Прогестерондефицитные состояния у женщин.
Для приема внутрь:
- угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона;
- бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
- предменструальный синдром;
- нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
- фиброзно-кистозная мастопатия;
- период менопаузального перехода;
- менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).
Для интравагинального применения:
- МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
- предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
- поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
- поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
- преждевременная менопауза;
- МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами);
- бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
- угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.
При приеме внутрь
Всасывание
Микронизированный прогестерон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) отмечается через 1–3 ч после приема. Концентрация прогестерона в плазме крови увеличивается от 0,13 нг/мл до 4,25 нг/мл через 1 ч, до 11,75 нг/мл через 2 ч и составляет 8,37 нг/мл через 3 ч, 2 нг/мл через 6 ч и 1,64 нг/мл через 8 ч после приема.
Метаболизм
Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20‑альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5‑альфа-дигидропрогестерон.
Выведение
Выводится почками в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуронконъюгированные метаболиты, в основном 3‑альфа, 5‑бета-прегнандиол (прегнандион). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.
При интравагинальном введении
Всасывание и распределение
Абсорбция происходит быстро, высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 час после введения. Cmax прогестерона в плазме крови достигается через 2–6 ч после введения. При введении препарата по 100 мг 2 раза в сутки средняя концентрация в плазме крови сохраняется на уровне 9,7 нг/мл в течение 24 ч.
При введении в дозах более 200 мг/сут, концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Связь с белками плазмы — 90%. Прогестерон накапливается в матке.
Метаболизм
Метаболизируется с образованием преимущественно 3‑альфа, 5‑бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнанолона в плазме не увеличивается.
Выведение
Выводится почками в виде метаболитов, основную часть составляет 3‑альфа, 5‑бета-прегнандиол (прегнандион). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (Cmax 142 нг/мл через 6 ч).
Является гормоном желтого тела. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, активирует ДНК и стимулирует синтез РНК.
Способствует переходу слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу, создает необходимые условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, снижает чувствительность матки к окситоцину и расслабляет ее мускулатуру (токолитический эффект). Стимулирует липопротеиновые липазы, увеличивает запасы жира, повышает уровни базального и индуцированного инсулина, утилизацию глюкозы, накопление в печени гликогена, выработку альдостерона, вызывает гипоазотемию и гиперазотурию; подавляет продукцию гипоталамических факторов высвобождения ЛГ и ФСГ и, соответственно, биосинтез гонадотропных гормонов гипофиза.
В тканях молочной железы уменьшает проницаемость капилляров, снижает отек соединительнотканной стромы, зависимый от фазы менструального цикла, тормозит пролиферацию и митотическую активность эпителия протоков (при аппликации в виде геля).
При приеме внутрь, интравагинальном (капсулы), п/к и в/м введении быстро абсорбируется. Cmax при приеме внутрь достигается через 1–3 ч, при интравагинальной аппликации — через 2–6 ч. Связывание с белками — 96–99%, преимущественно с альбумином (50–54%) и транскортином (43–48%). В печени превращается главным образом в прегнандиол и прегнанолон, которые затем подвергаются конъюгации с образованием глюкуронидов и сульфатов. Выводится почками (50–60%) и с желчью (более 10%); метаболиты прогестерона, экскретирующиеся с желчью, выводятся с фекалиями и могут подвергаться энтерогепатической рециркуляции.
При аппликации на кожу в виде геля для наружного применения практически не всасывается и не попадает в системный кровоток.
Эффективность применения в виде вагинального геля показана при лечении вторичной аменореи, обусловленной недостатком прогестерона, а также в репродуктивных технологиях для восполнения недостатка прогестерона при донорстве яйцеклеток.
При пероральном применении
Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов. Уменьшает лактогенный эффект окситоцина. Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.
Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.
Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.
Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.
Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.
Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.
Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего — увеличивать потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.
Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.
При интравагинальном применении
Взаимодействие прогестерона с другими лекарственными средствами при интравагинальном применении не оценивалось. Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.
Перорально
Препарат принимают внутрь, вечером перед сном, запивая водой.
В большинстве случаев при недостаточности прогестерона суточная доза препарата ДляЖенс® про составляет 200–300 мг, разделенных на 2 приема (200 мг вечером перед сном и 100 мг утром, при необходимости).
- В случаях угрожающего аборта или для предупреждения привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона: 200–600 мг в сутки ежедневно в I и II триместрах беременности. Дальнейшее применение препарата ДляЖенс® про возможно по назначению лечащего врача на основании оценки клинических данных беременной женщины.
- При недостаточности лютеиновой фазы (предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия, дисменорея, период менопаузального перехода) суточная доза составляет 200 или 400 мг, принимаемых в течение 10 дней (обычно с 17‑го по 26‑й день цикла).
- При МГТ в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат ДляЖенс® про применяется по 200 мг в сутки в течение 12 дней.
- При МГТ в постменопаузе в непрерывном режиме препарат ДляЖенс® про применяется в дозе 100–200 мг с первого дня приема эстрогенсодержащих препаратов. Подбор дозы осуществляется индивидуально.
Интравагинально
Капсулы вводят глубоко во влагалище.
- Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек): обычная доза составляет 200 мг перед сном, с 22‑й по 34‑ую недели беременности.
- Полное отсутствие прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток): на фоне терапии эстрогенами по 100 мг в сутки на 13 и 14‑й дни цикла, затем по 100 мг 2 раза в сутки с 15‑го по 25‑й день цикла, с 26‑го дня, и в случае определения беременности доза возрастает на 100 мг в сутки каждую неделю, достигая максимума— 600 мг в сутки, разделенных на 3 приема. Указанная доза может применяться на протяжении 60 дней.
- Поддержка лютеиновой фазы во время проведения цикла экстракорпорального оплодотворения: рекомендуется применять от 200 до 600 мг в сутки, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина в течение I и II триместра беременности.
- Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела: рекомендуется применять 200–300 мг в сутки, начиная с 17‑го дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено.
- В случаях угрожающего аборта или в целях предупреждения привычного аборта, возникающих на фоне недостаточности прогестерона: 200–400 мг в сутки в 2 приема ежедневно в I и II триместрах беременности.
Симптомы: сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение менструального цикла, дисменорея.
У некоторых пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной из-за имеющейся или возникшей нестабильной эндогенной секреции прогестерона, особой чувствительности к препарату или слишком низкой концентрации эстрадиола.
Лечение:
- в случае возникновения сонливости или головокружения необходимо уменьшить суточную дозу или назначить прием препарата перед сном на протяжении 10 дней менструального цикла;
- в случае укорочения менструального цикла или «мажущих» кровянистых выделений рекомендуется начало лечения перенести на более поздний день цикла (например, на 19‑й вместо 17‑го);
- в перименопаузе и при МГТ в постменопаузе необходимо убедиться в том, что концентрация эстрадиола является оптимальной.
При передозировке при необходимости проводят симптоматическое лечение.
- Гиперчувствительность к прогестерону или любому из вспомогательных веществ препарата.
- Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит.
- Тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе.
- Кровотечения из влагалища неясного генеза.
- Неполный аборт.
- Порфирия.
- Установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочной железы и половых органов.
- Тяжелые заболевания печени (в том числе холестатическая желтуха, гепатит, синдром Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе.
- Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности в данной популяции).
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью
Заболевания сердечно-сосудистой системы; артериальная гипертензия; хроническая почечная недостаточность; сахарный диабет; бронхиальная астма; эпилепсия; мигрень; депрессия; гиперлипопротеинемия; нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительность.
Препарат следует применять с осторожностью во II и III триместрах беременности.
Препарат следует применять с осторожностью во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.
Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.
Отпускают по рецепту.
Препарат ДляЖенс® про нельзя применять с целью контрацепции.
Препарат нельзя принимать вместе с пищей, так как прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.
Препарат ДляЖенс® про следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом; нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительностью.
Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени необходимо отменить препарат.
Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.
Применение препарата ДляЖенс® про после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза.
При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.
При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.
В случае появления аменореи в процессе лечения, необходимо исключить наличие беременности.
Если курс лечения начинается слишком рано в начале менструального цикла, особенно до 15‑го дня цикла, возможны укорочения цикла и/или ациклические кровотечения. В случае ациклических кровотечений не следует применять препарат до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.
При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ‑облучения.
Более 50% случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлено генетическими нарушениями. Кроме того, причиной самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности могут быть инфекционные процессы и механические повреждения. Применение препарата ДляЖенс® про в этих случаях может привести лишь к задержке отторжения и эвакуации нежизнеспособного плодного яйца.
Применение препарата ДляЖенс® про с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.
При проведении МГТ эстрогенами в период перименопаузы рекомендуется применение препарата ДляЖенс® про в течение не менее чем 12 дней менструального цикла.
При непрерывном режиме МГТ в постменопаузе рекомендуется применение препарата с первого дня приема эстрогенов.
При проведении МГТ повышается риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), риск развития ишемического инсульта, ишемической болезни сердца.
Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.
При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.
При применении препарата ДляЖенс® про с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.
Результаты клинического исследования Woman Health Initiative Study (WHI) свидетельствуют о небольшом повышении риска рака молочной железы при длительном, более 5 лет, совместном применении эстрогенсодержащих препаратов с синтетическими гестагенами. Неизвестно, имеется ли повышение риска развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе при проведении МГТ эстрогенсодержащими препаратами в сочетании с прогестероном.
Результаты исследования WHI также выявили повышение риска развития деменции при начале МГТ в возрасте старше 65 лет.
Перед началом МГТ и регулярно во время проведения женщина должна быть обследована для выявления противопоказаний к ее проведению. При наличии клинических показаний должно быть проведено обследование молочных желез и гинекологический осмотр. Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях при пероральном применении прогестерона, распределены по системно-органным классам с указанием их частоты согласно рекомендациям ВОЗ: часто >1/100, <1/10; нечасто >1/1000, <1/100; редко >1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000.