Адвантан 0,1% крем для наружного применения 15 г 1 шт

Крем, мазь и жирная мазь — местное лечение экземы и псориаза у взрослых и детей.

Лосьон — местное лечение экземы у взрослых и детей.

Фармакодинамика

После местного применения метилпреднизолона ацепонат оказывает противовоспалительное, противозудное и сосудосуживающее действием. Как и для всех других ГКС, механизм действия метилпреднизолона ацепоната до конца не изучен. Известно, что метилпреднизолона ацепонат связывается с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором, как и основной метаболит 6α-метилпреднизолона-17-пропионат, который образуется при расщеплении в коже. Комплекс стероид-рецептор связывается с определенными участками ДНК, вызывая противовоспалительное, противозудное и сосудосуживающее действие. Связывание метилпреднизолона ацепоната или его метаболитов со стероидным рецептором приводит к индукции синтеза липомодулина. Липомодулин, белковый вторичный мессенджер (также известный как липокортин 1 и макрокортин), ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты, которая превращается  в  медиаторы воспаления, такие как ПГ и ЛТ. Иммуносупрессивное действие ГКС можно частично объяснить их ингибирующим действием на хемотаксис (ингибирование синтеза ЛТ). ГКС также обладают антимитотической активностью, которая до конца не изучена. Сосудосуживающая активность ГКС обусловлена ингибированием синтеза ПГ,  обладающих сосудорасширяющим действием. ГКС также усиливают сосудосуживающий эффект адреналина.

Фармакокинетика

Метилпреднизолона ацепонат биодоступен из всех лекарственных форм (крем, мазь, жирная мазь и лосьон). При местном применении концентрация метилпреднизолона ацепоната наиболее высока во внешнем слое эпидермиса (роговой слой) и постепенно снижается в более глубоких слоях.

Метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме до основного метаболита, 6α-метилпреднизолона-17-пропионата. Этот метаболит имеет более высокое сродство к внутриклеточным глюкокортикоидным рецепторам, чем метилпреднизолона ацепонат. Связывание 6α-метилпреднизолона-17-пропионата с рецептором является показателем биоактивации в коже.

Чрескожная абсорбция. Чрескожная абсорбция метилпреднизолона ацепоната варьирует в зависимости от состояния кожи (неповрежденная, воспаленная, поврежденная), лекарственной формы (мазь, жирная мазь, крем, лосьон) и условий применения (окклюзионная повязка, без окклюзионной повязки). Исследования с применением мази, жирной мази и крема у несовершеннолетних и взрослых пациентов с нейродермитом и псориазом показали, что чрескожная абсорбция при нанесении на открытую кожу была немного выше (≤2,5%), чем у добровольцев (0,2–1,5%). Окклюзионная повязка увеличивала чрескожную абсорбцию. Когда поверхностный роговой слой удаляется перед нанесением метилпреднизолона ацепоната, уровень ГКС в коже примерно в 3 раза выше, чем после нанесения на неповрежденную кожу.

Для исследования чрескожной абсорбции метилпреднизолона ацепоната в виде лосьона кожу искусственно повреждали. Неповрежденную кожу сравнивали как с искусственно воспаленной (эритема, индуцированная лучами УФ-В), так и с искусственно поврежденной (удаление рогового слоя) кожей. Абсорбция через искусственно воспаленную кожу была очень низкой (0,27%) и лишь незначительно превышала абсорбцию через неповрежденную кожу (0,17%). Чрескожная абсорбция метилпреднизолона ацепоната через искусственно поврежденную кожу приводила к повышению уровня ГКС в коже (15%).

Системная абсорбция. После всасывания в системный кровоток первичный продукт гидролиза метилпреднизолона ацепоната, 6α-метилпреднизолона-17-пропионат, быстро конъюгируется с глюкуроновой кислотой и, как следствие, инактивируется.

Основные метаболиты метилпреднизолона ацепоната выводятся главным образом через почки. T_1/2 составляет около 16 ч. После в/в введения выведение с мочой и калом было завершено в течение 7 дней. В организме не происходит накопления метилпреднизолона ацепоната или его метаболитов.

Системные эффекты метилпреднизолона ацепоната минимальны как у человека, так и у животных после местного применения эффективной дозы. После обработки больших участков у пациентов с кожными заболеваниями уровень кортизола в плазме крови остается в пределах нормы, циркадный ритм кортизола сохраняется и в 24-часовой моче не было выявлено снижения уровня кортизола.

Канцерогенность, мутагенность

Исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала метилпреднизолона ацепоната не проводились. Было показано, что другие ГКС вызывают опухоли печени у крыс, и следует предположить, что метилпреднизолона ацепонат будет обладать аналогичной активностью. Однако у людей эпидемиологические исследования многолетней системной глюкокортикоидной терапии не выявили каких-либо доказательств онкогенного действия этого класса веществ.

Метилпреднизолона ацепонат не вызывал каких-либо генотоксических эффектов или хромосомных повреждений в анализах in vitro и in vivo, проведенных на бактериях и клетках млекопитающих.

Клинические исследования

Местное лечение экземы у взрослых с применением метилпреднизолона ацепоната в виде лосьона (1 мг/г)

Эффективность метилпреднизолона ацепоната в виде лосьона и других местных ГКС измерялась с помощью стандартизированной клинической оценки признаков и симптомов, на основе которой был получен суммарный балл для сравнения. Наблюдаемая разница (до 20%) в сравнительных суммарных баллах считается в пределах нормы для вариабельности наблюдателя и не имеет клинического значения. В клинических исследованиях, где сравнивали активные методы лечения, соотношение эффективности двух методов лечения не отличалось более чем на 20%. Статистически значимый диапазон эквивалентности для 95% ДИ коэффициентов составлял 0,8–1,25.

В одном двойном слепом многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании оценивали эффективность и безопасность применения лосьона метилпреднизолона ацепоната  (1 мг/г) местно 2 раза в день у пациентов с экземой. Исследование длилось 14 дней. Первичной конечной точкой эффективности была общая оценка выбранных объективных и субъективных симптомов экземы (эритема, отек, везикулы, папулы, слезотечение и зуд). Средний общий балл в конце лечения был статистически значимым (р=0,001, односторонний тест) в пользу метилпреднизолона ацепоната (таблица 1).

Таблица 1

Применение лосьона метилпреднизолона ацепоната (1 мг/г) у взрослых 2 раза в день

Информация о взаимодействии метилпреднозолона ацепоната и других ЛС отсутствует.

Наружно, 1–2 раза в день, продолжительность применения менее 12 нед у взрослых и менее 4 нед у детей, лекарственную форму подбирают в зависимости от состояния кожи. Метипреднизолона ацепонат не предназначен для офтальмологического применения.

Передозировка может возникнуть при длительном или интенсивном местном применении.

Исследования острой токсичности метилпреднизолона ацепоната (а именно пероральный прием внутрь или однократное нанесение на большую поверхность кожи в условиях, благоприятных для всасывания) не указывают на то, что ожидается какая-либо острая интоксикация.

Повышенная чувствительность к метилпреднизолона ацепонату; вирусные заболевания (например, вакцинальная болезнь, ветряная оспа, опоясывающий герпес); туберкулезные или сифилитические процессы; поствакцинальная кожная реакция в области нанесения; розацеа, язвы, атрофические кожные заболевания, вульгарные угри, периоральный дерматит (нельзя наносить на лицо); детский возраст младше 4 мес (отсутствие клинического опыта).

Категория действия на плод по FDA — C.

Нет достаточных данных о применении метилпреднизолона ацепоната в виде крема, мази и жирной мази у беременных женщин.

Исследования на животных с применением метилпреднизолона ацепоната показали эмбриолетальные эффекты у крыс, которым вводили препарат п/к в период органогенеза в дозах, превышающих 1 мг/кг/сут, и у кроликов после нанесения на кожу в дозах, превышающих 0,25 мг/кг/сут. Никаких тератогенных эффектов у кроликов не наблюдалось, но у крыс частота дефектов межжелудочковой перегородки и расщелины неба увеличивалась при введении п/к доз, превышающих 1 и 10 мг/кг/сут.

Эпидемиологические исследования показывают, что, возможно, существует повышенный риск расщелин полости рта у новорожденных, матери которых получали ГКС в течение I триместра беременности. В целом следует избегать применения местных форм ГКС в течение I триместра беременности.

У животных и людей после длительного применения было зарегистрировано снижение массы плаценты и веса при рождении. Поскольку необходимо учитывать возможность подавления коры надпочечников у новорожденного ребенка после длительного лечения, при назначении метилпреднизолона ацепоната необходимо тщательно взвесить потребности матери с учетом риска для плода. Сообщалось об отеке легких у матери при проведении токолиза и перегрузке жидкостью.

Неизвестно, выделяется ли метилпреднизолона ацепонат с грудным молоком. Метилпреднизолона ацепонат следует применять в при кормлении грудью только в том случае, если польза перевешивает риски.

Кормящим женщинам следует избегать применения на больших площадях, длительного использования или окклюзионных повязок. Метилпреднизолона ацепонат не следует наносить на область молочной железы во время грудного вскармливания, чтобы избежать возможного его проглатывания младенцами. При рассмотрении вопроса о применении в период кормления грудью следует учитывать, что после системного введения в грудном молоке могут присутствовать очень небольшие количества ГКС. Существует лишь незначительный риск попадания метилпреднизолона ацепоната в грудное молоко после нанесения на кожу матери в терапевтических дозах, поскольку системная абсорбция метилпреднизолона ацепоната минимальна.

Клинические показания к применению метилпреднизолона ацепонатом должны быть тщательно проанализированы, и польза должна быть сопоставлена с рисками у беременных и кормящих женщин. Следует избегать обработки больших площадей или длительного использования (более 4 нед).

В клинических исследованиях наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты включали жжение и зуд в месте нанесения крема и мази метилпреднизолона ацепоната (таблица 6, 7 и 8). Для жирной мази метилпреднизолона ацепоната наиболее часто наблюдались фолликулит и жжение в месте нанесения.

Таблица 6

Побочные реакции метилпреднизолона ацепоната в виде крема 0,1%

Эмульсия для наружного применения 0.1% белого цвета, непрозрачная.

1 г
метилпреднизолона ацепонат 1 мг

Вспомогательные вещества: триглицериды среднецепочечные- 150 мг, софтизан 378 - 50 мг, полиоксиэтилен-2-стериловый спирт - 40 мг, полиоксиэтилен-21-стериловый спирт - 40 мг, глицерол 85% - 30 мг, динатрия эдетат - 1 мг, бензиловый спирт - 12.5 мг, вода очищенная - 675.5 мг.

20 г - тубы алюминиевые ламинированные (1) - пачки картонные.