Показания
лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).
Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0.05 до 6.6 нмоль. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нмоль (0.162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК50 от <0.05 до 1.71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50 = 1.1 нмоль).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0.007 до 0.075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0.007 до 1.5 мкмоль).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2.0 до 14.7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0.10 до 12.0 нмоль), и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0.91 до 2.63 нмоль).
Резистентность
In vitro
В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1.3, 2.2 и 2.9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0.4, 1.9 и 0.5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.
Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.
Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.
В исследованиях Фазы 3 у пациентов, получавших препарат Биктарви® (как среди ранее не получавших лечения, так и среди пациентов с вирусологической супрессией), не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивостью к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи на 48-й неделе или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата (во всех исследованиях), или на 96-й или 144-й неделе (только у пациентов, ранее не получавших лечения). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H+G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.
Перекрестная резистентность
Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2.5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2.5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3.4 и 2.8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.
Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ?1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.
Лекарственное взаимодействие
Исследования взаимодействия препарата Биктарви® с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.
Биктарви® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.
Биктегравир
Биктегравир метаболизируется под действием цитохрома CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких, как рифампицин или зверобой продырявленный, может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви® и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально подавляющими как CYP3A, так и UGT1A1, такими, как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим одновременное назначение не рекомендуется.
Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 2).
Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви® с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви® можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.
Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором CYP in vivo.
Эмтрицитабин
Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия между препаратами показали, что вероятность опосредованного цитохромом CYP взаимодействия эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой.
Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.
Тенофовира алафенамид
Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви® с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви® и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви® с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.
Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.
Другие взаимодействия
Взаимодействие между препаратом Биктарви® или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлено в таблице 2 (повышение обозначено символом "↑", снижение - символом "↓", а отсутствие изменений - символом "↔"; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70-143%).
Таблица 2. Взаимодействие между препаратом Биктарви® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами
Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействияВлияние на концентрации препарата. Среднее процентное изменение AUC, Cmax, CminРекомендации по совместному применению с препаратом Биктарви®Лекарственные препараты растительного происхождения Зверобой продырявленный
(Hypericum perforatum) (Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение со зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви®. Противоинфекционные препаратыАнтимикобактериальные препараты Рифампицин (600 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Биктегравир:
AUC: ↓ 75%
Cmax: ↓ 28%
Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено.
Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви®. Рифабутин (300 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Индукция CYP3A и P-gp) Биктегравир:
AUC: ↓ 38%
Cmin: ↓ 56%
Cmax: ↓ 20%
Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено.
Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида. Рифапентин (Индукция CYP3A и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение не рекомендуется. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 Атазанавир (300 мг 1 раз/сут), кобицистат (150 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Ингибирование CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Биктегравир:
AUC: ↑ 306%
Cmax: ↔ Совместное применение не рекомендуется. Атазанавир (400 мг 1 раз/сут), биктегравир1 (Ингибирование CYP3A и UGT1A1) Биктегравир:
AUC: ↑ 315%
Cmax: ↔ Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита C Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз/сут), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин2 Биктегравир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Тенофовира алафенамид:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ледипасвир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Коррекции дозы при совместном применении не требуется. Велпатасвир/воксилапревир/софосбувир (100/ 100/400 + 100 мг3 1 раз/сут), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин (Ингибирование P-gp/BCRP) Биктегравир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Тенофовира алафенамид:
AUC: ↑ 57%
Cmax: ↑ 28%
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Велпатасвир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Воксилапревир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Коррекции дозы при совместном применении не требуется. Противогрибковые средства Вориконазол (300 мг 2 раза/сут), биктегравир1 (Ингибирование CYP3A) Биктегравир:
AUC: ↑ 61%
Cmax: ↔ Коррекции дозы при совместном применении не требуется. Итраконазол
Позаконазол (Ингибирование P-gp/BCRP) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме. Антибиотики группы макролидов Азитромицин
Кларитромицин
(Подавление P-gp) Взаимодействие не изучено. Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме. Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви®. Противосудорожные препараты Карбамазепин (титруемый с 100 мг до 300 мг 2 раза/сут), тенофовир алафенамид/эмтрицитабин4
(Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Тенофовира алафенамид:
AUC: ↓ 54%
Cmax: ↓ 57%
Взаимодействие с биктегравиром не изучено.
Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентрации биктегравира в плазме. Совместное применение не рекомендуется. Окскарбазепин
Фенобарбитал
Фенитоин
(Индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение не рекомендуется. Антацидные препараты, БАД и препараты, содержащие буферные компоненты Антацидные суспензии, содержащие магний/алюминий (20 мл однократная доза5), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 ч, натощак):
AUC: ↓ 52%
Cmax: ↓ 58%
Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 ч, натощак):
AUC: ↔
Cmax: ↔
Биктегравир (одновременное применение натощак):
AUC: ↓ 79%
Cmax: ↓ 80%
Биктегравир (одновременное применение во время еды):
AUC: ↓ 47%
Cmax: ↓ 49% Препарат Биктарви® не следует принимать одновременно с пищевыми добавками или лекарственными средствами, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира (см. раздел "Особые указания").
Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 ч до еды или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Железа фумарат (324 мг однократно), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (одновременное применение, натощак):
AUC: ↓ 63%
Cmax: ↓ 71%
Биктегравир (одновременное применение во время еды):
AUC: ↔
Cmax: ↓ 25% Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 ч до приема пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды. Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Биктегравир (одновременное применение, натощак):
AUC: ↓ 33%
Cmax: ↓ 42%
Биктегравир (одновременное применение во время еды)
AUC: ↔
Cmax: ↔ Препарат Биктарви® и пищевые добавки или лекарственные средства, содержащие кальций, можно принимать одновременно, вне зависимости от приема пищи. Сукральфат (Образование хелатных форм с поливалентными катионами) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме. Совместное применение не рекомендуется. Антидепрессанты Сертралин (50 мг однократно), тенофовира алафенамид6 Тенофовира алафенамид:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Сертралин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидается. Коррекции дозы при совместном применении не требуется. Иммунодепрессанты Циклоспорин (в/в или внутрь) (Ингибирование P-gp) Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей. Пероральные противодиабетические препараты Метформин (500 мг 2 раза/сут), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин
(Ингибирование OCT2/MATE1) Метформин:
AUC: ↑ 39%
Cmin: ↑ 36%
Cmax: ↔ При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекции доз не требуется.
У больных с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактатацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина. Пероральные контрацептивы Норгестимат (0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут)/этинилэстрадиол (0.025 мг 1 раз/сут), биктегравир1 Норэлгестромин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Норгестрел:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Этинилэстрадиол:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ Коррекции дозы при совместном применении не требуется. Норгестимат (0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут), этинилэстрадиол (0.025 мг 1 раз/сут), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4 Седативные/снотворные препараты Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин Мидазолам:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Коррекции дозы
при совместном применении не требуется.
1 Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.
2 Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг 1 раз/сут.
3 Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.
4 Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг 1 раз/сут.
5 Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.
6 Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз/сут.
На основании результатов исследований межлекарственного взаимодействия, проведенных с применением препарата Биктарви® или компонентов препарата Биктарви®, не было выявлено и не ожидалось никакого клинически значимого межлекарственного взаимодействия между компонентами препарата Биктарви® и следующими лекарственными препаратами: амлодипин, аторвастатин, бупренорфин, дроспиренон, фамцикловир, фамотидин, флутиказон, метадон, налоксон, норбупренорфин, омепразол или розувастатин.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета, капсулообразные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "9883" на другой.
1 таб.
биктегравир натрия 52.45 мг,
что соответствует содержанию биктегравира 50 мг
тенофовир алафенамид фумарат 28.04 мг,
что соответствует содержанию тенофовира алафенамида 25 мг
эмтрицитабин 200 мг
Вспомогательные вещества:
ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
оболочка таблетки: Опадрай II Коричневый 85F165072 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный).
30 шт. - флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми (1) с контейнером или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 грамма - пачка картонная с контролем первого вскрытия.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
Режим дозирования
Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Рекомендуемая доза препарата Биктарви® – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи. Таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать или разламывать.
Если пропуск приема дозы препарата составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви® и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата пропущен более чем на 18 ч, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.
В случае возникновения рвоты в течение 1 ч после приема препарата Биктарви® пациенту следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через 1 ч после приема препарата Биктарви® в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы препарата Биктарви® у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочное действие").
Нарушение функции почек
Коррекция дозы препарата Биктарви® у взрослых пациентов с расчетным КК ≥30 мл/мин не требуется.
Коррекция дозы препарата Биктарви® у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви®, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви® следует применять после завершения сеанса гемодиализа.
Препарат Биктарви® противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Биктарви® противопоказано применять детям с нарушениями функции почек, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Биктарви® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви® пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). Препарат Биктарви® противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.
Дети
Рекомендуемая доза препарата Биктарви® (50 мг биктегравира/25 мг тенофовир алафенамида фумарата/200 мг эмтрицитабина) для детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг – 1 таблетка в сутки (для приема внутрь) независимо от приема пищи.
Безопасность и эффективность препарата Биктарви® у детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены. Данные отсутствуют.
Передозировка
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие"). Лечение передозировки препарата Биктарви® включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Специальный антидот в случае передозировки препарата Биктарви® отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который выводит приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1.5 ч после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Противопоказания к применению
повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum);
дети в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
период грудного вскармливания;
пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
дети с нарушением функции печени и/или почек (безопасность у данной популяции не установлена).
С осторожностью
пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ;
у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
одновременно со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) - верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;
антибиотики группы макролидов - азитромицин и кларитромицин;
пероральные противодиабетические препараты - метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
препараты, потенциально ингибирующие изоферменты CYP3A и UGT1A1 - атазанавир;
антимикобактериальные препараты - рифабутин, рифапентин;
противосудорожные препараты - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
сукральфат;
иммунодепрессанты - циклоспорин (для в/в применения или для приема внутрь).
антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;
лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусного гепатита В (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Применение у детей
Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 25 кг и у детей с нарушением функции печени и/или почек.
Ограничения для детей
Применяется с осторожностью
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Ограничения для пожилых пациентов
Возможно применение
Применение при нарушениях функции печени
Применение препарата противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью); пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит.
Ограничения при нарушениях функции печени
Применяется с осторожностью
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.
В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.
Препарат Биктарви® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Сведения о том, выделяются ли биктегравир или тенофовира алафенамид с грудным молоком, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется с грудным молоком. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что биктегравир определяли в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.
На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви® на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Биктарви® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.
Ограничения при беременности
Применяется с осторожностью
Ограничения при кормлении грудью
Противопоказан
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин; у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ.
С осторожностью следует применять препарат у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным КК <15 мл/мин, которым проводится постоянный гемодиализ.
Ограничения при нарушениях функции почек
Применяется с осторожностью
