- Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
- стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия.
Медленно и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсорбция — 90%). Прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Максимальная концентрация препарата в плазме наблюдается через 6–9 ч после применения. Биодоступность составляет 60–80%, связь с белками плазмы — 90–97%.
Амлодипин подвергается медленному, но экстенсивному метаболизму (90%) в печени с образованием неактивных метаболитов, имеет эффект «первого прохождения» через печень. Метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.
После однократного перорального приема период полувыведения (T1/2) варьирует от 31 до 48 часов, при повторном назначении T1/2 составляет приблизительно 45 часов. Около 60% принятой внутрь дозы экскретируется почками преимущественно в виде метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а 20–25% — через кишечник, а также с грудным молоком.
Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер.
При гемодиализе не удаляется.
Механизм действия
Амлодипин — дигидропиридиновый антагонист кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), который ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в гладкие мышцы сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми местами связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин избирательно подавляет приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Отрицательный инотропный эффект может быть обнаружен in vitro, но не наблюдался у интактных животных при терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона pH амлодипин представляет собой ионизированное соединение (pKa=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецепторами кальциевых каналов характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному проявлению эффекта.
Амлодипин — вазодилататор периферических артерий, который действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение ОПСС и снижение АД.
Точные механизмы, с помощью которых амлодипин эффективен при стенокардии, полностью не определены, но предполагается, что у пациентов со стенокардией напряжения амлодипин снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце и, следовательно, потребность миокарда в кислороде при любом заданном уровне физической нагрузки. Было продемонстрировано, что амлодипин устраняет сужение и восстанавливает кровоток в коронарных артериях и артериолах в ответ на кальций, адреналин, серотонин и аналог тромбоксана А2 на экспериментальных моделях у животных и на коронарных сосудах человека in vitro. Это подавление коронарного спазма отвечает за эффективность амлодипина при вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
Фармакодинамика
Гемодинамика
После приема терапевтических доз пациентами с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при постоянном применении. Хотя острое в/в введение амлодипина снижает АД и увеличивает ЧСС в гемодинамических исследованиях у пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное введение амлодипина в клинических исследованиях не приводило к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией.
При постоянном пероральном приеме 1 раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 ч. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной подъема АД до лечения; таким образом, пациенты с умеренной гипертензией (дАД 105–114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (дАД 90–104 мм рт. ст.). У нормотензивных пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений АД (+1/−2 мм рт. ст.).
У гипертензивных пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сопротивления сосудов почек и увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.
Как и в случае с другими БКК, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время физической нагрузки (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочка, получавших амлодипин, обычно демонстрировали небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления в левом желудочке (dP/dt) и конечное диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях у интактных животных и человека применение амлодипина не сопровождалось отрицательным инотропным эффектом в диапазоне терапевтических доз, даже при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами, у человека. Сходные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью при применении средств, обладающих значительным отрицательным инотропным эффектом.
Электрофизиологические эффекты
Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или AV-проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг не вызывало значительных изменений интервалов AH и HV и времени восстановления синусного узла после кардиостимуляции. Аналогичные результаты были у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в сочетании с бета-адреноблокаторами у пациентов с гипертензией или стенокардией, не наблюдалось каких-либо побочных эффектов на параметры ЭКГ. В клинических испытаниях у пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалы ЭКГ и не приводила к более высокой степени AV-блокад.
Фармакокинетика
После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах Cmax в плазме достигается между 6 и 12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.
Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Исследования ex vivo показали, что около 93% циркулирующего ЛС связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T1/2 около 30–50 ч. Равновесный уровень амлодипина в плазме достигается через 7–8 дней последовательного ежедневного приема.
Почечная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Следовательно, пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.
У пожилых пациентов и пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%, и может потребоваться более низкая начальная доза. Подобное увеличение AUC наблюдалось у пациентов с сердечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени.
Педиатрические пациенты
Шестьдесят два пациента с гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет получали амлодипин в дозах от 1,25 до 20 мг. Значения клиренса с поправкой на массу тела и Vd были аналогичны значениям у взрослых.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат в рационе на протяжении срока до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения уровней ежедневной дозы амлодипина 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявлено каких-либо доказательств его канцерогенного действия. У мышей наивысшая доза была, исходя из мг/м2, аналогична МРДЧ человека 10 мг/сут*. У крыс наивысшая доза была, на основе мг/м2, примерно вдвое больше МРДЧ*.
* Исходя из веса пациента 50 кг.
Исследования мутагенности, проведенные с амлодипина малеатом, не выявили эффектов, связанных с ЛС, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом.
Не наблюдалось влияния на фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (в 8 раз больше МРДЧ 10 мг/сут из расчета мг/м2).
Клинические исследования
Эффекты при гипертензии
Взрослые пациенты
Антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в 15 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях с участием 800 пациентов, получавших амлодипин, и 538 пациентов, получавших плацебо. Однократное ежедневное применение приводило к статистически значимому, с поправкой на плацебо, снижению АД в положении лежа и стоя через 24 ч после приема дозы, в среднем на 12/6 мм рт. ст. в положении стоя и 13/7 мм рт. ст. в положении лежа на спине у пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией. Отмечалось сохранение влияния на АД в течение 24 ч после приема дозы с небольшой разницей максимального и минимального эффекта. Толерантность не была продемонстрирована у пациентов, обследованных в течение периода до 1 года. 3 параллельных исследования с фиксированной дозой и зависимости от дозы показали, что снижение АД в положении лежа и стоя было дозозависимым в пределах рекомендуемого диапазона доз. Влияние на дАД было сходным у молодых и пожилых пациентов. Влияние на сАД было больше у пожилых пациентов, возможно, из-за более высокого исходного сАД. Эффекты были одинаковыми у чернокожих и белокожих пациентов.
Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин.
Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.
В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенное сАД или дАД вызывают повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.
Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.
Педиатрические пациенты
Двести шестьдесят восемь пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет были рандомизированы сначала в группу для получения амлодипина 2,5 или 5 мг 1 раз в день в течение 4 нед, а затем снова рандомизированы для получения той же дозы или плацебо в течение еще 4 нед. У пациентов, получавших 2,5 или 5 мг, после 8 нед было более значительное снижение сАД, чем у пациентов, вторично рандомизированных в группу плацебо. Величину лечебного эффекта трудно интерпретировать, но вероятно это сАД менее 5 мм рт. ст. при дозе 5 мг и сАД 3,3 мм рт. ст. при дозе 2,5 мг. Побочные эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых.
Эффекты при хронической стабильной стенокардии
Эффективность амлодипина в дозе 5–10 мг/сут при стенокардии, вызванной физической нагрузкой, оценивалась в 8 плацебо-контролируемых двойных слепых клинических испытаниях продолжительностью до 6 нед с участием 1038 пациентов (684 — амлодипин, 354 — плацебо) с хронической стабильной стенокардией. В 5 из 8 исследований было отмечено значительное увеличение времени выполнения упражнений (велосипед или беговая дорожка) при дозе 10 мг. Увеличение времени выполнения упражнений до появления симптомов составило в среднем 12,8% (63 с) для амлодипина в дозе 10 мг и в среднем 7,9% (38 с) для амлодипина в дозе 5 мг. Амлодипин 10 мг также увеличивал время до отклонения сегмента ST на 1 мм в нескольких исследованиях и снижал частоту приступов стенокардии. Устойчивая эффективность амлодипина у пациентов со стенокардией была продемонстрирована при длительном применении. У пациентов со стенокардией не было клинически значимого снижения АД (4/1 мм рт. ст.) или изменений ЧСС (+0,3 уд./мин).
Эффекты при вазоспастической стенокардии
В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 4 нед с участием 50 пациентов терапия амлодипином снижала приступы примерно на 4 в неделю по сравнению с уменьшением в группе плацебо примерно на 1 в неделю (p <0,01). Двое из 23 пациентов, получавших амлодипин, и 7 из 27 пациентов, получавших плацебо, прекратили участие в исследовании из-за отсутствия клинического улучшения.
Эффекты при документированной ИБС
В исследовании PREVENT 825 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС были рандомизированы в группу амлодипина (5–10 мг 1 раз в сутки) или плацебо и наблюдались в течение 3 лет. Хотя исследование не показало значимого результата в достижении основной цели — изменения диаметра просвета коронарного русла, оцененного с помощью количественной коронарной ангиографии, данные свидетельствуют о благоприятном исходе в отношении меньшего количества госпитализаций по поводу стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.
В исследование CAMELOT было включено 1318 пациентов с ИБС, недавно подтвержденной ангиографией, без изменений левой коронарной артерии, сердечной недостаточности или ФВЛЖ <40%. Пациенты (76% — мужчины, 89% — европеоиды, 93% — были зарегистрированы в центрах США, 89% — со стенокардией в анамнезе, 52% — без чрескожного коронарного вмешательства, 4% — с чрескожным коронарным вмешательством без стента и 44% — со стентом) были рандомизированы для двойного слепого лечения либо амлодипином (5–10 мг 1 раз в сутки), либо плацебо в дополнение к стандартному лечению, которое включало Аспирин (89%), статины (83%), бета-адреноблокаторы (74%), нитроглицерин (50%), антикоагулянты (40%) и диуретики (32%), но были исключены другие БКК. Средняя продолжительность наблюдения составила 19 мес. Первичной конечной точкой было время до первого возникновения одного из следующих событий: госпитализации по поводу стенокардии, коронарной реваскуляризации, инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, реанимационных мероприятий в связи с остановкой сердца, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инсульта/транзиторной ишемической атаки или заболевания периферических сосудов. В общей сложности 110 (16,6%) и 151 (23,1%) первых событий произошло в группах амлодипина и плацебо соответственно при отношении рисков 0,691 (95% ДИ: 0,540–0,884, p=0,003). Результат этого исследования во многом был обусловлен предотвращением госпитализаций по поводу стенокардии и предотвращением процедур реваскуляризации (см. Таблицу 1).
В ангиографическом подисследовании (n=274), проведенном в рамках исследования CAMELOT, не было выявлено значимых различий между амлодипином и плацебо в изменении объема атеромы в коронарной артерии по данным внутрисосудистого УЗИ-исследования.
В таблице 1 ниже суммированы значимые совокупные конечные точки и клинические исходы для первичных комбинированных конечных точек. Другие компоненты первичной конечной точки, включая смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, реанимационные мероприятия в связи с остановкой сердца, инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, инсульт/транзиторную ишемическую атаку или заболевание периферических сосудов, не продемонстрировали значительной разницы между амлодипином и плацебо.
Таблица 1
Частота значимых клинических исходов в исследовании CAMELOT
Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию амлодипина в плазме крови, потенцируя риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени — уменьшают.
Гипотензивный эффект ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особенно индометацин и эстрогены.
Средства для ингаляционного наркоза, амиодарон, хинидин и др. антагонисты кальция могут усиливать гипотензивное действие.
Тиазидные и «петлевые» диуретики, бета‑адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты, усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты.
Не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина и варфарина.
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
При совместном применении с препаратами лития возможно усиление проявлений их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов «медленных» кальциевых каналов.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и могут повышать риск значительного удлинения интервала QT.
Грейпфрутовый сок может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови, однако это снижение настолько мало, что значимо не изменяет действие амлодипина.
Внутрь, начальная доза для лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата 1 раз в сутки. Доза максимально может быть увеличена до 10 мг однократно в сутки. При артериальной гипертензии поддерживающая доза может быть 5 мг в сутки.
При стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии — 5–10 мг в сутки, однократно.
Худым пациентам, пациентам невысокого роста, пожилым больным, больным с нарушением функции печени в качестве гипотензивного средства назначают в начальной дозе 2,5 мг; в качестве антиангинального средства — 5 мг.
Не требуется изменения дозы при одновременном назначении с тиазидными диуретиками, бета‑адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Не требуется изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью.
Симптомы
Чрезмерная периферическая вазодилатация, выраженное и длительное снижение АД, тахикардия.
Лечение
Промывание желудка, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, мониторирование показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом, в/в введение глюконата кальция и допамина.
Гемодиализ не эффективен.
- Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина;
- артериальная гипотензия;
- коллапс, сосудистый и кардиогенный шок;
- нестабильная стенокардия;
- беременность и период лактации;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
Печеночная и/или почечная недостаточность; синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; аортальный стеноз, митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после); сахарный диабет; нарушение липидного профиля; пожилой возраст.
Беременность
Резюме рисков
Ограниченных доступных данных, основанных на постмаркетинговых отчетах о применении амлодипина у беременных женщин, недостаточно для определения связанного с ним риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемой гипертензией во время беременности (см. Клинические соображения). В исследованиях репродукции у животных не выявлено доказательств неблагоприятного воздействия на развитие, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат во время органогенеза в дозах, примерно в 10 и 20 раз превышающих МРДЧ соответственно. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличено (примерно в 5 раз). Было показано, что амлодипин в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс (см. Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Клинические соображения
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Гипертензия во время беременности увеличивает риск преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов и осложнений при родах для матери (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). Гипертензия увеличивает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной смерти.
У беременных женщин с гипертензией должен осуществляться тщательный мониторинг и соответствующее лечение.
Данные
Данные у животных. Не было обнаружено доказательств тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ в зависимости от площади поверхности тела соответственно) во время соответствующих периодов основного органогенеза. Однако у крыс размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Ограниченные доступные данные из опубликованных клинических исследований о лактации показывают, что амлодипин присутствует в грудном молоке с расчетной медианой относительно дозы для младенца, составляющей 4,2%. Побочных эффектов амлодипина у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. Нет доступной информации о влиянии амлодипина на выработку молока.
Отпускают по рецепту.
В период лечения необходим контроль за массой тела и потреблением натрия, назначение соответствующей диеты.
Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Режим дозирования для пожилых такой же, как и для пациентов других возрастных групп. При увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами.
Несмотря на отсутствие у блокаторов «медленных» кальциевых каналов синдрома «отмены», перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.
Амлодипин не влияет на плазменные концентрации K+, глюкозы, триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты, креатинина и азота мочевой кислоты.
Влияние на способность к управлению автомобилем и механизмами
Не было сообщений о влиянии амлодипина на управление автомобилем или работу с механизмами. Тем не менее, у некоторых пациентов преимущественно в начале лечения могут возникать сонливость и головокружение. При их возникновении пациент должен соблюдать особые меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердцебиение, одышка, выраженное снижение артериального давления, обморок, васкулит, отеки (отечность лодыжек и стоп), «приливы» крови к лицу;
Редко — нарушения ритма (брадикардия, желудочковая тахикардия, трепетание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия;
Очень редко — развитие или усугубление сердечной недостаточности, экстрасистолия, мигрень.
Со стороны центральной нервной системы
Головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги;
Редко — потеря сознания, гипестезия, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычные сновидения;
Очень редко — атаксия, апатия, ажитация, амнезия.
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота, рвота, боли в эпигастрии;
Редко — повышение уровня «печеночных» трансаминаз и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия десен, запор или диарея;
Очень редко — гастрит, повышение аппетита, анорексия, гипербилирубинемия.
Со стороны мочеполовой системы
Редко — поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, нарушение сексуальной функции (в том числе снижение потенции);
Очень редко — дизурия, полиурия.
Со стороны кожных покровов
Очень редко — ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи.
Аллергические реакции
Кожный зуд, сыпь (в том числе эритематозная, макулопапулезная сыпь, крапивница), ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Редко — артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении);
Очень редко — миастения.
Прочие
Редко — гинекомастия, полиурикемия, увеличение/снижение массы тела, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия, нарушение зрения, диплопия, конъюнктивит, боль в глазах, звон в ушах, боль в спине, диспноэ, носовое кровотечение, повышенное потоотделение, жажда;
Очень редко — холодный липкий пот, кашель, ринит, паросмия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение аккомодации, ксерофтальмия.
