Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II–IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3‑х лет, включая:
– первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
– вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
– легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и в частности с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. После внутривенного (в/в) введения бозентана объем его распределения (Vd) и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение концентрации в плазме крови (Cmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание
Абсолютная биодоступность бозентана, у здоровых добровольцев после приема внутрь, составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема препарата внутрь.
Распределение
Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.
После однократного введения в/в в дозе 250 мг Vd составляет 18 л.
Метаболизм и выведение
После однократного введения в/в в дозе 250 мг клиренс — 8,2 л/ч. Период полувыведения (T1/2) — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и P‑гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump, насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2‑хлет
Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (AC‑052‑356 [BREATHE‑3]). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25 мг, 62,5 мг и 125 мг, составляли 3,496 нг*ч/мл (49%), 5,428 нг*ч/мл (79%) и 6,124 (27%) нг*ч/мл, соответственно, и были ниже, чем значения 8,149 нг*ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20 кг, 20–40 кг и более 40 кг составила 43%, 67% и 75% от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48‑5033 — на 33%. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48‑5033 — в 12,4 раза выше, чем у пациентов ЛАГ с сохранной функцией почек.
Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения препарата Бозенекс® у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Фармакодинамика
Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Нейрогормон эндотелин 1 (ЕТ1) является одним из самых мощных среди известных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕТ1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.
Бозентан конкурирует с ЕТ1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki=38–730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует ЕТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами.
При изучении ЛАГ на моделях на животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса (СИ), а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.
Длительное (в течение 12 и 16 нед) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III–IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (БКК), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом (ПГI2), сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 нед, отчетливо проявлялись через 8 нед и сохранялись до 28 нед в подгруппе пациентов активного лечения.
В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).
У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.
При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.
В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан в течение длительного времени, проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила (1,9±0,7) года (от 0,1 до 3,3), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение (0,2±0,6) года. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года — 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II–III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 нед терапии. Анализ гемодинамических показателей указывал на увеличение СИ на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 389 дин·с·см−5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 нед, в среднем отмечено 1,4 и 2,7 случая новых язвенных поражений соответственно (р=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 нед число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1,9 и 2,7 случая соответственно (р=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.
Фармакокинетика
Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После в/в введения бозентана его Vd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Сmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.
Всасывание
Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема бозентана внутрь.
Распределение
Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном — с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг Vd составляет 18 л.
Метаболизм и выведение
После однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс бозентана — 8,2 л/ч, а Т1/2 — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-gp. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump — насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на изоферменты CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4. Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.
Особые группы пациентов
На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 (BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 (49%) нг·ч/мл; 5,428 (79%) и 6,124 (27%) нг·ч/мл соответственно, и были ниже, чем значение 8,149 нг·ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легким нарушением функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у пациентов ЛАГ с сохранной функцией печени.
Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения бозентана у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (например, вориконазол). Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследованиям in vitro предполагается так же роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Бозенекс® и лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Бозенекс®, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин
Одновременное применение препарата Бозенекс® и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация (Css) бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.
Такролимус, сиролимус
Одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. В связи с этим, препарат Бозенекс® не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности «печеночных» трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности «печеночных» трансаминаз. В связи с вышеуказанным, Бозенекс® не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы
При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема— комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, — отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31%, соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66%, соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов) во время приема препарата Бозенекс®.
Варфарин
При одновременном применении у здоровых добровольцев с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S‑варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R‑варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38%, соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями Международного Нормализованного Отношения (МНО) и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями МНО или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Бозенекс®. Однако рекомендуется обязательный контроль МНО, особенно в начале применения препарата Бозенекс® и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин
При одновременном применении в течение 5 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы P‑гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46%, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Бозенекс® рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол
Одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата Бозенекс® не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Рифампицин
При одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов — на 90%. Вследствие этого, возможно значимое снижение эффекта препарата Бозенекс® при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Бозенекс®.
Эпопростенол
Ограниченные результаты исследования (AC‑052‑356 [BREATHE‑3]), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Cmax бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.
Силденафил
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана — на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекция доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан
Одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, Cmax и минимальной начальной концентрации (Cmin) на 12%, 9% и 23%, соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин P. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.
Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности)
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев Cmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9‑й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Бозенекс® и препараты, содержащие комбинацию лопинавир + ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Бозенекс®. При совместном применении с бозентаном в течение 9,5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17%, соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.
Другие протеазные ингибиторы повышенной активности
В связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ЛС данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Лечение ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у патентов II–IV ФК по классификации ВОЗ
Применение у взрослых
Начальная доза препарата Бозенекс® составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей 125 мг 2 раза в сутки.
Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ
Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции по результатам теста с 6‑минутной ходьбой не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Бозенекс® в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозенекс® после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4–8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозенекс®, целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозенекс® до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Бозенекс® от его дозы.
Прекращение терапии
Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Бозенекс®. Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния пациентов и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3–7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии
Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозенекс® составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей — 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозенекс® после перерыва в лечении. Клинический опыт применения препаратов бозентана по данному показанию не превышает 6 месяцев. Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана.
Применение у детей
Данные об эффективности и безопасности применения препаратов бозентана по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют.
Применение в особых группах пациентов
Нарушение функции печени
У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Бозенекс® у пациентов с печеночной недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести следует избегать (класс B и C по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата.
Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела
Легочная артериальная гипертензия
У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также пациентам с низкой массой тела (менее 40 кг) препарат Бозенекс® применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента.
Масса тела | Начальная доза (4 недели) | Поддерживающая доза |
От 10 до 20 кг | 1 раз в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг) | 2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг) |
От 20 до 40 кг | 2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг) | 2 раза в день 62,5 мг |
Более 40 кг | 2 раза в день 62,5 мг | 2 раза в день 125 мг |
Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы таким больным, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ.
Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сутки в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.
– Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата.
– Нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести (класс B и C по классификации Чайлд-Пью).
– Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).
– Одновременное применение с циклоспорином A.
– Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт. ст. у взрослых или систолическое АД <80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка).
– Беременность.
– Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции.
– Период грудного вскармливания.
– Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных).
– Детский возраст до 3‑х лет (твердая лекарственная форма).
– Не рекомендуется одновременное применение препарата с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
С осторожностью
Артериальная гипотензия; хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); легкие нарушения функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью); при ЛАГ I ФК (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения); сопутствующая левожелудочковая недостаточность.
Беременность
В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинических исследований по применению препарата у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение препарата Бозенекс® при беременности противопоказано.
Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения препаратом Бозенекс® у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия препарат Бозенекс® может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем (ТТС) или имплантатов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Бозенекс® рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.
Грудное вскармливание
Не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко. В период лечения препаратом Бозенекс® грудное вскармливание следует отменить.
Фертильность
В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.
Отпускают по рецепту.
У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения препаратов бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенола) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Препарат Бозенекс® можно назначать только в случае, если систолическое АД не выше 85 мм рт. ст. Не установлена способность препаратов бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.
Функция печени
Повышение активности АСТ, АЛТ в связи с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности «печеночных» трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ) перед началом терапии препаратом Бозенекс®, а затем 1 раз в месяц в период лечения.
Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ
При активности АСТ/АЛТ в 3–5 раз выше ВГН
Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить препарат Бозенекс®; контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Бозенекс® в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 5–8 раз выше ВГН
Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности АСТ и АЛТ следует отменить препарат Бозенекс®; контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Бозенекс® в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН
Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс® исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т. е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию препаратом Бозенекс® следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс® не рекомендуется.
Возобновление терапии
Возобновить терапию препаратом Бозенекс® можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность «печеночных» трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Бозенекс®. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата, в разделе «Способ применения и дозы». Активность «печеночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Бозенекс®, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.
Гемоглобин
Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Бозенекс®, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.
Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом
Поскольку на фоне приема препарата Бозенекс® эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:
– препарат Бозенекс® может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;
– метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Бозенекс®;
– тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых
В исследовании AC‑052‑402 изучали влияние на сперматогенез бозентана при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем — 125 мг в день в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n = 22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Бозенекс®, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.
Веноокклюзионная болезнь легких
Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Бозенекс® у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.
Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью
Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 — получали бозентан, а 807 — плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдали в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение гемоглобина и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения препаратом Бозенекс®.
Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ
Периферические отеки — один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% — плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Бозенекс® или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Бозенекс® или его отмены.
ЛАГ, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией
Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.
Необходим контроль переносимости терапии препаратом Бозенекс® у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Бозенекс® и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома P450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.
ЛАГ в результате ХОБЛ
Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12‑недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Глибенкламид
Не рекомендуется одновременное применение препарата Бозенекс® и глибенкламида в связи с риском повышения активности «печеночных» трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Бозенекс®, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.
Флуконазол
Одновременное применение флуконазола и препарата Бозенекс® не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.
Рифампицин
Одновременное применение препарата Бозенекс® и рифампицина не рекомендуется.
Применения сочетания препарата Бозенекс® и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние препарата Бозенекс® на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Бозенекс® может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.
Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0,5% получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5% против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2% против 10,9%), повышение активности «печеночных» трансаминаз АСТ и/или АЛТ (10,9% против 4,6%) и анемию/снижение гемоглобина (9,9% против 4,9%).
Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом.
Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.
Системно-органный класс | Частота | Побочные реакции |
Со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Анемия, снижение гемоглобина |
Частота неизвестна | Анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии | |
Нечасто | Тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения | |
Со стороны иммунной системы | Часто | Реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, кожная сыпь)1 |
Редко | Анафилактические реакции и/или ангионевротический отек, отек Квинке | |
Со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль2 |
Часто | Обморок3 | |
Со стороны сердечно-сосудистой системы | Часто | Ощущение сердцебиения3, «приливы» крови к коже лица, снижение АД3 |
Со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто | Гастроэзофагеально рефлюксная болезнь, диарея |
Редко | Рвота | |
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто | Изменение показателей функции печени |
Нечасто | Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи | |
Редко | Цирроз печени, печеночная недостаточность | |
Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Эритема |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения | Часто | Отек слизистой оболочки носа |
Редко | Одышка, кашель | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Периферические отеки, задержка жидкости4 |
1 Реакция повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1% — плацебо.
2 Головную боль отмечали 11,5% пациентов, которые получали бозентан и 9,8% — плацебо.
3 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
4 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2% пациентов, которые получали бозентан и 10,9% — плацебо.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозенекс®.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC‑052‑356 [BREATHE‑3])
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATHE‑3: n = 19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности «печеночных» трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).
Изменение лабораторных показателей
Изменение активности «печеночных» трансаминаз
В клинической программе дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Бозенекс® или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% — плацебо. Отмечено, что повышение активности «печеночных» трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0,3% случаев (6 пациентов) — плацебо.
Гемоглобин
Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% — плацебо.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета, допускается желтоватый оттенок.
1 таб.
бозентан моногидрат 129.082 мг,
что соответствует содержанию бозентана 125 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал прежелатинизированный, глицерил дибегенат, повидон К90, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: опадрай розовый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), тальк, этилцеллюлоза, триацетин, краситель железа оксид желтый (E172), краситель железа оксид красный (E 172)).
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
