монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
поддерживающая терапия первой линии взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины (в качестве монотерапии);
распространенный почечноклеточный рак у взрослых (в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии).
Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.
На основании популяционного фармакокинетического (ФК)-анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом, отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 нед в дозе 800 мг или 10 мг/кг.
Распределение. Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени — во внеклеточном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объем распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба нехарактерно специфическое связывание с белками плазмы.
Выведение. Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32,1% (коэффициент вариации (КВ) 36,2%). Равновесная концентрация (Css) авелумаба достигалась приблизительно через 4–6 нед (2–3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 нед, с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного ФК-анализа.
Особые группы пациентов
Результаты популяционного ФК-анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.
Масса тела. Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30–204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.
Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с почечной недостаточностью легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин, n=623), средней (СКФ 30–59 мл/мин, n=320) степени тяжести и пациентами с нормальной (СКФ≥90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном ФК-анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1–1,5 раз выше ВГН, n=217) и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и ACT ≥ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального института рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (концентрация билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.
Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействия с другими лекарственными препаратами не ожидается.
Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Рекомендуемая доза препарата БАВЕНСИО® при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 мин каждые 2 нед. Применение препарата БАВЕНСИО® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.
Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб — 800 мг препарата БАВЕНСИО® в/в в течение 60 мин каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12 ч) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба — см. инструкцию по применению акситиниба.
Премедикация
Перед первыми 4 инфузиями препарата БАВЕНСИО® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.
Коррекция дозы
Повышение или снижение дозы препарата БАВЕНСИО® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения. Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе «Особые указания».
Таблица 1
Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата БАВЕНСИО®
У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата БАВЕНСИО® на 5 и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом БАВЕНСИО®.
Лечение: в случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития НР. Лечение направлено на устранение симптомов.
гиперчувствительность к препарату БАВЕНСИО® или любому компоненту препарата в анамнезе;
нарушение функции почек и печени тяжелой степени;
детский возраст до 18 лет.
Беременность. Данные относительно применения препарата БАВЕНСИО® у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG1 проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.
Период грудного вскармливания. Данные относительно секреции препарата БАВЕНСИО® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.
По рецепту.
Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.
Инфузионные реакции. У пациентов, получающих препарат БАВЕНСИО®, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат БАВЕНСИО®. При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%. В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат БАВЕНСИО® под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола. В клинических исследованиях у 98,6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% (12/439) реакций были ≥3-й степени тяжести. У остальных 1,4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованные реакции. Большинство иммуноопосредованных НР на фоне приема препарата БАВЕНСИО® были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом БАВЕНСИО®, применения ГКС и/или поддерживающей терапии. При подозрении на иммуноопосредованные НР, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести НР следует отменить препарат БАВЕНСИО® и назначить кортикостероиды. Если для лечения НР применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 мес после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью ГКС, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.
Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших лечение препаратом БАВЕНСИО®, наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный гепатит. У пациентов, получавших препарата БАВЕНСИО®, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита и исключить другие причины, кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный колит. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО®, наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины, кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.
Иммуноопосредованный панкреатит. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО®, наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходима консультация у гастроэнтеролога и проведение исследований для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при подозрении на развитие иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.
Иммуноопосредованный миокардит. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО®, наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходима консультация у кардиолога и проведение исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 ч дополнить лечение, например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при подозрении на развитие иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.
Иммуноопосредованные эндокринопатии. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО®, наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета типа 1.
У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат БАВЕНСИО® следует отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов.
Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявление симптомов и признаков заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе — антитиреоидные препараты по мере необходимости.
Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.
Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1–2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат БАВЕНСИО® следует временно отменить.
Сахарный диабет типа 1. Препарат БАВЕНСИО® может вызвать развитие сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета типа 1 следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом БАВЕНСИО® и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом БАВЕНСИО® следует возобновить.
Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек. Препарат БАВЕНСИО® может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом БАВЕНСИО® следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат БАВЕНСИО® следует отменить.
Другие иммуноопосредованные НР. Другие клинически значимые НР были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие НР следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других НР препарат БАВЕНСИО® следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других НР до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом БАВЕНСИО®. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат БАВЕНСИО® следует полностью отменить.
Гепатотоксичность (препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом). Гепатотоксичность с повышением АЛТ до 3-й и 4-й степени тяжести и ACT наблюдались чаще, чем ожидалось, у пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом, чем у пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО®. Пациентам необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата БАВЕНСИО® в комбинации с акситинибом.
Применение препарата БАВЕНСИО® следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени тяжести, полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести.
При гепатотоксичности ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС.
Пациенты, исключенные из клинических исследований. Пациенты, имеющие метастазы в центральную нервную систему (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.
Содержание натрия. Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат БАВЕНСИО® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата БАВЕНСИО® была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат БАВЕНСИО® не вызывает НР.
Применение препарата БАВЕНСИО® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций (НР). Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата БАВЕНСИО®.
МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак
Безопасность препарата БАВЕНСИО® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, на основе объединенных данных n=2082, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми НР на фоне применения препарата БАВЕНСИО® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми НР ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными НР были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции. В таблице 2 представлены объединенные данные о НP у пациентов с сóлидными опухолями включая МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Таблица 2
HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО® в ходе клинических исследований
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной жидкости от бесцветного до желтоватого цвета.
1 мл1 фл.
авелумаб 20 мг 200 мг
Вспомогательные вещества: D-маннитол - 510 мг, ледяная уксусная кислота - 6 мг, полисорбат 20 - 5 мг, натрия гидроксид - 3 мг, вода д/и - до 10 мл.
10 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
