Аводарт 0,5 мг капсулы для приема внутрь 90 шт

Препарат Аводарт^® назначают пациентам:

-     В качестве монотерапии для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства;

-     В качестве комбинированной терапии с α₁‑адреноблокаторами для лечения и профилактики прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы посредством уменьшения ее размеров, облегчения симптомов, улучшения мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства. В основном изучалась комбинация дутастерида и α₁‑адреноблокатора тамсулозина.

Всасывание

После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1–3 часов.

Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2‑х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (C_ss), составляющие примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'‑гидроксидутастерид, 1,2‑дигидродутастерид и 6‑гидроксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4'‑дигидроксидутастерид и 15‑гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке крови более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, независимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3–5 недель, после многократного приема в дозе 0,5 мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) в течение 4–6 месяцев после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (C_max). Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (T_1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50–69 лет и старше 70 лет, к которым относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения концентрации ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5 мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось.

Синтетическое 4-азастероидное соединение, являющееся селективным ингибитором изоформ как 1-го, так и 2-го типов стероидной 5-альфа-редуктазы, внутриклеточного фермента, превращающего тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ).

Механизм действия

Дутастерид ингибирует превращение тестостерона в ДГТ. ДГТ — это андроген, который в основном отвечает за начальное развитие и последующее увеличение предстательной железы. Тестостерон превращается в ДГТ с помощью фермента 5-альфа-редуктазы, который существует в виде изоформ типа 1 и типа 2. Изофермент типа 2 в основном активен в репродуктивных тканях, в то время как изофермент типа 1, кроме того, отвечает за преобразование тестостерона в коже и печени.

Дутастерид является конкурентным и специфическим ингибитором изоферментов 5-альфа-редуктазы как 1-го, так и 2-го типов, с которыми он образует стабильный ферментный комплекс. Диссоциация этого комплекса была оценена в условиях in vitro и in vivo и происходит очень медленно. Дутастерид не связывается с андрогенными рецепторами человека.

Фармакодинамика

Влияние на 5-альфа-дигидротестостерон и тестостерон

Максимальный эффект дутастерида на снижение уровня ДГТ зависит от дозы и наблюдается в течение 1–2 нед. Через 1 и 2 нед ежедневного приема 0,5 мг дутастерида медиана концентрацияи ДГТ в сыворотке крови снижалась на 85 и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 4 лет, медиана снижения сывороточного уровня ДГТ составило 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% как через 3, так и через 4 года. Среднее повышение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% через 1 и 2 года, 26% через 3 года и 22% через 4 года, но средние и медианные значения оставались в пределах физиологического диапазона. У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг/сут дутастерида или плацебо в течение 12 нед до трансуретральной резекции простаты, средняя концентрация ДГТ в ткани предстательной железы была значительно ниже в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг/г соответственно, p<0,001). Средняя концентрация тестостерона в ткани предстательной железы была значительно выше в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (2073 и 93 пг/г соответственно, p<0,001).

У взрослых мужчин с генетически унаследованной недостаточностью 5-альфа-редуктазы 2-го типа также наблюдается снижение уровня ДГТ. Эти мужчины с дефицитом 5-альфа-редуктазы на протяжении всей жизни имеют небольшую предстательную железу и не заболевают ДГПЖ. За исключением связанных с этой недостаточностью урогенитальных дефектов, присутствующих при рождении, у этих людей не наблюдалось никаких других клинических отклонений, связанных с дефицитом 5-альфа-редуктазы.

Влияние на другие гормоны

У здоровых добровольцев 52 нед лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут (n=26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n=23) в отношении ГСПГ, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, тироксина (свободный Т₄) и дегидроэпиандростерона. Статистически значимое, скорректированное по исходному уровню среднее увеличение по сравнению с плацебо наблюдалось для общего тестостерона через 8 нед (97,1 нг/дл, p<0,003) и ТТГ через 52 нед (0,4 мкМЕ/мл, p<0,05). Медиана процентных изменений относительно исходного уровня в группе дутастерида составила 17,9% для тестостерона через 8 нед и 12,4% для ТТГ через 52 нед. После прекращения приема дутастерида в течение 24 нед средние уровни тестостерона и ТТГ вернулись к исходному уровню в группе субъектов, данные которой были доступны во время визита. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, средний процент увеличения уровня ЛГ составлял 12% через 6 мес и 19% как через 12, так и через 24 мес.

Прочие эффекты

Липидный профиль в плазме крови и МПКТ оценивали после 52 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, изменений в МПКТ по сравнению с плацебо или исходным уровнем не наблюдалось. Кроме того, дутастерид не влиял на липидный профиль плазмы (т.е. общий Хс, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды). Клинически значимых изменений в ответах гормонов надпочечников на стимуляцию АКТГ не наблюдалось в субпопуляции (n=13) в течение 1-летнего исследования с участием здоровых добровольцев.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема дутастерида в однократной дозе 0,5 мг T_max в сыворотке крови составляла 2–3 ч. Абсолютная биодоступность у 5 здоровых добровольцев — приблизительно 60% (в диапазоне от 40 до 94%). При приеме во время еды C_max в сыворотке крови снижалась на 10–15%. Это уменьшение не имеет клинического значения.

Распределение

Фармакокинетические данные после однократных и повторных пероральных доз показывают, что дутастерид имеет большой V_d (от 300 до 500 л). Дутастерид сильно связывается с альбумином плазмы (99%) и альфа₁-кислым гликопротеином (96,6%).

В исследовании с участием здоровых добровольцев (n=26), получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 12 мес, концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (диапазон от 0,4 до 14 нг/мл) через 12 мес и, как и в сыворотке крови, достигала равновесных значений через 6 мес. В среднем через 12 мес в сперму распределяется 11,5% от сывороточной концентрации дутастерида.

Метаболизм и выведение

Дутастерид экстенсивно метаболизируется в организме человека. Исследования in vitro показали, что дутастерид метаболизируется с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Оба этих изофермента катализировали образование 4'-гидроксидутастерид, 6-гидроксидутастерида и 6,4'-дигидроксидутастерида. Кроме того, с участием CYP3A4 образуется 15-гидроксидутастеридный метаболит. Дутастерид не метаболизируется изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В сыворотке крови человека после достижения равновесного состояния, по результатам масс-спектрометрического анализа, обнаруживаются неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). Абсолютная стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 неизвестна. In vitro метаболиты 4'-гидроксидутастерид и 1,2-дигидродутастерид гораздо менее эффективны, чем дутастерид, в отношении обеих изоформ 5-альфа-редуктазы человека. Активность 6β-гидроксидутастерида сопоставима с активностью дутастерида.

Дутастерид и его метаболиты экскретируются преимущественно с калом, в т.ч. приблизительно 5% в виде неизмененного дутастерида (от ~1 до ~15%) и 40% в виде его метаболитов (от ~2 до ~90%). В моче обнаруживались только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%).

Конечный T_1/2 дутастерида составляет примерно 5 нед в равновесном состоянии. Средняя C_ss дутастерида в сыворотке крови составила 40 нг/мл после приема в дозе 0,5 мг/сут в течение 1 года. После ежедневного приема концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от C_ss через 1 мес и примерно 90% через 3 мес. Из-за длительного T_1/2 дутастерида его сывороточные концентрации остаются определяемыми (более 0,1 нг/мл) в течение 4–6 мес после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика дутастерида не изучалась у субъектов моложе 18 лет.

Пожилой возраст. У пожилых людей коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика дутастерида были оценены у 36 здоровых мужчин от 24 до 87 лет после введения однократной дозы дутастерида 5 мг. В этом исследовании T_1/2 дутастерида увеличивался с возрастом (примерно 170 ч у мужчин от 20 до 49 лет, примерно 260 ч у мужчин от 50 до 69 лет и примерно 300 ч у мужчин старше 70 лет). Из 2167 мужчин, получавших дутастерид в трех базовых исследованиях, 60% были в возрасте 65 лет и старше и 15% — в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами.

Пол. Дутастерид противопоказан при беременности и не показан для использования женщинами (см. «Противопоказания»). Фармакокинетика дутастерида у женщин не изучалась.

Раса. Влияние расы на фармакокинетику дутастерида не изучалось.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесном состоянии выводится с мочой человека, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью корректировки дозировки не требуется.

Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция может быть выше у пациентов с печеночной недостаточностью.

Исследования лекарственных взаимодействий

Ингибиторы CYP450

Не проводились клинические исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния ингибиторов изофермента CYP3A на фармакокинетику дутастерида. Однако, основываясь на данных in vitro, концентрация дутастерида в крови может увеличиваться в присутствии ингибиторов CYP3A4/5, таких как ритонавир, кетоконазол, верапамил, дилтиазем, циметидин, тролеандомицин и ципрофлоксацин.

Дутастерид не подавляет метаболизм in vitro модельных субстратов основных изоферментов CYP450 человека (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) в концентрации 1000 нг/мл, что в 25 раз выше C_ss в сыворотке крови человека.

Альфа-адреноблокаторы

В перекрестном исследовании с одной последовательностью с участием здоровых добровольцев введение тамсулозина или теразозина в комбинации с дутастеридом не влияло на стационарную фармакокинетику любого альфа-адреноблокатора. Хотя влияние введения тамсулозина или теразозина на фармакокинетические параметры дутастерида не оценивалось, процентное изменение концентрации ДГТ было аналогичным при применении дутастерида в виде монотерапии и при комбинированной терапии.

БКК

В популяционном фармакокинетическом анализе было отмечено снижение клиренса дутастерида при одновременном назначении с ингибиторами CYP3A4 верапамилом (−37%, n=6) и дилтиаземом (−44%, n=5). Напротив, уменьшение клиренса не наблюдалось при одновременном применении амлодипина, другого БКК, который не является ингибитором CYP3A4, с дутастеридом (+7%, n=4).

Уменьшение клиренса и последующее увеличение воздействия дутастерида в присутствии верапамила и дилтиазема не считается клинически значимым. Коррекция дозы не рекомендуется.

Колестирамин

Однократное применение 5 мг дутастерида с последующим приемом 12 г колестирамина через 1 ч не повлияло на относительную биодоступность дутастерида у 12 здоровых добровольцев.

Дигоксин

В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев дутастерид при одновременном приеме в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед не изменял фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

Варфарин

В исследовании с участием 23 здоровых добровольцев трехнедельный курс лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут не повлиял на фармакокинетику в равновесном состоянии изомеров S- или R-варфарина и не изменял влияние варфарина на ПВ при одновременном применении.

Другая сопутствующая терапия

Хотя исследования специфического взаимодействия с другими ЛС не проводились, примерно 90% субъектов в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности, получавших дутастерид, одновременно принимали другие ЛС. Не выявлено клинически значимого неблагоприятного взаимодействия комбинации дутастерида и сопутствующей терапии при одновременном применении гиполипидемических ЛС, ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, БКК, ГКС, диуретиков, НПВС, ингибиторов ФДЭ-5 и хинолоновых антибактериальных средств.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Было проведено двухлетнее исследование канцерогенности на мышах линии B6C3F1 при дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, повышенная частота развития доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом была отмечена при введении 250 мг/кг/сут (кратно 290 МРДЧ, составляющей 0,5 мг/сут) только у самок мышей. Два из трех основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов у мышей либо ниже, чем у людей, либо неизвестно.

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar при дозах 1,5; 7,5 и 53 мг/кг/сут у самцов и 0,8; 6,3 и 15 мг/кг/сут у самок наблюдалась повышенная частота аденомы из лейдиговских клеток в яичках при дозе, в 135 раз превышающей МРДЧ (53 мг/кг/сут и больше). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига отмечалась при дозах, в 52 раза превышающих МРДЧ (дозы у самцов крыс 7,5 мг/кг/сут и выше). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующего ЛГ отмечалась при действии ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием этого ингибирования на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. В туморогеных дозах уровень ЛГ у крыс увеличивался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были проверены на канцерогенность при экспозиции, примерно в 1–3 раза превышающей ее ожидаемый уровень в клинике.

Мутагенность

Дутастерид был протестирован на генотоксичность в бактериальном тесте Эймса, в анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и микроядерном тесте на клетках крыс. Не обнаружено генотоксического потенциала у исходного соединения. Два основных метаболита у человека также показали отрицательные результаты в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.

Влияние на фертильность

Введение дутастерида половозрелым самцам крыс в дозе, составляющей 0,1 МРДЧ (дозы у животных, составляющие 0,05 мг/кг/сут или более в течение до 31 нед) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, приводило к зависимому от дозы и времени снижению фертильности при всех дозах; снижение количества сперматозоидов в хвостовой части придатка яичка (абсолютное), но не концентрации сперматозоидов (при дозах 50 и 500 мг/кг/сут), уменьшению веса придатка яичка, простаты и семенных пузырьков и микроскопическим изменениям (цитоплазматическая вакуолизация канальцевого эпителия в придатках яичка и/или снижение цитоплазматического содержания эпителия, что соответствует снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках) в репродуктивных органах при всех дозах при отсутствии токсичности для самцов. Эти эффекты устранялись к 6-й неделе периода реабилитации при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода реабилитации. Микроскопические изменения больше не обнаруживались на 14-й нед восстановления при дозах, состаляющих 0,1 МРДЧ, и частично восстановились в других группах введения. Низкий уровень дутастерида (от 0,6 до 17 нг/мл) был обнаружен в сыворотке самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами (от 10 до 500 мг/кг/сут в течение 29–30 нед), что в 16–110 раз превышало МРДЧ из расчета средней концентрации в сыворотке крови. У потомства самцов самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами, не происходило феминизации, хотя у самок крыс наблюдались определяемые уровни дутастерида в крови.

В исследовании фертильности у самок крыс, получавших дутастерид в период за 4 нед до спаривания и на ранних сроках гестации, пероральное введение дутастерида в дозах 0,05; 2,5; 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета из-за увеличения резорбции и феминизации плодов мужского пола (уменьшение аногенитального расстояния) при дозах, в 2–10 раз превышающих МРДЧ (дозы у животных 2,5 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при наличии материнской токсичности (уменьшение прироста массы тела). Масса тела плода также была снижена при дозах, примерно составляющих 0,02 МРДЧ (доза для крыс 0,05 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при отсутствии материнской токсичности.

Клинические исследования

Монотерапия

В трех 2-летних многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях, каждое из них с 2-летним периодом дополнительного открытого лечения (n=2340), сравнивали применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут (n=2167) или плацебо (n=2158) у мужчин с ДГПЖ. Более 90% исследуемой популяции были представителями европеоидной расы. Возраст субъектов составлял как минимум 50 лет, уровень ПСА в сыворотке крови — ≥1,5 и <10 нг/мл, и ДГПЖ была диагностирована на основании истории болезни и физикального обследования, включая увеличение простаты (≥30 см³) и симптомы ДГПЖ от умеренных до тяжелых при оценке с помощью индекса симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI). Большинство из 4325 субъектов, рандомизированных для получения дутастерида или плацебо, прошли 2 года двойного слепого лечения (70 и 67% соответственно). Большинство из 2340 субъектов в период дополнительного открытого лечения завершили 2 дополнительных года открытого лечения (71%).

Влияние на оценку симптомов

Симптомы оценивали количественно с помощью опросника AUA-SI, который оценивает симптомы мочеиспускания (неполное опорожнение, частота, прерывистость, позывы, слабый поток, напряжение и никтурия) по шкале от 0 до 5 с общим возможным баллом 35, более высокая числовая оценка симптомов соответствует более серьезной тяжести симптомов. Исходный показатель AUA-SI в трех исследованиях составлял примерно 17 единиц в обеих группах лечения.

Пациенты, получавшие дутастерид, показали статистически значимое улучшение симптомов по сравнению с получавшими плацебо к 3-му мес в одном исследовании и к 12-му мес в двух других базовых исследованиях. К 12-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем общей оценки по шкале AUA-SI в пуле из трех исследований составило −3,3 единицы для дутастерида и −2 единицы для плацебо со средней разницей между двумя группами лечения −1,3 (диапазон от −1,1 до −1,5 в каждом из трех исследований, p<0,001) и было постоянным во всех трех исследованиях. К 24-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составило −3,8 у получавших дутастерид и −1,7 у получавших плацебо со средней разницей −2,1 (диапазон от −1,9 до −2,2 в каждом из трех исследований, p<0,001). Улучшение симптомов ДГПЖ, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.

Проспективный дизайн этих исследований предусматривал оценку воздействия на симптомы, основанную на исходном размере предстательной железы. У мужчин с объемом предстательной железы ≥40 см³ среднее снижение составило −3,8 единицы для получавших дутастерид и −1,6 единицы для получавших плацебо, при этом средняя разница между двумя группами лечения составила −2,2 к 24-му мес. У мужчин с объемом простаты <40 см³ среднее снижение составило −3,7 единицы для дутастерида и −2,2 единицы для плацебо, при средней разнице между двумя группами лечения −1,5 к 24-му мес.

Влияние на острую задержку мочи и необходимость хирургического вмешательства по поводу аденомы предстательной железы

Эффективность применения дутастерида также оценивали после 2 лет лечения по частоте возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации и связанного с ДГПЖ урологического хирургического вмешательства. По сравнению с плацебо, применение дутастерида было связано со статистически значимо более низкой частотой равития острой задержки мочи (1,8 по сравнению с 4,2%, p<0,001; снижение риска на 57% (95% ДИ: от 38 до 71%) и меньшей частотой хирургических вмешательств (2,2 по сравнению с 4,1%, p<0,001; снижение риска на 48% (95% ДИ: от 26 до 63%).

Влияние на объем предстательной железы

Для включения в исследование требовался объем простаты у пациентов не менее 30 см³, измеренный методом трансректального УЗИ. Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 54 см³.

Статистически значимые различия (дутастерид по сравнению с плацебо) были отмечены при самом раннем измерении объема простаты после лечения в каждом испытании (месяц 1, месяц 3 или месяц 6) и сохранялись до 24 мес. На 12-й мес среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −24,7% для дутастерида и −3,4% для плацебо; средняя разница (дутастерид минус плацебо) составила −21,3% (диапазон: от −21 до −21,6% в каждом из 3 исследований, p<0,001). К 24-му месяцу среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −26,7% для получавших дутастерид и −2,2% для получавших плацебо со средней разницей −24,5% (диапазон от −24 до −25,1% в каждом из трех исследований, p<0,001). Уменьшение объема простаты, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.

Влияние на максимальную скорость потока мочи

Для включения в исследование требовалась средняя пиковая скорость потока мочи у пациента (Q_max) ≤15 мл/с. Q_max в трех базовых испытаниях составлял приблизительно 10 мл/с на исходном уровне. Различия между двумя группами лечения были статистически значимыми по сравнению с исходным уровнем к 3-му мес во всех трех исследованиях и сохранялись до 12 мес. К 12-му мес среднее увеличение Q_max в объединенных данных трех исследований составило 1,6 мл/с для получавших дутастерид и 0,7 мл/с для получавших плацебо, средняя разница (дутастерид минус плацебо) составляла 0,8 мл/с (диапазон 0,7–1 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). К 24-му мес среднее увеличение Q_max составило 1,8 мл/с для дутастерида и 0,7 мл/с для плацебо при средней разнице 1,1 мл/с (диапазон от 1 до 1,2 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). Увеличение Q_max, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.

Резюме по результатам клинических исследований

Данные трех крупных, хорошо контролируемых исследований эффективности показывают, что применение дутастерида (0,5 мг 1 раз в день) снижает риск развития острой задержки мочи и хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, по сравнению с плацебо, улучшает симптомы, связанные с ДГПЖ, уменьшает объем простаты и увеличивает Q_max. Эти данные позволяют предположить, что дутастерид останавливает развитие ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой.

Комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами (CombAT)

Эффективность комбинированной терапии (дутастерид в дозе 0,5 мг/сут плюс тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут, n=1610) сравнивалась с монотерапией дутастеридом (n=1623) или тамсулозином (n=1611) в 4-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Критерии включения в исследование были аналогичны таковым в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности монотерапии. Популяция, включенная в исследование, на 88% состояла из представителей европеоидной расы. Примерно 52% субъектов ранее получали лечение ингибитором 5-альфа-редуктазы или альфа-адреноблокатором. Из 4844 пациентов, рандомизированных для получения лечения, 69% пациентов в группе комбинированной терапии, 67% в группе, получавшей дутастерид, и 61% в группе получавшей тамсулозин завершили 4 года двойного слепого лечения.

Влияние на оценку симптомов

Симптомы количественно оценивались с использованием первых 7 вопросов Международной шкалы симптомов простаты (IPSS) (идентична AUA-SI). Исходный балл составлял приблизительно 16,4 единицы для каждой группы лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый из видов монотерапии в снижении количества симптомов к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. К 24-му мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих баллов по шкале IPSS составили −6,2 (±7,14) для комбинированной терапии, −4,9 (±6,81) для монотерапии дутастеридом и −4,3 (±7,01) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −1,3 (p<0,001, 95% ДИ: −1,69; −0,86) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −1,8 (p<0,001, 95% ДИ: −2,23; −1,4). Существенная разница наблюдалась к 9-му мес и сохранялась до 48 мес. На 48-м мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих оценок симптомов по IPSS составили −6,3 (±7,4) для комбинированной терапии, −5,3 (±7,14) для монотерапии дутастеридом и −3,8 (±7,74) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −0,96 (p<0,001, 95% ДИ: −1,4; −0,52) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −2,5 (p< 0,001, 95% ДИ: −2,96; −2,07).

После 4 лет лечения комбинированная терапия с применением дутастерида и тамсулозина не давала преимущества по сравнению с монотерапией дутастеридом в отношении снижения частоты случаев развития острой задержки мочи или необходимости хирургического вмешательств, связанного с ДГПЖ.

Влияние на Q_max

Исходный Q_max составлял приблизительно 10,7 мл/с в каждой группе лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый вид монотерапии в отношении увеличения Q_max к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. Через 24 мес среднее увеличение Q_max по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) составило 2,4 (±5,26) мл/с для комбинированной терапии, 1,9 (±5,1) мл/с для монотерапии дутастеридом и 0,9 (±4,57) мл/с для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 0,5 мл/с (p= 0,003, 95% ДИ: 0,17; 0,84) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином 1,5 мл/с (p<0,001, 95% ДИ: 1,19; 1,86). Эта разница отмечалась к 6-му мес и сохранялась до 24 мес. Дополнительное улучшение Q_max при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией дутастеридом не было статистически значимым через 48 мес.

Влияние на объем предстательной железы

Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 55 см³. К 24 мес, основной временной точке для этой конечной точки, среднее изменение объема простаты от исходного уровня (± стандартное отклонение) составило −26,9% (±22,57) для комбинированной терапии, −28% (±24,88) для монотерапии дутастеридом и 0% (±31,14) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 1,1% (p=результат недостоверен, 95% ДИ: −0,6; 2,8) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −26,9% (p<0,001, 95% ДИ: −28,9; −24,9). Аналогичные изменения наблюдались и на 48-м мес: −27,3% (±24,91), −28% (±25,74) и +4,6% (±35,45). 

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида. Вместе с тем, амлодипин, другие блокаторы кальциевых каналов при одновременном применении с дутастеридом не уменьшает клиренс дутастерида. Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу.

In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома P₄₅₀ человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома P₄₅₀ человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы V‑го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Препарат Аводарт^® можно применять независимо от приема пищи.

Капсулы следует глотать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызывать раздражение слизистой ротоглотки.

ДГПЖ

Взрослые мужчины (включая пожилых)

Рекомендуемая доза препарата Аводарт^® — одна капсула (0,5 мг) один раз в сутки перорально. Капсулы следует принимать целиком.

Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект.

Для лечения ДГПЖ препарат Аводарт^® может быть назначен в качестве монотерапии или в комбинации с α₁‑адреноблокаторами.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При приеме 0,5 мг препарата Аводарт^® в сутки через почки выделяется менее 0,1% дозы, поэтому нет необходимости снижать дозу у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных по применению препарата Аводарт^® у пациентов с нарушениями функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3–5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Аводарт^® пациентов с нарушениями функции печени.

При назначении дутастерида до 40 мг/день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось. При проведении клинических исследований пациенты в течение 6 месяцев получали дутастерид в дозе 5 мг ежедневно, при этом каких-либо дополнительных побочных эффектов к тем, что наблюдались на фоне приема 0,5 мг дутастерида, обнаружено не было. Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Препарат Аводарт^® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к дутастериду или любому компоненту препарата и другим ингибиторам 5α‑редуктазы. Применение дутастерида противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью

Печеночная недостаточность.

Фертильность

Влияние дутастерида в суточной дозе 0,5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18–52 лет. К 52‑й неделе лечения в группе пациентов, получавших дутастерид, средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.

Через 24 недели наблюдения среднее значение процентного изменения общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение для всех параметров спермы во всех временных точках оставалось в пределах нормы и не соответствовало заданным критериям для клинически значимого изменения (30%), на 52‑й неделе лечения у двух добровольцев в группе дутастерида общее количество сперматозоидов снижалось более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем, с частичным восстановлением на 24‑й неделе наблюдения.

Таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на показатели спермы и на индивидуальную фертильность пациента неизвестно.

Беременность

Дутастерид противопоказан женщинам. Дутастерид не изучался у женщин, так как доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Лактация

Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

По рецепту.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и концентрацией ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5–6 и 7–10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение концентрации ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n = 14; 1,2%) и плацебо (n = 7; 0,7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α‑редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1,02; 95% ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1,01; 95% ДИ 0,85–1,20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение концентрации ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6‑месячной терапии дутастеридом средняя концентрация ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти концентрации ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α‑редуктазы. При интерпретации значений концентрации ПСА у пациентов, принимающих дутастерид, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки концентрации ПСА.

Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА.

Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение концентрации свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя. У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения дутастеридом, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α₁‑адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с α₁‑адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n = 18802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1,05; 95% ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00,; 95% ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (ОР 1,20; 95% ДИ 0,88; 1,64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α‑редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его период полувыведения составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать дутастерид пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Прием дутастерида не влияет на вождение автомобиля или работу с механизмами.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам организма и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных явлений, сформированная на основании пострегистрационного наблюдения

Со стороны иммунной системы

Очень редко: аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек) и ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Редко: алопеция (преимущественно потеря волос на теле) или гипертрихоз.

Нарушение психики

Очень редко: депрессивное состояние,

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез

Очень редко: тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Частота встречаемости нежелательных явлений, сформированная на основании данных клинических исследований (нежелательные явления, связанные с применением дутастерида в качестве монотерапии)

В третьей фазе плацебо-контролируемых исследований с применением дутастерида по сравнению с плацебо исследователи оценивали нежелательные явления, связанные с приемом дутастерида:

• N40 - Гиперплазия предстательной железы
• R33 - Задержка мочи

Капсулы мягкие желатиновые, желтого цвета, продолговатые, непрозрачные, промаркированные кодом "GX CE2".

1 капс.
дутастерид 500 мкг

Вспомогательные вещества: моно-ди-глицериды каприловой/каприновой кислоты (МДК) - 349.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.035 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин - 144.8 мг, глицерол (глицерин) - 70.8 мг, титана диоксид - 1.78 мг, железа оксид желтый - 0.127 мг; технологические добавки: триглицериды среднецепочечные (ТСЦ) - q.s., лецитин - q.s.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.