Механизм действия
Рост многих видов рака молочной железы стимулируется или поддерживается эстрогенами.
У женщин в постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под действием фермента ароматазы, который превращает андрогены надпочечников (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Подавление биосинтеза эстрогена в периферических тканях и в самой опухолевой ткани поэтому может быть достигнуто путем специфического ингибирования фермента ароматазы.
Анастрозол — селективный нестероидный ингибитор ароматазы. Он значительно снижает концентрацию эстрадиола в сыворотке крови и не оказывает заметного влияния на образование в надпочечниках кортикостероидов или альдостерона.
Фармакодинамика
Эффект эстрадиола
Средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови оценивали в испытаниях с множественным ежедневным дозированием 0,5; 1; 3; 5 и 10 мг анастрозола у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Клинически значимая супрессия эстрадиола в сыворотке наблюдалась при всех дозах. Дозы 1 мг и выше приводили к снижению средней концентрации эстрадиола в сыворотке до нижнего предела обнаружения (3,7 пмоль/л). Рекомендуемая суточная доза анастрозола 1 мг снижает уровень эстрадиола примерно на 70% в течение 24 ч и примерно на 80% после 14 дней ежедневного приема. Супрессия эстрадиола в сыворотке сохранялась до 6 дней после прекращения ежедневного приема анастрозола в дозе 1 мг.
Эффект анастрозола у женщин в пременопаузе с ранним или распространенным раком молочной железы не изучали. Поскольку ароматизация андрогенов надпочечников не является существенным источником эстрадиола у женщин в пременопаузе, не ожидается, что анастрозол снизит уровни эстрадиола у женщин в пременопаузе.
Эффект кортикостероидов
В испытаниях с множественным ежедневным дозированием 3, 5 и 10 мг селективность анастрозола оценивали путем изучения эффектов на синтез кортикостероидов. При всех дозах анастрозол не влиял на секрецию кортизола или альдостерона на исходном уровне или в ответ на АКТГ. При приеме анастрозола заместительная терапия ГКС или минералокортикостероидами не требуется.
Другие эндокринные эффекты
В испытаниях с множественным ежедневным дозированием 5 и 10 мг измеряли уровень ТТГ; повышения уровня ТТГ во время приема анастрозола не наблюдалось. Анастрозол не проявлял прямой прогестогенной, андрогенной или эстрогенной активности у животных, но изменял уровни циркулирующих прогестерона, андрогенов и эстрогенов.
Фармакокинетика
Абсорбция
Ингибирование активности ароматазы в первую очередь связано с анастрозолом, исходным ЛС. Абсорбция анастрозола происходит быстро, и Сmax в плазме обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Исследования радиоактивно меченного ЛС показали, что при пероральном приеме анастрозол хорошо всасывается в системный кровоток. Пища снижает скорость, но не общую степень абсорбции анастрозола. Средняя Cmax анастрозола снижалась на 16%, а медиана Tmax увеличивалась с 2 до 5 ч при приеме анастрозола через 30 мин после еды. Фармакокинетика анастрозола линейна в диапазоне доз от 1 до 20 мг и не меняется при повторном приеме. Фармакокинетика анастрозола была сходной у пациенток и здоровых добровольцев.
Распределение
Равновесные уровни в плазме примерно в 3–4 раза выше, чем уровни, наблюдаемые после однократной дозы анастрозола. Концентрации в плазме приближаются к равновесному уровню примерно через 7 дней ежедневного приема. Анастрозол на 40% связывается с белками плазмы в терапевтическом диапазоне доз.
Метаболизм
Метаболизм анастрозола осуществляетсят путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронирования. В плазме и моче человека были обнаружены 3 метаболита анастрозола (триазол, глюкуронидный конъюгат гидроксианастрозола и глюкуронидный конъюгат самого анастрозола). Основной циркулирующий метаболит анастрозола, триазол, не обладает фармакологической активностью.
Анастрозол ингибировал реакции, катализируемые изоферментами цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C8/9 и CYP3A4 in vitro, со значениями Ki, которые были примерно в 30 раз выше, чем средние значения Cmax в равновесном состоянии, наблюдаемые после приема в ежедневной дозе 1 мг. Анастрозол не оказывал ингибирующего эффекта на реакции, катализируемые изоферментами CYP2A6 или CYP2D6 in vitro. Прием однократной дозы 30 мг/кг или нескольких доз 10 мг/кг анастрозола у здоровых добровольцев не оказывал влияния на клиренс антипирина или выведение метаболитов антипирина с мочой.
Выведение
Восемьдесят пять процентов радиоактивно меченного анастрозола было обнаружено с фекалиях и моче. На метаболизм в печени приходится примерно 85% выведения анастрозола. На почечную элиминацию приходится примерно 10% от общего клиренса. Средний T1/2 анастрозола составляет 50 ч.
Влияние пола и возраста
Фармакокинетику анастрозола изучали у женщин-добровольцев в постменопаузе и пациенток с раком молочной железы. Никаких связанных с возрастом эффектов не наблюдалось в диапазоне от <50 до >80 лет.
Влияние расы
Уровни эстрадиола и эстрона в сыворотке крови были одинаковыми у женщин из Японии и женщин европеоидной расы в постменопаузе, которые получали 1 мг анастрозола ежедневно в течение 16 дней. Средние значения Сss анастрозола в плазме у женщин европеоидной расы и японок в постменопаузе составляли 25,7 и 30,4 нг/мл соответственно.
Влияние нарушения функции почек
Фармакокинетику анастрозола изучали у пациенток с нарушением функции почек. Почечный клиренс анастрозола снижался пропорционально клиренсу креатинина и был примерно на 50% ниже у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с контрольной группой. Общий клиренс уменьшился только на 10%. При нарушении функции почек корректировка дозы не требуется (см. «Меры предосторожности»).
Влияние нарушения функции печени
Фармакокинетика анастрозола была исследована у пациенток с циррозом печени, связанным со злоупотреблением алкоголем. Кажущийся пероральный клиренс (Cl/F) анастрозола был примерно на 30% ниже у пациенток со стабильным течением цирроза печени по сравнению с субъектами контрольной группы с нормальной функцией печени. Однако эти концентрации в плазме все еще находились в диапазоне значений, наблюдаемых у нормальных субъектов. Влияние тяжелой печеночной недостаточности не изучали. Коррекция дозы не требуется при стабильном течении цирроза печени (см. «Меры предосторожности»).
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности
Обычное исследование канцерогенности у крыс при дозах от 1 до 25 мг/кг/сут (примерно в 10–243 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека на основе мг/м2), вводимых через желудочный зонд в течение 2 лет, выявило увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы и стромальных полипов матки у самок и аденомы щитовидной железы у самцов при высоких дозах. Наблюдалось дозозависимое увеличение частоты гиперплазии яичников и матки у самок. При дозе 25 мг/кг/сут уровни AUC0–24 в плазме у крыс были в 110–125 раз выше, чем уровень, наблюдаемый у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе. Отдельное исследование канцерогенности у мышей при пероральных дозах от 5 до 50 мг/кг/сут (примерно в 24–243 раза превышающих суточную МРДЧ на основе мг/м2) в течение периода до 2 лет показало увеличение частоты доброкачественных стромальных, эпителиальных и гранулезно-клеточных опухолей яичников при всех уровнях доз. Дозозависимое увеличение частоты гиперплазии яичников наблюдалось также у самок мышей. Эти изменения яичников считаются специфическими для грызунов эффектами ингибирования ароматазы и имеют сомнительное значение для человека. Частота развития лимфосаркомы увеличивалась у самцов и самок при приеме высоких доз. При дозе 50 мг/кг/сут уровни AUC в плазме у мышей были в 35–40 раз выше, чем уровень, наблюдаемый у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе.
Aнастрозол не проявлял мутагенности в тестах in vitro (бактериальные тесты Эймса и с E.coli, тест генной мутации на клетках линии CHO-K1) или кластогенным действием ни in vitro (хромосомные аберрации на лимфоцитах человека), ни in vivo (микроядерный тест у крыс).
Пероральное применение анастрозола у самок крыс (от 2 нед до спаривания до 7-го дня беременности) приводило к значительной доле бесплодия и снижению числа жизнеспособных беременностей при дозе 1 мг/кг/сут (примерно в 10 раз больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м2 и в 9 раз выше, чем AUC0–24, у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе). Предимплантационная потеря яйцеклеток или плода увеличивалась при дозах, равных или превышающих 0,02 мг/кг/сут (примерно одна пятая рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м2). Восстановление фертильности наблюдалось после 5-недельного периода без дозирования, который следовал за 3-недельным периодом применения анастрозола. Неизвестно, указывают ли эти эффекты, наблюдаемые у самок крыс, на нарушение фертильности у человека.
Исследования с применением многократных доз у крыс, получавших анастрозол в течение 6 мес в дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сут (приводили к равновесным Cmax анастрозола в плазме и AUC0–24, превышающим в 19 и 9 раз соответствующие значения, отмеченные у добровольцев в постменопаузе при приеме в рекомендованной дозе) выявили гипертрофию яичников и наличие фолликулярных кист. Кроме того, гиперпластичность матки наблюдалась в 6-месячных исследованиях у самок собак, которые получали дозы, равные или превышающие 1 мг/кг/сут (которые продуцировали равновесные Cmax анастрозола в плазме и AUC0–24, которые были в 22 и 16 раз выше, чем соответствующие значения, зафиксированные у женщин в постменопаузе при приеме в рекомендованной дозе). Неизвестно, связаны ли эти воздействия на репродуктивные органы животных с нарушением фертильности у женщин в пременопаузе.
Фармакология и/или токсикология у животных
Репродуктивная токсикология
Обнаружено, что анастрозол проникает через плаценту у крыс и кроликов после перорального применения в дозе 0,1 мг/кг (примерно равной и в 1,9 раза больше рекомендуемой дозы для человека соответственно, из расчета на мг/м2). Исследования у крыс и кроликов при дозах, равных или превышающих 0,1 и 0,02 мг/кг/сут соответственно (примерно 1 и 1/3 соответственно рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м2), применяемых в течение периода органогенеза, показали, что анастрозол увеличивает потери при беременности (увеличение пре- и/или постимплантационных потерь, увеличение резорбции и уменьшение количества живых плодов), эффекты были дозозависимыми у крыс. Вес плаценты значительно увеличивался у крыс при дозах 0,1 мг/кг/сут или более.
Доказательства фетотоксичности, включая задержку развития плода (т.е. неполное окостенение и снижение массы тела плода), наблюдались у крыс, у которых применяли дозу 1 мг/кг/сут (которая продуцировала равновесную Cmax анастрозола в плазме и AUC0–24, которые были в 19 и 9 раз выше, чем соответствующие значения, зарегистрированные у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе). Не было доказательств тератогенности у крыс, у которых применяли дозы до 1 мг/кг/сут. У кроликов анастрозол вызывал патологию беременности при дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сут (примерно в 16 раз больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м2); не было доказательств тератогенности у кроликов, у которых применяли 0,2 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м2).
Клинические исследования
Адъювантное лечение рака молочной железы у женщин в постменопаузе
В многоцентровом двойном слепом исследовании (ATAC) были рандомизированы 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы для адъювантного лечения с использованием анастрозола в дозе 1 мг ежедневно, тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно или комбинации двух методов лечения в течение 5 лет или до рецидива заболевания.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без признаков заболевания (т.е. время до появления отдаленного или местного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти от любой причины). Вторичные конечные точки исследования включали отдаленную выживаемость без признаков заболевания, частоту контралатерального рака груди и общую выживаемость. При медиане наблюдения 33 мес комбинация анастрозола и тамоксифена не продемонстрировала какого-либо преимущества по эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациенток, так же как и в субпопуляции с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. Эта группа лечения была исключена из исследования. Основываясь на клинических и фармакокинетических результатах исследования ATAC, тамоксифен не следует назначать с анастрозолом (см. «Взаимодействие»).
Демографические и другие исходные характеристики были сходными для трех групп лечения (см. таблицу 1).
Таблица 1
Демографические и исходные характеристики в исследовании ATAC
Тамоксифен
При одновременном применении анастрозола и тамоксифена у пациенток с раком молочной железы концентрация анастрозола в плазме снижалась на 27%. Однако одновременное применение анастрозола и тамоксифена не влияло на фармакокинетику тамоксифена или N-десметилтамоксифена. При медиане наблюдения 33 мес комбинация анастрозола и тамоксифена не продемонстрировала какого-либо повышения эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациенток, так же как в субпопуляции женщин с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. В ходе исследований лечение в этой группе было прекращено (см. Клинические исследования). Основываясь на клинических и фармакокинетических результатах исследования ATAC, тамоксифен не следует назначать с анастрозолом.
Эстроген
ЛС, содержащие эстроген, не следует применять с анастрозолом, поскольку они могут снижать его фармакологическое действие.
Варфарин
В исследовании, проведенном с участием 16 добровольцев мужского пола, анастрозол не влиял на экспозицию (измеряемую по Cmax и AUC) и антикоагулянтную активность (измеряемую по ПВ, АЧТВ и тромбиновому времени) как для R-, так и для S- варфарина.
Внутрь, 1 мг 1 раз в сутки. Курс лечения зависит от формы и тяжести заболевания.
Для пациенток с нарушением функции почек или пожилых пациенток корректировка дозы не требуется.
Не рекомендуется изменять дозу пациенткам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Анастрозол не изучали у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью.
Клинические испытания были проведены с анастрозолом в разовой дозе до 60 мг уздоровых мужчин-добровольцев и до 10 мг ежедневно у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди; эти дозы были переносимы. Разовая доза анастрозола, которая вызывает жизнеугрожающие симптомы, не установлена.
Лечение: специфического антидота нет, и лечение должно быть симптоматическим. При лечении передозировки необходимо учитывать, что могло быть принято несколько ЛС. Может быть индуцирована рвота. Может быть полезным диализ, поскольку анастрозол не связывается с белками в высокой степени. Необходимы общие поддерживающие меры, включая частый мониторинг показателей жизненных функций и тщательное наблюдение за пациентом, если показано.
Беременность ипериод пременопаузы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Гиперчувствительность. Анастрозол противопоказан пациенткам с имеющейся реакцей гиперчувствительности к нему. Наблюдавшиеся реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу (см. «Побочные действия»).
Беременность
Категория действия на плод по FDA — Х.
Анастрозол может нанести вред плоду при применении беременной женщиной и не приносит клинической пользы женщинам в пременопаузе с раком молочной железы. Анастрозол противопоказан женщинам при беременности и планирующим беременность. В исследованиях на животных анастрозол вызывал патологию беременности, увеличение количества выкидышей и признаки задержки внутриутробного развития плода. Исследований применения анастрозола у беременных женщин не проведено. Если анастрозол применяется во время беременности или пациентка забеременеет во время лечения им, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске выкидыша (см. «Противопоказания»).
В исследованиях репродукции у животных беременные крысы и крольчихи получали анастрозол во время органогенеза в дозах, равных или превышающих 1 (крысы) и 1/3 (крольчихи) рекомендуемой дозы для человека из расчета мг/м2. У обоих видов анастрозол проникал через плаценту, и увеличивалось количество потерь при беременности (увеличение пре- и/или постимплантационных потерь, увеличение резорбции и уменьшение количества живых плодов). У крыс эти эффекты были дозозависимыми, и масса плаценты была значительно увеличена. Фетотоксичность, включая задержку внутриутробного развития плода (т.е. неполное окостенение и снижение массы тела плода), наблюдалась у крыс при дозах анастрозола, которые продуцировали Cmax анастрозола в плазме в 19 раз выше, чем у человека при терапевтической дозе (AUC0–24 в 9 раз выше). У кроликов анастрозол вызывал патологию беременности при дозах, равных или превышающих в 16 раз рекомендованную дозу для человека на основе мг/м2 (см. Фармакология и/или токсикология у животных).
Грудное вскармливание
Неизвестно, экскретируется ли анастрозол в грудное молоко. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за канцерогенности, показанной для анастрозола в исследованиях на животных, или возможности серьезных побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема анастрозола с учетом его важности для матери.
Серьезные побочные реакции на анастрозол, возникавшие менее чем у 1 из 10000 пациентов, включают: 1) кожные реакции, такие как повреждения, язвы или волдыри; 2) аллергические реакции с отеком лица, губ, языка и/или гортани. Это может вызвать затруднения при глотании и/или дыхании; и 3) изменение функции печени при анализах крови, включая воспалительный процесс в печени с симптомами, которые могут включать общее плохое самочувствие, с желтухой или без, боль в печени или увеличение печени.
Общие побочные реакции (встречающиеся с частотой ≥10%) у женщин, принимавших анастрозол, включали приливы крови к лицу, астению, артрит, боль, артралгию, гипертензию, депрессию, тошноту и рвоту, сыпь, остеопороз, переломы, боль в спине, инсомнию, головную боль, боль в костях, периферические отеки, усиление кашля, одышку, фарингит и лимфедему.
В исследовании ATAC наиболее частой отмеченной нежелательной реакцией (>0,1%), приведшей к прекращению терапии в обеих группах лечения, были приливы крови к лицу, хотя в группе анастрозола было меньше пациенток, которые прекратили терапию в результате приливов крови к лицу.
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов в других клинических испытаниях и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Опыт клинических испытаний
Адъювантная терапия
Данные о побочных реакциях при адъювантной терапии основаны на испытании ATAC (см. Клинические исследования). Медиана продолжительность адъювантного лечения для оценки безопасности составила 59,8 мес и 59,6 мес для пациенток, получавших анастрозол в дозе 1 мг и тамоксифен в дозе 20 мг соответственно.
Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой исследованной группе во время лечения или в течение 14 дней после окончания лечения, представлены в таблице 9.
Таблица 9
Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой группе лечения во время лечения или в течение 14 дней после окончания лечения в исследовании ATAC1
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
1 таб.
анастрозол 1.051 мг
* в процессе производства закладывается 5.1% избыток анастрозола с целью компенсации возможных потерь.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 15 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 63.46 мг, кросповидон - 3.99 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 2.01 мг, магния стеарат - 1.51 мг, кремния диоксид коллоидный 0.5 мг.
Состав пленочной оболочки: пленочное покрытие Insta-coat - 2.99 мг (гипромеллоза - 1.196 мг, макрогол - 0.598 мг, тальк - 0.598 мг, титана диоксид - 0.598 мг).
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
7 шт. - банки полимерные (1) - коробки картонные (для стационаров).
14 шт. - банки полимерные (1) - коробки картонные (для стационаров).
28 шт. - банки полимерные (1) - коробки картонные (для стационаров).
30 шт. - банки полимерные (1) - коробки картонные (для стационаров).
60 шт. - банки полимерные (1) - коробки картонные (для стационаров).
100 шт. - банки полимерные (1) - коробки картонные (для стационаров).
