Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, а также тяжелая анемия почечного происхождения, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, еще не проходящих диализ.
Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у детей, находящихся на гемодиализе или перитонеальном дмализе.
Анемия у взрослых онкологических пациентов при солидных (немиелоидных) опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе, получающих химиотерапию (для лечения анемии и снижения потребности в трансфузиях).
Анемия у взрослых ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при концентрации эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл.
В рамках предепозитной программы перед обширным хирургическим вмешательством у пациентов с гематокритом, равным 33–39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа.
Перед проведением обширной операции с ожидаемой кровопотерей 900–1800 мл (2–4 единицы) взрослым пациентам, не имеющим анемии или с легкой и средней степенью анемии (уровень гемоглобина 100–130 г/л) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления эритропоэза.
Всасывание
При подкожном введении время достижения максимальной концентрации (Сmах) эпоэтина альфа в плазме крови составляет около 12–18 ч после введения. Не наблюдалось никакой кумуляции после многократного введения дозы в 600 МЕ/кг, вводимой подкожно еженедельно.
Биодоступность эпоэтина альфа при подкожном введении значительно ниже, чем при его внутривенном введении, и составляет около 20%.
Распределение
Средний объем распределения составил 49,3 мл/кг после внутривенного введения доз (50 и 100 МЕ/кг) у здоровых добровольцев. У пациентов с ХПН после внутривенного введения объем распределения варьировал от 57–107 мл/кг после введения одной дозы (12 МЕ/кг) до 42–64 мл/кг после введения нескольких доз (48–192 МЕ/кг)). Таким образом, объем распределения немного превышает объем плазмы.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) эпоэтина альфа после многократного внутривенного введения составляет около 4 ч у здоровых добровольцев. При подкожном введении Т1/2 эпоэтина альфа составляет около 24 ч у здоровых добровольцев.
Среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме 150 МЕ/кг 3 раза в неделю и 40000 ME раз в неделю у здоровых добровольцев составило 31,2 и 12,6 мл/ч/кг, соответственно. Среднее значение CL/F при приеме 150 МЕ/кг 3 раза в неделю и 40000 ME раз в неделю у пациентов с онкологическими заболеваниями с анемией составило 45,8 и 11,3 мл/ч/кг, соответственно. У большинства пациентов с онкологическими заболеваниями с анемией, получающих циклическую химиотерапию, CL/F было ниже после подкожного введения дозы 40000 ME раз в неделю и 150 МЕ/кг 3 раза в неделю по сравнению со здоровыми пациентами.
Линейность/Нелинейность
У здоровых добровольцев увеличение плазменной концентрации эпоэтина альфа, пропорциональное дозе, наблюдалось после внутривенного введения 150 или 300 МЕ/кг эпоэтина альфа 3 раза в неделю.
Подкожное введение одиночной дозы 300–2400 МЕ/кг оказывает влияние на линейную зависимость между Сmах и дозой, а также между средней AUC и дозой. Обратная зависимость между явным клиренсом и дозой наблюдалось у здоровых пациентов.
В исследованиях расширения интервала дозирования (40000 ME 1 раз в неделю и 80000, 100000 или 120000 ME раз в две недели) у здоровых добровольцев наблюдалась линейная, но не пропорциональная дозе зависимость между Сmах и дозой, а также между средней AUC и дозой в равновесном состоянии.
Фармакокинетика/Фармакодинамика
Эпоэтин альфа демонстрирует дозозависимое влияние на гематологические параметры, не зависящее от способа введения.
Дети
У детей с ХПН, получающих многократные дозы эпоэтина альфа внутривенно, Т1/2 эпоэтина альфа составляет приблизительно 6,2–8,7 часов. Профиль фармакокинетики у детей и подростков не отличается от такового у взрослых.
ХПН
У пациентов с ХПН Т1/2 при внутривенном введении немного удлинен по сравнению со здоровыми добровольцами и составляет приблизительно 5 часов.
Стимулирует митоз и дифференциацию эритроидных клеток-предшественников. Увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов, содержание гемоглобина, улучшает работу сердца и кровоснабжение тканей.
Биодоступность после п/к введения — 25%, Cmax достигается через 12–18 ч; Т1/2 до 24 ч после п/к введения; при в/в введении Т1/2 составляет 5–6 ч, при периодических инъекциях в крови не кумулирует.
Не существует доказательств, что применение эпоэтина альфа может оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств.
Применение препаратов, подавляющих эритропоэз, может снижать эффективность применения эпоэтина альфа.
При одновременном применении с циклоспорином возможно межлекарственное взаимодействие, так как циклоспорин связывается с эритроцитами. Если лечение препаратом Бинокрит® проводится одновременно с циклоспорином, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и корректировать дозу последнего в зависимости от степени повышения гематокрита.
Нет данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарно- моноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ‑КСФ).
У женщин с метастатическим раком молочной железы подкожное введение эпоэтина альфа в дозе 40000 ME в сочетании с трастузумабом в дозе 6 мг/кг не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба.
Во избежание несовместимости или снижения активности не рекомендуется смешивать эритропоэтин альфа с растворами и другими лекарственными препаратами.
Перед использованием следует внимательно осмотреть раствор на предмет видимых частиц или изменения цвета. Препарат не следует встряхивать, так как это может привести к денатурации гликопротеина и потере активности препарата. Бинокрит® не содержит консервантов, поэтому индивидуальная упаковка предназначена для однократного использования.
Внутривенное введение.
Продолжительность инъекции составляет не менее 1–5 минут. Более медленное введение предпочтительнее для пациентов, у которых отмечается гриппоподобный синдром на введение препарата. Пациентам, находящимся на гемодиализе, инъекция препарата производится через иглу в фистулу по завершении процедуры диализа. Для промывания соединительных трубок, а также для обеспечения удовлетворительного введения препарата в систему циркуляции после инъекции препарата Бинокрит® вводят 10 мл изотонического раствора хлорида натрия.
Запрещается вводить препарат в виде внутривенной инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.
Подкожные инъекции.
Максимальный объем одной подкожной инъекции не должен превышать 1 мл, при необходимости введения больших объемов следует использовать несколько точек введения. Препарат вводят под кожу плеча, бедра, передней брюшной стенки.
При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта при подкожном введении требуется доза на 20–30% меньше, чем при внутривенном введении).
Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у взрослых, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, а также тяжелая анемия почечного происхождения, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, еще не проходящих диализ.
Анемия, связанная с хронической почечной недостаточностью у детей, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью Бинокрит® может применяться внутривенно и подкожно. Внутривенное введение препарата предпочтительно для пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, и у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, препарат может вводиться подкожно.
Оптимальное содержание гемоглобина для взрослых пациентов составляет 100–120 г/л, для детей — 95–110 г/л.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью поддерживаемый уровень гемоглобина не должен превышать верхний предел оптимального значения.
В начале лечения рекомендуемая доза препарата составляет 50 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. В процессе подбора доза препарата увеличивается, если уровень гемоглобина повышается менее чем на 10 г/л в месяц.
Клинически значимое увеличение уровня гемоглобина обычно не наблюдается в срок менее 2 недель, а некоторым пациентам может потребоваться 6–10 недель.
При достижении нормального значения уровня гемоглобина доза препарата должна быть уменьшена до 25 МЕ/кг 3 раза в день для того, чтобы не допустить превышение нормы гемоглобина. Доза должна быть уменьшена при достижении уровня гемоглобина в 120 г/л. Уменьшение дозы может быть достигнуто путем отмены 1 введения в неделю или уменьшением вводимой дозы.
Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, Бинокрит® предпочтительно применять внутривенно.
Лечение делится на две фазы — фаза коррекции анемии и поддерживающая фаза.
Фаза коррекции анемии:
Бинокрит® вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем один раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычная доза для поддержания оптимального содержания гемоглобина составляет 30–100 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. Имеющиеся данные позволяют предположить, что пациентам с тяжелой анемией (содержание гемоглобина менее 60 г/л) требуется большая поддерживающая доза.
Взрослые пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе.
У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе возможен как внутривенный, так и подкожный способ введения препарата Бинокрит®.
Фаза коррекции анемии:
Препарат вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела два раза неделю. При необходимости дозу можно поэтапно увеличивать на 25 МЕ/кг массы тела (не чаще, чем один раз в 4 недели) два раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычная доза для поддержания оптимального гемоглобина составляет от 25 до 50 МЕ/кг массы тела два раза в неделю.
Взрослые пациенты с хронической почечной недостаточностью, не получающие диализ.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не получающих диализ, возможен как внутривенный, так и подкожный способ введения препарата Бинокрит®.
Фаза коррекции анемии:
Бинокрит® вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем один раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычная доза для поддержания оптимального содержания гемоглобина составляет от 17 до 33 МЕ/кг массы тела три раза в неделю.
Дети, находящиеся на гемодиализе, вне зависимости от возраста.
Фаза коррекции анемии:
Бинокрит® вводится из расчета 50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю внутривенно. При необходимости дозу можно увеличивать (не чаще, чем один раз в 4 недели) на 25 МЕ/кг массы тела три раза в неделю до достижения оптимального содержания гемоглобина.
Поддерживающая фаза:
Обычно детям с массой тела до 30 кг требуется большая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела более 30 кг. В ходе клинических исследований после шестимесячной терапии препаратом Бинокрит® были установлены следующие поддерживающие дозы эпоэтина альфа:
Терапевтический диапазон препарата широк. При передозировке возможно возникновение симптомов, которые отражают крайнюю степень проявления фармакологического действия гормона (повышение концентрации гемоглобина или гематокрита). При исключительно высоких уровнях гемоглобина или гематокрита возможно применение флеботомии. В случае необходимости назначается симптоматическая терапия.
Бинокрит® противопоказан:
- при неконтролируемой артериальной гипертензии;
- при повышенной чувствительности к компонентам препарата;
- пациентам с тяжелой патологией коронарных, сонных, мозговых и периферических сосудов, включая недавно перенесших инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией);
- при беременности и в период грудного вскармливания;
- пациентам, по каким-либо причинам, не имеющих возможности получать адекватную профилактическую антитромботическую терапию;
- пациентам с парциальной красноклеточной аплазией, получавшим терапию каким-либо эритропоэтином.
С осторожностью
Злокачественные новообразования, эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе), артериальная гипертензия, хроническая печеночная недостаточность, тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), острая кровопотеря, серповидно-клеточная, гемолитическая анемия, железо-, В12- или фолиево‑дефицитные состояния, облитерирующие заболевания периферических сосудов и другие сосудистые осложнения, подагра, порфирии, ишемическая болезнь сердца.
Беременность
Надлежащие контролируемые исследования применения эпоэтина альфа у женщин во время беременности не проводились. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность препарата. Вследствие этого препарат Бинокрит® во время беременности следует применять, только если предполагаемая польза для матери значительно превышает риск для плода. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано в период беременности пациентам, участвующим в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эпоэтин альфа с грудным молоком. В случае необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержаться от применения эпоэтина альфа. Применение эпоэтина альфа не рекомендовано у кормящих матерей, участвующих в программе сбора аутологичной крови перед проведением хирургических операций.
Фертильность
На сегодняшний день не было проведено исследований, позволяющих оценить влияние эпоэтина альфа на мужскую или женскую фертильность.
Отпускают по рецепту.
Общая информация
Во время применения препарата Бинокрит® у всех пациентов необходимо проверять и строго контролировать артериальное давление. Следует с осторожностью применять эпоэтин альфа у пациентов с артериальной гипертензией, если они не получают необходимого лечения, назначенное лечение неадекватно и/или гипертензия плохо поддается контролю. В этом случае может возникнуть необходимость начать или скорректировать проводимую антигипертензивную терапию. Если нормализовать артериальное давление не удается, лечение эпоэтином альфа следует прекратить.
Развитие гипертонического криза с появлением симптомов энцефалопатии и судорог требует немедленного обращения к врачу, проведения интенсивной поддерживающей терапии. Сообщалось о случаях развития гипертонического криза, в том числе у пациентов с исходно нормальным или пониженным артериальным давлением. Следует обращать особое внимание на внезапное появление мигренозных болей, так как они могут быть ранним симптомом развития данного осложнения.
Бинокрит® следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией, наличием судорожных припадков в анамнезе или состояниями, предрасполагающими к повышению судорожной готовности, такими как инфекции центральной нервной системы или метастатическое поражение головного мозга.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, так как безопасность его применения в данной популяции пациентов не установлена.
Сообщалось о связанных с лечением эпоэтином альфа тяжелых НЯ со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть опасными для жизни или смертельными. Более тяжелые случаи наблюдались при применении эпоэтинов длительного действия.
При назначении препарата следует информировать пациентов о соответствующих признаках и симптомах, а также проводить тщательный мониторинг с целью выявления НЯ со стороны кожи. При появлении признаков и симптомов, связанных с развитием этих НЯ, следует немедленно прекратить применение эпоэтина альфа и рассмотреть варианты альтернативного лечения.
При развитии у пациента тяжелых реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса‑Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, возобновлять терапию препаратами эпоэтина альфа строго противопоказано. Увеличение частоты развития тромботических осложнений наблюдалось у пациентов, получающих препараты, стимулирующие эритропоэз. Осложнения включают в себя тромбозы вен и артерий (в том числе, летальные случаи), такие как тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии, тромбоз сетчатки глаза и инфаркт миокарда. Также отмечались случаи острого нарушения мозгового кровоснабжения (включая ишемический инсульт, геморрагический инсульт и транзиторную ишемическую атаку).
Учитывая риск тромботических осложнений, необходимо оценивать соотношение пользы и возможных рисков лечения эпоэтином альфа, в частности, у пациентов с факторами риска развития тромботических осложнений, включая ожирение и наличие тромботических осложнений в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, эмболию легочной артерии и острые нарушения мозгового кровоснабжения).
У пациентов с ХПН и пациентов с онкологическими заболеваниями необходимо регулярно контролировать содержание гемоглобина до достижения стабильных показателей и периодически после этого. Тщательный контроль содержания гемоглобина обязателен для всех пациентов в связи с возможным повышением риска развития тромбоэмболических осложнений и увеличением количества летальных случаев при содержании гемоглобина, превышающем установленную норму для применения препарата по показаниям.
У некоторых пациенток с ХПН на фоне лечения препаратом Бинокрит® отмечалось возобновление менструаций. Возможность наступления беременности и необходимость контрацептивных мер должны быть обсуждены с пациенткой до начала терапии.
Во время лечения препаратом Бинокрит® может наблюдаться умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (в пределах нормальных значений). Как правило, при продолжении курса терапии данный показатель нормализуется. Тем не менее, описаны случаи развития тромбоцитоза, в связи с чем в течение первых 8 недель после начала терапии рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов. До начала терапии необходимо исключить все иные причины возникновения анемии (дефицит железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, интоксикация алюминием, инфекционный или воспалительный процесс, гемолиз, кровопотеря, фиброз костного мозга любой этиологии). В случае наличия указанных состояний, они должны быть скорректированы до начала применения эпоэтина альфа и перед решением об увеличении дозы препарата в случае неэффективности терапии эпоэтином альфа. В большинстве случаев содержание ферритина в сыворотке крови снижается при одновременном увеличении гематокрита. Чтобы гарантировать оптимальный ответ на терапию препаратом, требуется обеспечить адекватные запасы железа в организме:
- у пациентов с ХПН рекомендуется назначение препаратов железа (внутрь 200–300 мг/сутки для взрослых или 100–200 мг/сутки детям) в случае содержания ферритина в плазме крови ниже 100 нг/мл;
- пациентам с онкологическими заболеваниями рекомендуется назначение железа (внутрь 200–300 мг/сутки) в случае насыщения трансферрина ниже 20%;
- пациентам, участвующим в программах аутологичного сбора крови, рекомендуется назначение препаратов железа (внутрь 200 мг/сутки) за несколько недель до начала сбора крови. Терапию препаратами железа следует продолжать в течение всего курса применения эпоэтина альфа;
- пациентам, которым планируется проведение обширных плановых ортопедических операций, рекомендуется назначение препаратов железа (внутрь 200 мг/сутки) в течение всего срока применения эпоэтина альфа. В случае возможности препараты железа должны быть назначены заблаговременно для обеспечения адекватных запасов железа.
Все перечисленные дополнительные факторы анемии также следует учитывать при увеличении дозы препарата Бинокрит® у пациентов с новообразованиями. В периоперационный период необходимо тщательно следить за всеми показателями крови.
Чтобы улучшить отслеживаемость нежелательных явлений при применении препаратов, стимулирующих эритропоэз, следует точно записывать (или указывать) торговое наименование назначенного стимулирующего эритропоэз препарата в карте пациента. Смену терапии одним препаратом, стимулирующим эритропоэз, на другой следует проводить только после консультации с врачом.
Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА)
После нескольких месяцев или лет лечения препаратом Бинокрит® с применением подкожных инъекций случаи развития ПККА, опосредованной через антитела (преимущественно у пациентов с ХПН), наблюдались очень редко. Есть данные о развитии данного осложнения у пациентов с гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином одновременно с эпоэтином альфа. Бинокрит® не предназначен для лечения анемии, обусловленной гепатитом С.
Если у пациентов резко снижается эффективность терапии (снижение содержания гемоглобина на 1–2 г/дл или 0,62–1,25 ммоль/л в месяц на фоне возросшей потребности в гемотрансфузиях), необходимо оценить количество ретикулоцитов и провести обследование для выявления типичных причин отсутствия реакции на препарат (например, дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В12, интоксикация алюминием, инфекции или воспаление, кровотечение или гемолиз, фиброз костного мозга любой этиологии). Если количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме и никакой иной причины снижения эффективности не выявлено, необходимо определить наличие антител к эритропоэтину и провести обследование костного мозга с целью диагностирования ПККА.
При подозрении на появление антител к эритропоэтину и развитию ПККА, следует немедленно прекратить терапию препаратом Бинокрит®. Запрещается назначать терапию любым другим препаратом эритропоэтина из-за риска перекрестной реакции. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, например, гемотрансфузии.
Пациенты с ХПН
У пациентов с ХПН, получающих терапию эпоэтином альфа, следует регулярно контролировать содержание гемоглобина в крови.
С целью минимизации рисков усиления гипертензии у пациентов с ХПН скорость повышения содержания гемоглобина должна составлять примерно 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в месяц и не должна превышать 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц.
У пациентов с ХПН содержание гемоглобина в крови на поддерживающей стадии лечения не должно превышать 12 г/дл (подробнее см. раздел «Способ применения и дозы»). Результаты клинических исследований показали увеличение риска летальных исходов и тяжелых сердечно‑сосудистых осложнений при введении эртропоэз-стимулирующих препаратов с целью увеличения содержания гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л).
При проведении клинических исследований в контролируемых условиях не выявлено значительных преимуществ, связанных с применением эритропоэтинов на фоне увеличения содержания гемоглобина выше уровня, необходимого для контролирования симптомов анемии и предупреждения гемотрансфузий.
Необходимо соблюдение предосторожностей при повышении дозы эпоэтина альфа у пациентов с ХПН, так как высокие кумулятивные дозы эпоэтина могут приводить к повышению смертности, частоты развития серьезных сердечно-сосудистых нарушений и нарушений мозгового кровообращения. У пациентов с плохим ответом на терапию эпоэтинами, определяемым по содержанию гемоглобина в крови, должны быть рассмотрены альтернативные причины неэффективности терапии (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
Пациентов с ХПН, получающих эпоэтин альфа подкожно, необходимо регулярно проверять на предмет снижения эффективности терапии, определяемой как отсутствие или снижение ответа на лечение эпоэтином альфа у пациентов, ранее хорошо отвечающих на терапию. Снижение эффективности терапии характеризуется непрерывным снижением содержания гемоглобина при повышении дозы эпоэтина альфа (см. раздел «Побочное действие»).
У пациентов, находящихся на гемодиализе, в особенности при склонности к гипотонии или вследствие формирования осложнений артериовенозных фистул (например, стеноза, аневризмы и т. д.), отмечались случаи тромбозов шунта. Таким пациентам рекомендуется ранняя коррекция шунта и профилактика тромбоза, например, с помощью ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов в случае больших интервалов между введениями эпоэтина альфа (реже, чем 1 раз в неделю) возможно снижение эффективности терапии. В этих случаях следует решить вопрос о повышении дозы препарата, следует тщательно контролировать содержание гемоглобина в крови.
В отдельных случаях наблюдалось развитие гиперкалиемии, хотя причинно- следственная связь на данный момент не установлена.
Лечение анемии может приводить к повышению аппетита и увеличению потребности в калии и белке. Периодически следует корректировать схему проведения диализа с целью поддержания необходимых показателей мочевины, креатинина и калия. У пациентов с ХПН необходимо проверять концентрацию электролитов в сыворотке крови. При обнаружении повышенной (или повышающейся) концентрации сывороточного калия следует оценить целесообразность отмены лечения эпоэтином альфа до нормализации концентрации калия.
Во время применения эпоэтина альфа часто требуется повышение дозы гепарина при проведении гемодиализа вследствие повышения гематокрита. В случае неоптимальной гепаринизации возможно развитие окклюзии диализной системы.
Согласно имеющимся данным, лечение анемии эпоэтином альфа у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которым еще не проводится диализ, не вызывает прогрессирования почечной недостаточности.
Взрослые пациенты с онкологическими заболеваниями с симптоматической анемией, проходящие курс химиотерапии
У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих терапию эпоэтином альфа, следует регулярно контролировать содержание гемоглобина в крови.
Эритропоэтины являются факторами роста, которые преимущественно стимулируют образование эритроцитов. Тем не менее, рецепторы эритропоэтина могут быть экспрессированы на поверхности различных опухолевых клеток. Как и при воздействии любых факторов роста, интерес представляет тот факт, что эпоэтины могут стимулировать рост опухоли.
В контролируемых клинических исследованиях при использовании эпоэтина альфа и других стимулирующих эритропоэз препаратов показано, что их применение может приводить к:
- снижению локального контроля опухоли у пациентов с поздними стадиями опухолей головы и шеи, получающих лучевую терапию, при назначении эпоэтина альфа для достижения содержания гемоглобина выше 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
- снижению общей выживаемости и увеличению смертности в связи с прогрессированием заболевания у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию при назначении эпоэтина альфа до достижения содержания гемоглобина 12–14 г/дл (7,5–8,7 ммоль/л);
- повышению риска смерти при назначении до достижения содержания гемоглобина 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активными злокачественными новообразованиями, не получающих химиотерапию/лучевую терапию. Стимулирующие эритропоэз препараты не показаны для использования в данной группе пациентов;
- повышению риска прогрессирования заболевания или смерти (по результатам первичного анализа наблюдалось 9%-ное увеличение риска в группе пациентов, получающих эпоэтин альфа вместе со стандартным лечением; нельзя исключить статистически достоверный 15%‑ный риск прогрессирования или смерти среди пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получали химиотерапию и которым назначался эпотин альфа для достижения уровня гемоглобина 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).
Принимая во внимание вышесказанное, переливания крови в некоторых клинических ситуациях могут быть более предпочтительным средством для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Решение о назначении рекомбинантных эритропоэтинов необходимо принимать для каждого пациента индивидуально с учетом особенностей клинической картины, а также соотношения пользы и возможных рисков. Следует учитывать следующие факторы: тип и стадия развития новообразования, степень анемии, ожидаемая продолжительность жизни, обстановка, в которой пациент будет проходить лечение, пожелания самого пациента.
При оценке целесообразности терапии эпоэтином альфа (риск переливания крови для пациента) у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, необходимо учитывать задержку в 2–3 недели от момента введения эпоэтина альфа до образования эритроцитов.
С целью минимизации риска развития тромботических явлений необходимо контролировать, чтобы содержание гемоглобина и скорость его повышения не превышали допустимых показателей.
Вследствие увеличения количества случаев венозных тромботических осложнений у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих эритропоэз-стимулирующие препараты, следует тщательно оценивать риск и пользу лечения эпоэтином альфа, особенно у пациентов с онкологическими заболеваниями с повышенным риском развития венозных тромботических осложнений, например, на фоне ожирения или наличия венозных тромботических заболеваний в семейном анамнезе (в т. ч. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). Были проведены клинические исследования с эпоэтином альфа (исследование BEST) среди женщин с метастатическим раком молочной железы и анемией в результате химиотерапии для установления влияния применения эпоэтинов на исходы лечения основного заболевания. В данном исследовании частота летальных тромбоэмболических явлений оказалась выше у пациентов, получающих эпоэтин альфа, чем у пациентов, получающих плацебо.
Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями
Необходимо соблюдать все меры предосторожности, относящиеся к проведению программ по сбору аутологичной крови, особенно при регулярных переливаниях крови.
Пациенты перед плановыми ортопедическими вмешательствами
Качественное лечение любых изменений со стороны крови должно проводиться в периоперационном периоде. У таких пациентов может возникать риск развития тромботических осложнений, который необходимо тщательно оценивать при назначении лечения пациентам данной группы. Пациенты, которым показана плановая ортопедическая операция, должны получать адекватную антитромботическую профилактику в связи с наличием риска развития венозных тромботических осложнений, в особенности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, необходимо соблюдать особые меры предосторожности для пациентов с предрасположенностью к развитию тромбоза глубоких вен конечностей. У пациентов с первоначальным содержанием гемоглобина >13 г/дл (>8,1 ммоль/л) повышен риск послеоперационных тромботических/венозных осложнений. Вследствие этого препарат не следует назначать пациентам с первоначальным содержанием гемоглобина >13 г/дл (>8,1 ммоль/л).
Вспомогательные вещества
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном предварительно заполненном шприце, т.е. фактически не содержит натрия.
Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами
Бинокрит® не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами.
К наиболее частым нежелательным явлениям (НЯ), возникающим на фоне применения эпоэтина альфа, относятся: дозозависимое повышение артериального давления или усугубление тяжести течения артериальной гипертензии, особенно на ранних этапах применения препарата; появление диареи, тошноты и рвоты, повышение температуры тела, головная боль. В связи с этим необходим контроль артериального давления, в частности, в начале терапии. Гриппоподобные симптомы наиболее часто отмечаются в начальном периоде лечения.
Отмечалось развитие застойных явлений в дыхательных путях, в том числе в верхних отделах, включая заложенность носа и назофарингит, у пациентов с почечной недостаточностью, не находящихся на процедуре гемодиализа, на фоне проведения терапии эпоэтином альфа в течение длительного времени. Имеются данные о повышении частоты развития тромботических осложнений у пациентов, получающих эритропоэз-стимулирующие препараты.
Гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, требующий инетенсивной терапии, наблюдался во время терапии препаратом Бинокрит® у пациентов, ранее имевших нормальное или пониженное артериальное давление. Рекомендуется внимательно наблюдать за возникновением внезапных мигренеподобных головных болей.
Различные нежелательные явления, наблюдаемые у ≥1% пациентов, получающих эпоэтин альфа, представлены ниже.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до >1/10), нечасто (от ≥1/1000 до >1/100), редко (от ≥1/10000 до >1/1000), очень редко (>1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: тромбоцитемия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), опосредованная через антитела к эритропоэтину3.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции гиперчувствительности3;
Редко: анафилактическая реакция3.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: гиперкалиемия1.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль;
Нечасто: судороги;
Частота неизвестна: цереброваскулярные случаи (в т.ч. инсульт, включающий церебральный инфаркт и внутримозговое кровоизлияние), транзиторная ишемическая атака, гипертоническая энцефалопатия.
Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: тромбоз сосудов сетчатки.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: венозные или артериальные тромбозы2, артериальная гипертензия;
Частота неизвестна: гипертонический криз3.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель;
Нечасто: застойные явления в дыхательных путях.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь;
Нечасто: крапивница3;
Частота неизвестна: ангионевротический отек3.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: артралгия, миалгия, боль в костях, боль в конечностях.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения
Редко: острая порфирия3.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: повышение температуры тела;
Часто: озноб, гриппоподобный синдром, реакции в месте введения, периферические отеки;
Частота неизвестна: неэффективность препарата3.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Редко: положительный тест на антитела к эритропоэтину.
1 часто у пациентов, находящихся на гемодиализе.
2 включая артериальные и венозные тромбозы, в том числе фатальные, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбозы сосудов сетчатки, артериальные тромбозы, в т.ч. инфаркт миокарда; цереброваскулярные нарушения, включая ишемический и геморрагический инсульты, транзиторные ишемические атаки; тромбозы шунтов у пациентов, находящихся на гемодиализе, тромбозы в артериовенозных шунтах.
3 см. информацию ниже или в разделе «Особые указания».
Описание отдельных нежелательных явлений
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая сыпь (в том числе крапивницу), анафилактические реакции и ангионевротический отек.
Применение препарата у взрослых пациентов с МДС низкого или промежуточного-1 риска по шкале IPSS.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом миогоцентровом исследовании у 4 (4,7%) пациентов были зафиксированы тромботические осложнения (внезапная смерть, ишемический инсульт, эмболия и флебит). Все тромботические осложнения наблюдались в течение первых 24 недель исследования в группе пациентов, получающих эпоэтин альфа. В трех случаях тромбоэмболическое событие удалость подтвердить, однако в случае с внезапной смертью тромбоэмболия не была подтверждена. У двух пациентов присутствовали значимые факторы риска развития тромбоэмболии (фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и тромбофлебит).
Применение препарата у детей с ХПН, находящихся на гемодиализе
На сегодняшний день данные по применению препарата в этой категории пациентов, полученные в ходе проведения клинических или пострегистрационных исследований препарата, ограничены. Не сообщалось о развитии каких-либо специфичных для педиатрической популяции нежелательных явлений на фоне применения эпоэтина альфа у детей.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до темно-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; ядро таблетки на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
1 таб.
летрозол 2.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 20 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 61.45 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 4 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.5 мг, магния стеарат - 1.5 мг.
Состав пленочной оболочки: пленочное покрытие Instacoat Sol - 1.7 мг (гипромеллоза 2910 - 0.68 мг, макрогол - 0.34 мг, тальк - 0.34 мг, титана диоксид - 0.34 мг), краситель железа оксид желтый - 0.3 мг.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
