Показания
Препарат Аскорил ЛС показан к применению у взрослых (старше 18 лет
Симптоматическая терапия продуктивного кашля, связанного с различными респираторными заболеваниями, включающими, наряду с другими, следующие:
острый бронхит, включая трахеобронхит;
обострение хронического бронхита;
обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ);
пневмония.
Фармакологическое действие
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Амброксол
В исследованиях показано, что амброксол, увеличивает секрецию в дыхательных путях, снижает вязкость мокроты, усиливает продукцию легочного сурфактанта и стимулирует двигательную активность ресничек мерцательного эпителия. Эти эффекты приводят к усилению тока и транспорта слизи (мукоцилиарного клиренса), что улучшает отхождение мокроты и облегчает кашель.
При совместном применении с антибиотиками (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин, доксициклин) увеличивает их концентрацию в бронхиальном секрете.
In vitro и в исследованиях на животных было показано, что амброксол оказывает местноанестезирующее (за счет блокирования натриевых каналов нейронов) и противовоспалительное (за счет уменьшения высвобождения цитокинов из мононуклеарных или полиморфноядерных клеток, присутствующих как в крови, так и в тканях) действия.
У пациентов с ХОБЛ длительная терапия амброксолом (в течение 6 месяцев) приводила к значительному снижению числа и длительности обострений, а также достоверному уменьшению продолжительности применения антибиотиков, что проявлялось уже после 2 месяцев терапии. Применение амброксола также вызывало статистически значимое улучшение клинических симптомов заболевания (затрудненное отхождение мокроты, кашель, одышка, патологические аускультативные признаки) в сравнении с плацебо.
Гвайфенезин
Гвайфенезин оказывает стимулирующее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, приводящее к усилению секреции желез ЖКТ и рефлекторному увеличению секреции желез дыхательных путей. В результате снижается вязкость и увеличивается объем бронхиального секрета. Другие эффекты могут включать в себя стимуляцию окончаний блуждающего нерва в бронхиальных железах и стимуляцию определенных центров головного мозга, что, в свою очередь, приводит к улучшению отхождения мокроты. Гвайфенезин оказывает отхаркивающее действие в течение 24 ч.
Левосальбутамол
Левосальбутамол является R-энантиомером агониста β2-адренорецепторов сальбутамола. Бронхолитическая активность левосальбутамола выше, чем рацемического сальбутамола. Кроме того, ввиду отсутствия S-энантиомера, при применении левосальбутамола наблюдается меньшее количество нежелательных реакций. Левосальбутамол относится к селективным агонистам β2-адренорецепторов. В терапевтических дозах действует на β2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, оказывая незначительное влияние на β2-адренорецепторы миокарда. Левосальбутамол ингибирует высвобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов, простагландина D2 и других биологически активных веществ в течение длительного времени. Подавляет раннюю и позднюю реактивность бронхов. Оказывает выраженный бронходилатирующий эффект, предупреждая или купируя спазм бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях. Увеличивает жизненную емкость легких. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия.
Фармакокинетика
Всасывание
Амброксол. Для всех лекарственных форм амброксола немедленного высвобождения характерна быстрая и почти полная абсорбция с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом интервале концентраций. Cmax амброксола в плазме крови при пероральном приеме достигается через 1-2.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет 79%. Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола.
Гвайфенезин. Гвайфенезин хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь. После приема 600 мг гвайфенезина здоровыми взрослыми добровольцами Cmax составила приблизительно 1.4 мкг/мл, а Tmax составило приблизительно через 15 мин после приема препарата.
Левосальбутамол. Энантиомеры сальбутамола, принимаемые отдельно или в виде рацемата, хорошо всасываются из ЖКТ и достигают Cmax через 45-360 мин. (S)-сальбутамол при приеме внутрь в виде чистого энантиомера по сравнению с приемом рацемата имеет более длительное Tmax. Это явление может быть связано с изменением моторики ЖКТ после стимуляции β-адренорецепторов (R)-сальбутамолом в составе рацемата. Биодоступность (S)-сальбутамола составляет приблизительно 70% как в стабильном состоянии, так и после однократного приема внутрь, тогда как биодоступность (R)-сальбутамола увеличивается с 9% после однократного приема внутрь до 30% после стабилизации концентрации.
Распределение
Амброксол. В терапевтическом интервале концентраций связывание с белками плазмы крови составляет примерно 90%. Амброксол быстро и в значительной степени распределяется из крови в различные ткани. Vd составляет 552 л. Самые высокие концентрации активного компонента препарата наблюдаются в легких.
Гвайфенезин. Информация о распределении гвайфенезина в организме человека отсутствует.
Левосальбутамол. Соотношение содержания общего сальбутамола в крови и плазме у здоровых добровольцев близко к единице (0.96±0.13), что позволяет предположить, что после стабилизации концентрации общий клиренс сальбутамола в крови равен общему клиренсу в плазме. Значения для связывания с компонентами крови, наряду с аналогичными объемами распределения энантиомеров сальбутамола, позволяют предположить, что связывание с белками играет в выведении энантиомеров сальбутамола относительно незначительную роль.
Метаболизм
Амброксол. Примерно 30% принятой пероральной дозы подвергается эффекту первичного прохождения через печень. Амброксол метаболизируется преимущественно в печени, где происходит его глюкуронирование и расщепление (примерно 10% от дозы) до дибромантраниловой кислоты, помимо образования некоторых второстепенных метаболитов.
Исследования с использованием микросом печени человека показали, что метаболизм амброксола до дибромантраниловой кислоты происходит при участии изофермента CYP3A4.
Гвайфенезин. Гвайфенезин метаболизируется в печени.
Левосальбутамол. (R)-сальбутамол метаболизировался в 12 раз эффективнее, чем его антипод, при этом в образцах тканей человека наблюдались значительные индивидуальные различия, распределение которых подчинялось закону нормального распределения. Из этих исследований ясно, что экспрессия SULT1A3 в кишечнике выше, чем в других исследованных тканях, в частности, в печеночной ткани. Это подтверждает клинические наблюдения, что основным местом энантиоселективного пресистемного метаболизма сальбутамола после всасывания из ЖКТ является кишечник.
Выведение
Амброксол. В течение 3 дней после перорального приема амброксола в моче обнаруживается приблизительно 6% от принятой дозы в форме свободного соединения и примерно 26% от дозы в форме конъюгата. Конечный T1/2 амброксола составляет приблизительно 10 ч. Общий клиренс составляет примерно 660 мл/мин; почечный клиренс после перорального приема амброксола составляет приблизительно 8% от общего клиренса. Было установлено, что количество амброксола, выделенного с мочой в течение 5 дней, составило 83% от дозы (по методу с использованием радиоактивной метки).
Гвайфенезин. T1/2 составляет около 1 ч, гвайфенезин не определялся в крови примерно через 8 ч. Выводится главным образом почками.
Левосальбутамол. Рассчитанные значения почечного клиренса для обоих энантиомеров были значительно больше, чем КК, что указывает на активную почечную экскрецию. Это приводит к относительно более высоким концентрациям препарата в моче, чем в плазме. (S)-сальбутамол почти всегда обнаруживается в моче в большом количестве, чем (R)- сальбутамол, независимо от пути введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. При тяжелых нарушениях функции почек следует ожидать накопления метаболитов амброксола. Специальных исследований применения гвайфенезина у пациентов с почечной недостаточностью не проводили. При назначении гвайфенезина лицам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Клиренс амброксола при тяжелых заболеваниях печени снижается на 20-40%недостаточностью не проводили. При назначении гвайфенезина лицам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность.
Лекарственное взаимодействие
Амброксол
О клинически значимом нежелательном взаимодействии с другими лекарственными средствами не сообщалось.
При совместном применении увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина.
Не рекомендуется одновременное применение амброксола и противокашлевых препаратов (например, кодеина), т.к. за счет подавления кашлевого рефлекса может возникнуть опасность скопления мокроты в просвете дыхательных путей с затруднением выделения.
Гвайфенезин
Не рекомендуется одновременный прием с противокашлевыми препаратами, в т.ч. с кодеинсодержащими препаратами.
Совместим с бронхолитиками, антибактериальными средствами и другими препаратами, принимаемыми при лечении бронхолегочных заболеваний.
Левосальбутамол
Бронходилататоры короткого действия
Не рекомендуется использование других бронходилатирующих симпатомиметиков короткого действия или эфедрина. Необходимо соблюдать осторожность для предотвращения усиления эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при применении других адренергических лекарственных средств с использованием иного пути введения.
Блокаторы β-адренорецепторов.
Не рекомендуется одновременно применять левосальбутамол и неселективные блокаторы β-адренорецепторов, такие как пропранолол.
Диуретики
Изменения на ЭКГ или гипокалиемия могут быть результатом совместного применения левосальбутамола и диуретиков, увеличивающих выведение калия из организма (таких как "петлевые" или тиазидные диуретики), и могут усугубляться при превышении рекомендуемой дозы агонистов β-адренорецепторов. Несмотря на то, что клиническая значимость этих эффектов не известна, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении левосальбутамола и "петлевых" и тиазидных диуретиков. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в плазме крови.
ГКС
ГКС усиливают гипокалиемию, которую может вызывать левосальбутамол.
Метилксантины
Одновременное применение метилксантинов и агонистов β-адренорецепторов может приводить к развитию гипокалиемии. Теофиллин и другие ксантины при одновременном применении с левосальбутамолом повышают вероятность развития тахиаритмий.
Ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты
Левосальбутамол следует назначать с особой осторожностью пациентам, которые получают лечение ингибиторами МАО или трициклическими антидепрессантами, или в течение 2 недель после отмены таких препаратов, поскольку может усиливаться воздействие левосальбутамола на сосудистую систему. У пациентов, получающих ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии.
Сердечные гликозиды
Левосальбутамол увеличивает вероятность развития экстрасистолии на фоне приема сердечных гликозидов.
После в/в и перорального применения рацемического сальбутамола у здоровых добровольцев, которые получали дигоксин в течение 10 дней, наблюдалось среднее снижение концентрации дигоксина в сыворотке крови на 16-22%. Клиническая значимость этих эффектов для пациентов, получающих одновременно левосальбутамол и дигоксин, не установлена. Однако необходимо тщательно контролировать концентрацию дигоксина у пациентов, получающих его совместно с левосальбутамолом.
Другие лекарственные препараты
Одновременное применение агонистов β-адренорецепторов со средствами для ингаляционной анестезии, препаратами леводопы повышает риск развития тяжелых желудочковых аритмий.
Одновременное применение с антихолинергическими средствами (в т. ч. ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления.
