Фармакологическая группа Противовирусное [ВИЧ] средство. Фармакодинамика Противовирусное комбинированное средство. Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения- репликации ВИЧ: Оба компонента препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфатных производных. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD 4+. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода. Фармакокинетика Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (у взрослых биодоступность ламивудина - 80-85%, зидовудина - 60-70%). Оба компонента препарата слабо связываются с белками плазмы. Проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения (Т½) составляет 5-7 ч. Зидовудин метаболизируется в печени, где происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в основном в виде глюкуронида. Т½ зидовудина составляет около 1 ч. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Дети: у детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 64-70%, в среднем - 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м2 зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/ м2. Доза 180 мг/ м2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 ч после приема препарата ( AUC 24 ) составляет 10,7х мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых ( AUC 24 10 ,9х мкг/мл). В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-56%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC 0-12 достигает 3800 - 5300 нгхч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами. Пациенты с нарушением функции почек: вследствие снижения почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатина 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Нарушение функции печени: Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Беременность: беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер. Показания ВИЧ-инфекция у детей старше 12 лет и взрослых с прогрессирующим иммунодефицитом (число С D 4+-клеток менее 500/мкл). Противопоказания Повышенная чувствительность к зидовудину и ламивудину и к другим компонентам препарата, число нейтрофилов (менее 750/мкл), анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет и масса тела менее 30 кг, период лактации. С осторожностью Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, ожирение, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени. Применение при беременности и кормлении грудью Дизаверокс можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Женщинам, которые принимают препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.Побочные действия Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции. В состав препарата Дизаверокс входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью. Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 или <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000 включая отдельные случаи). Ламивудин Со стороны кроветворной и лимфатической системы: Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Редко: истинная эритроцитарная аплазия. Со стороны обмена веществ и питания: Часто: гиперлактатемия. Редко: лактоацидоз. Со стороны нервной системы: Часто: головная боль. Редко: парестезии, периферическая нейропатия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея. Редко: панкреатит, повышение активности амилазы в сыворотке крови. Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы ( ACT ). Редко: гепатит. Со стороны кожи и подкожно- жировой клетчатки: сыпь, алопеция. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные нарушения. Редко: рабдомиолиз. Прочие : усталость, лихорадка, общее недомогание, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки. Зидовудин Со стороны кроветворной и лимфатической системы: Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга). Редко: истинная эритроцитарная аплазия. Очень редко : апластическая анемия. Со стороны обмена веществ и питания: Часто: гиперлактатемия. Редко: лактоацидоз, анорексия. Со стороны психики: Редко: тревога, депрессия. Со стороны нервной системы: Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания. Со стороны сердечно-сосудистой системы: Редко: кардиомиопатия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: одышка. Редко: ринит, синусит, кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: тошнота, рвота, боль в желудке, диарея. Нечасто: метеоризм. Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина. Редко: поражение печени, такие как выраженная гепатомегалия со стенозом. Со стороны кожи и подкожно- жировой клетчатки: Нечасто: сыпь и зуд. Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенная потливость. С
Действующее вещество: Зидовудин 300 мг, Ламивудин 150 мг Вспомогательные вещества: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Ядро: карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 22,5 мг, крахмал прежелатинизированный - 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 2,5 мг, магния стеарат - 4,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 78,0 мг. Оболочка пленочная: готовая водорастворимая пленочная оболочка - 15,0мг. (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 25,0%, коповидон (кополивидон) - 22,5%, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) - 9,5%, глицерил каприлокапрат - 3,0%, полидекстроза - 15,0%, титана диоксид - 25,0%).
Внутрь, независимо от приема пищи взрослым и детям старше 12 лет и с массой тела не менее 30 кг, по 1 таблетке 2 раза в сутки. При хронической почечной недостаточности (при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин), печеночной недостаточности, при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс/мкл необходимо применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина. Дети с массой тела менее 30 кг Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Пациенты пожилого возраста: специфических данных по применению препарата Дизаверокс у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушения функции почек.
