Одновременное применение циметидина и венлафаксина в состоянии равновесия приводило к ингибированию метаболизма первого прохождения венлафаксина у 18 здоровых добровольцев. Клиренс венлафаксина при пероральном приеме снижался примерно на 43%, а экспозиция (AUC) и C_max увеличивались примерно на 60%. Однако одновременный прием циметидина не оказал заметного влияния на фармакокинетику ОДВ, который присутствует в кровотоке в гораздо большем количестве, чем венлафаксин. Ожидается, что общая фармакологическая активность венлафаксина в сочетании с ОДВ лишь немного увеличится, и для большинства нормальных взрослых не требуется коррекции дозы. Однако у пациентов с уже существующей артериальной гипертензией, а также у пожилых людей или пациентов с нарушением функции печени взаимодействие, связанное с одновременным применением венлафаксина и циметидина, неизвестно и потенциально может быть более выраженным. Поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении у таких пациентов.

Диазепам

В равновесном состоянии одновременное применение венлафаксина в дозе 150 мг/сут и однократной дозы диазепама 10 мг не влияло на фармакокинетику ни венлафаксина, ни ОДВ у 18 здоровых мужчин. Венлафаксин также не оказывал влияния на фармакокинетику диазепама или его активного метаболита десметилдиазепама и на психомоторные и психометрические эффекты, вызываемые диазепамом.

Галоперидол

Венлафаксин, применяемый в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут у 24 здоровых добровольцев, снижал общий пероральный клиренс (CL/F) однократной дозы 2 мг галоперидола на 42%, что приводило к увеличению AUC галоперидола на 70%. Кроме того, C_max галоперидола увеличивалась на 88% при одновременном применении с венлафаксином, но T_1/2 оставался неизменным. Механизм этого явления неизвестен.

Литийсодержащие ЛС

Фармакокинетика венлафаксина, применяемого в дозе 150 мг/сут, в состоянии равновесия не изменялась при однократном пероральном приеме 600 мг лития 12 здоровыми субъектами мужского пола. Фармакокинетика ОДВ также не изменилась. Венлафаксин не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы

Венлафаксин слабо связывается с белками плазмы, поэтому одновременный прием венлафаксина пациентом, принимающим другое ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы, не должен вызывать повышение свободной концентрации другого ЛС.

ЛС, влияющие на гемостаз (например, НПВС, ацетилсалициловая кислота и варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортные исследования, продемонстрировавшие связь между применением психотропных ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением кровотечения из верхних отделов ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может потенцировать риск развития такого кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС и СИОЗСН и варфарина. Пациенты, получающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении приема венлафаксина.

ЛС, ингибирующие CYР450

Ингибиторы CYP2D6. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что венлафаксин метаболизируется до своего активного метаболита ОВД с помощью CYP2D6, изофермента, ответственного за генетический полиморфизм, наблюдаемый в метаболизме многих антидепрессантов. Таким образом, существует возможность лекарственного взаимодействия ЛС, ингибирующего CYP2D6-опосредованный метаболизм, и венлафаксина. Однако, хотя имипрамин частично ингибировал CYP2D6-опосредованный метаболизм венлафаксина, что приводило к повышению концентрации венлафаксина в плазме крови и снижению концентрации ОДВ в плазме, общая концентрация активных соединений (венлафаксин плюс ОДВ) не изменялась. Кроме того, в клиническом исследовании с участием CYP2D6-слабых и быстрых метаболизаторов общая концентрация активных соединений (венлафаксин плюс ОДВ) была одинаковой в обеих группах. Таким образом, при одновременном применении венлафаксина и ингибитора CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Кетоконазол. Фармакокинетическое исследование кетоконазола в дозе 100 мг 2 раза в день и однократной дозы венлафаксина 50 мг у быстрых (n=14) и 25 мг у медленных (n=6) метаболизаторов CYP2D6 приводила к более высоким концентрациям в плазме как венлафаксина, так и ОДВ у большинства пациентов после введения кетоконазола. C_max венлафаксина увеличилась на 26% у быстрых и на 48% у медленных метаболизаторов. Значения C_max для ОДВ увеличились на 14 и 29% соответственно. AUC венлафаксина увеличилась на 21% у быстрых и на 70% у медленных (диапазон от 2 до 206%) метаболизаторов, а значения AUC для ОДВ увеличились на 23 и 33% (диапазон от 38 до 105%) соответственно. Объединенная AUC венлафаксина и ОДВ увеличилась в среднем примерно на 23 и 53% (диапазон от 4% до 134%). Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина может повышать уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6. Исследования in vitro показывают, что венлафаксин, вероятно, метаболизируется во второстепенный, менее активный метаболит, N-десметилвенлафаксин, с участием CYP3A4. Поскольку этот путь обычно является второстепенным в метаболизме венлафаксина по сравнению с участием CYP2D6, вероятность клинически значимого взаимодействия ингибиторов CYP3A4 и венлафаксина невелика. Одновременное применение венлафаксина и сильных ингибиторов CYP2D6 и CYP3A4 не изучалось. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и любого ЛС, которое вызывает сильное одновременное ингибирование этих двух изоферментов.

ЛС, метаболизируемые CYP2D6 и субстраты CYP3A4

Исследования in vitro показывают, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании взаимодействия, в котором сравнивалось влияние венлафаксина и флуоксетина на CYP2D6-опосредованный метаболизм декстрометорфана в декстрорфан.

Венлафаксин не ингибировал CYP3A4 in vitro. Этот вывод был подтвержден in vivo клиническими исследованиями взаимодействия, в которых венлафаксин не ингибировал метаболизм некоторых субстратов CYP3A4, включая алпразолам, диазепам и терфенадин.

Имипрамин

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min дезипрамина увеличивались примерно на 35% в присутствии венлафаксина. AUC 2-гидроксидезипрамина увеличилась как минимум в 2,5 раза (при приеме венлафаксина в дозе 37,5 мг каждые 12 ч) и в 4,5 раза (при приеме венлафаксина в дозе 75 мг каждые 12 ч). Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость повышенного уровня 2-гидроксидезипрамина неизвестна.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина (50 мг каждые 8 ч в течение 5 дней) и метопролола (100 мг каждые 24 ч в течение 5 дней) у 18 здоровых мужчин в исследовании по ФКВ приводило к увеличению концентрации метопролола в плазме примерно на 30–40% без изменения плазменной концентраций его активного метаболита, альфа-гидроксиметопролола. Метопролол не изменяет фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита ОДВ. В этом исследовании показано, что венлафаксин снижает эффект метопролола по снижению АД. Клиническая значимость этого вывода для пациентов с артериальной гипертензией неизвестна. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола. Применение венлафаксина было связано с дозозависимым повышением АД у некоторых пациентов. Пациентам, получающим венлафаксин, рекомендуется регулярно контролировать АД (см. «Меры предосторожности»).

Рисперидон

Венлафаксин, принимаемый в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут, незначительно ингибировал CYP2D6-опосредованный метаболизм рисперидона (однократный пероральный прием в дозе 1 мг) до его активного метаболита 9-гидроксирисперидона, что приводило к увеличению AUC рисперидона примерно на 32%. Однако совместное применение венлафаксина не приводило к существенным изменениям фармакокинетического профиля всего активного комплекса (рисперидон плюс 9-гидроксирисперидон).

Индинавир

В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев прием венлафаксина в состоянии равновесия в дозе 150 мг/сут приводил к снижению AUC однократной пероральной дозы 800 мг индинавира на 28% и C_max индинавира на 36%. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ. Клиническая значимость этого явления неизвестна.

Внутрь, во время еды, желательно в одно и то же время, не разжевывая и запивая жидкостью.

Рекомендуемая начальная доза составляет 75 мг/сут в два приема (по 37,5 мг 2 раза в день). В зависимости от переносимости и эффективности, доза может быть постепенно увеличена до 150 мг/сут. При необходимости дозу увеличивают до 225 мг/сут. Увеличение дозы на 75 мг/сут может быть сделано с интервалом в 2 нед и более, в случае клинической необходимости, в связи с тяжестью симптомов возможно увеличение дозы в более короткие сроки, но не менее 4 дней. Более высокие дозы (до максимальной суточной дозы — 375 мг/сут в 2–3 приема) требуют стационарного наблюдения пациентов. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов: поддерживающее лечение может продолжаться 6 мес и более. Назначаются минимальные эффективные дозы, применявшиеся при лечении депрессивного эпизода.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. При легкой почечной недостаточности (СКФ более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной почечной недостаточности (СКФ — 10–30 мл/мин) дозу следует снизить на 25–50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ), таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз в день. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют. При гемодиализе суточная доза должна быть снижена на 50%, принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.

Нарушение функции печени. При легкой печеночной недостаточности (ПВ менее 14 с) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (ПВ от 14 до 18 с) суточная доза должна быть снижена на 50% или более. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют.

Пожилые пациенты. Пожилой возраст пациента при отсутствии каких-либо острых и хронических заболеваний не требует изменения дозы, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность. Пожилым пациентам следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Отмена препарата

Прекращение приема препарата следует проводить постепенно, чтобы свести к минимуму риск, связанный с отменой препарата. При курсе лечения в течение 6 нед и более период постепенной отмены препарата зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных особенностей пациента и должен быть не менее 2 нед.

Симптомы: получено 14 сообщений об острой передозировке венлафаксина отдельно или в комбинации с другими ЛС и/или алкоголем у пациентов, включенных в дорегистрационную оценку. Большинство отчетов касалось перорального приема, при котором общая доза венлафаксина оценивалась не более чем в несколько раз выше обычной терапевтической. По оценкам, 3 пациента, принявшие самые высокие дозы, получили примерно 6,75; 2,75 и 2,5 г венлафаксина. Результирующие пиковые уровни венлафаксина в плазме у последних 2 пациентов составили 6,24 и 2,35 мкг/мл соответственно, а пиковые уровни ОДВ — 3,37 и 1,30 мкг/мл соответственно. Уровень венлафаксина в плазме не был определен у пациента, принявшего внутрь 6,75 г венлафаксина. Все 14 пациентов выздоровели без осложнений. Большинство пациентов не сообщали о каких-либо симптомах. Среди остальных пациентов наиболее частым симптомом была сонливость. У пациента, принявшего 2,75 г венлафаксина, наблюдались 2 генерализованные судороги и удлинение интервала QTc до 500 мс по сравнению с 405 мс в начале исследования. Легкая синусовая тахикардия была зарегистрирована у 2 других пациентов.

В пострегистрационном периоде передозировка венлафаксина отмечалась преимущественно в сочетании с алкоголем и/или другими ЛС. Наиболее часто сообщаемые явления при передозировке включали тахикардию, изменения уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Сообщалось об изменениях ЭКГ (например, удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, удлинение комплекса QRS), желудочковой тахикардии, брадикардии, гипотензии, рабдомиолизе, головокружении, некрозе печени, серотониновом синдроме и летальном исходе.

По опубликованным данным ретроспективных исследований, передозировка венлафаксина может быть связана с повышенным риском летального исхода по сравнению с наблюдаемым при применении антидепрессантов группы СИОЗС, но меньшим, чем у трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты, получавшие венлафаксин, имели большее число факторов риска суицида, чем получавшие СИОЗС. Неизвестно, в какой степени повышенный риск летального исхода может быть связан с токсичностью венлафаксина при передозировке. Чтобы снизить риск передозировки, рецепт на венлафаксин должен выписываться с наименьшим количеством ЛС в соответствии с надлежащим ведением пациента.

Лечение: лечение передозировки должно включать общие меры, которые применяются при передозировке любого антидепрессанта. Необходимо обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию, следить за сердечным ритмом и жизненно важными показателями. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Индукция рвоты не рекомендуется. При необходимости может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей. Необходимо ввести активированный уголь. Из-за большого V_d венлафаксина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание вряд ли будут полезны. Специфические антидоты венлафаксина неизвестны. При контроле передозировки следует учитывать вероятность применения нескольких ЛС.

Повышенная чувствительность к венлафаксину; одновременное применение ингибиторов МАО для лечения психических расстройств и в течение 7 дней после прекращения применения венлафаксина; применение венлафаксина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств; одновременное применение у пациентов, которые получают такие ингибиторы МАО, как линезолид или метиленовый синий (в/в) (повышенный риск развития серотонинового синдрома).

Категория действия на плод по FDA — C.

Венлафаксин не вызывал пороков развития у потомства крыс или кроликов, получавших дозы, превышающие МРДЧ в 2,5 раза (крысы) или 4 раза (кролики) в расчете на площадь поверхности тела. Однако у крыс наблюдалось снижение веса детенышей, увеличение числа мертворожденных детенышей и смертности детенышей в течение первых 5 дней лактации, когда введение венлафаксина начинали во время беременности и продолжали до отлучения от матери. Причина этих смертей неизвестна. В репродуктивном исследования развития крыс и кроликов с введением ОДВ (основной метаболит венлафаксина у человека) признаков тератогенного действия не наблюдалось при экспозиции, равной 13 МРДЧ у крыс и 0,3 у кроликов.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

У новорожденных, матери которых получали венлафаксин в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и зондового питания (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития респираторного дистресса, цианоза, апноэ, судорог, нестабильности температуры, трудностей с кормлением, рвоты, гипогликемии, гипотонии, гипертонии, гиперрефлексии, тремора, нервозности, раздражительности и постоянного плача. Эти реакции согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены. Следует отметить, что в ряде случаев клиническая картина соответствовала серотониновому синдрому и результатам лекарственного взаимодействия.

При применении венлафаксина у беременных женщин в течение III триместра врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и преимущества лечения. Венлафаксин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода, и только в случае крайней необходимости.

Сообщалось, что венлафаксин и ОДВ проникают в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о целесообразности прекратить кормление грудью или прием венлафаксина, принимая во внимание важность этого ЛС для здоровья матери.

По рецепту.

Побочные действия, связанные с прекращением лечения

В исследованиях II и III фазы 19% (537 из 2897) пациентов, принимавших венлафаксин, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (≥1%), которые приводили к прекращению приема и считались связанными с его применением (т.е. возникавшие с частотой примерно в два или более раз выше по сравнению с плацебо), приведены в таблице 2.

Таблица 2

Наиболее частые побочные реакции венлафаксина в клинических исследованиях, %

• F32 - Депрессивный эпизод
• F33 - Рекуррентное депрессивное расстройство

Таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и риской, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; допускается легкая мраморность.

1 таб.
венлафаксин (в форме гидрохлорида) 37.5 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 67.31 мг, крахмал прежелатинизированный - 49.50 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0.82 мг, тальк - 3.30 мг, магния стеарат - 1.65 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.