Поддерживающая бронходилатирующая терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких у взрослых.
Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.
Абсорбция. После однократной ингаляции препарата Дуаклир Дженуэйр аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением Cmax в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 мин после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. Максимальные Css аклидиния и формотерола у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат Дуаклир Дженуэйр 2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 и 17 пг/мл соответственно.
Распределение. Общее количество попадающего в легкие через ингалятор Дженуэйр аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками, вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиний, является альбумин.
Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64% (34% — преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.
Биотрансформация. Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.
Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами P-гликопротеина (P-gp).
Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с O-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В O-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.
Выведение. После ингаляции препарата Дуаклир Дженуэйр 340+11,8 мкг/доза конечный период полувыведения аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 и 8 ч соответственно.
После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% — в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 и 400 мкг аклидиния здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0,1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.
Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6–9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек и печени. Данные об особенностях применения комбинации аклидиний+формотерол у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у пациентов с нарушением функции почек или печени не требуется коррекции дозы препаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинации аклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.
Пожилой возраст. Исследования фармакокинетики комбинации аклидиний+формотерол у пациентов пожилого возраста не проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекции дозы препаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинации аклидиний+формотерол корректировать дозу также не требуется.
ЛС для лечения ХОБЛ
Совместное применение препарата Дуаклир Дженуэйр с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β2-адренергических рецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется.
Хотя формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Дуаклир Дженуэйр in vivo не проводилось, он применялся одновременно с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая агонисты β2-адренергических рецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.
Метаболические взаимодействия
В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами P-gp и ЛС, метаболизируемыми изоферментами цитохрома P450, и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450 (см. «Фармакокинетика»).
Препараты, вызывающие гипокалиемию
Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков, может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β2-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами (см. «Особые указания»).
Блокаторы β-адренергических рецепторов
Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β2-адренергических рецепторов. При необходимости применения блокаторов β-адренергических рецепторов (в т.ч. в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных блокаторов β-адренергических рецепторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Другие фармакодинамические взаимодействия
Следует с осторожностью применять препарат Дуаклир Дженуэйр у пациентов, получающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему (ССС). Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc, повышают риск развития желудочковой аритмии.
Ингаляционно.
Рекомендуемая доза — 1 ингаляция препарата Дуаклир Дженуэйр 340+11,8 мкг/доза 2 раза в сутки.
В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Дети. Препарат Дуаклир Дженуэйр не предназначен для применения у детей и подростков младше 18 лет при ХОБЛ.
Инструкция для правильного применения препарата Дуаклир Дженуэйр
Пациенты должны быть обучены принципам правильного применения препарата.
Перед первым применением следует вскрыть запечатанный пакет по линии стрелок, извлечь ингалятор Дженуэйр и ознакомиться с его составными частями (рис. 1). Пакет и пакетик-саше с десикантом подлежат утилизации.
Рис. 1
Перед применением ингалятора Дженуэйр следует внимательно прочитать инструкцию.
Как использовать Дуаклир Дженуэйр
Общие сведения
Для использования ингалятора Дженуэйр после снятия колпачка необходимо сделать 2 шага.
Шаг 1: нажать и отпустить оранжевую кнопку и полностью выдохнуть, но не в ингалятор.
Шаг 2: плотно обхватить губами мундштук и сильно и глубоко вдохнуть через ингалятор.
После ингаляции не забыть надеть защитный колпачок.
Начало применения
При приеме дозы лекарственного препарата следует снять защитный колпачок, слегка сжав стрелки на каждой стороне и потянув колпачок наружу (рис. 2).
Рис. 2
Убедиться в том, что мундштук ничто не блокирует.
Держать ингалятор Дженуэйр горизонтально, мундштуком по направлению к пациенту. Оранжевая кнопка должна быть направлена прямо вверх (рис. 3). Не наклонять.
Рис. 3
Шаг 1. Нажать оранжевую кнопку на всю глубину и затем отпустить ее (рис. 4 и 5). Не удерживать кнопку нажатой.
Рис. 4
Рис. 5
Остановиться и проверить, что доза готова для ингаляции — окно цветового контроля стало зеленым (рис. 6).
Рис. 6
Зеленый цвет окна контроля подтверждает, что лекарственный препарат готов для ингаляции.
Если окно цветового контроля остается красным, следует нажать и отпустить оранжевую кнопку еще раз (см. шаг 1).
Перед тем, как поднести ингалятор ко рту, следует полностью выдохнуть. Не выдыхать в ингалятор.
Шаг 2. Плотно обхватить губами мундштук ингалятора Дженуэйр, сильно и глубоко вдохнуть через мундштук (рис. 7).
Такой сильный, глубокий вдох доставляет лекарственный препарат через ингалятор в легкие.
Не удерживать оранжевую кнопку нажатой.
Рис. 7
Во время вдоха пациент услышит щелчок, указывающий на правильное применение ингалятора Дженуэйр.
Для того, чтобы принять всю дозу, следует продолжать вдыхать даже после того, как будет услышан щелчок ингалятора.
Вынуть ингалятор Дженуэйр изо рта и задержать дыхание так долго, чтобы было комфортно, затем медленно выдохнуть через нос.
Некоторые пациенты, в зависимости от индивидуальных особенностей, могут ощущать легкий сладковатый или горьковатый вкус при ингаляции препарата. Не следует принимать дополнительную дозу, если пациент не почувствовал никакого вкуса после ингаляции.
Остановиться и проверить, что ингаляция проведена правильно: окно контроля стало красным (рис. 8). Это подтверждает то, что пациент правильно провел ингаляцию полной дозы.
Рис. 8
Если окно цветового контроля остается зеленым, необходимо вновь сильно и глубоко вдохнуть через мундштук (см. шаг 2).
Если окно контроля все еще не изменяет цвет на красный, то возможно, пациент забыл отпустить оранжевую кнопку перед ингаляцией или мог неправильно вдохнуть. Если это так, следует попробовать вновь: убедиться, что оранжевая кнопка отпущена, сделать сильный глубокий вдох через мундштук.
Если после нескольких попыток пациенту так и не удалось правильно провести ингаляцию, следует обратиться к лечащему врачу.
Как только окно контроля станет красным, надеть защитный колпачок на мундштук (рис. 9).
Рис. 9
Когда пациенту необходим новый ингалятор Дженуэйр?
Ингалятор Дженуэйр оборудован индикатором доз, показывающим, сколько примерно доз осталось в ингаляторе. Индикатор доз медленно опускается, отражая интервалы по 10 (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0) (рис. 10). Каждый ингалятор Дженуэйр содержит по меньшей мере 60 доз препарата.
Когда на индикаторе доз появится лента с красными полосками (рис. 10), это означает, что препарат заканчивается и необходимо приобрести новый ингалятор Дженуэйр.
Рис. 10
Если ингалятор Дженуэйр окажется поврежден или потеряется колпачок, необходимо заменить ингалятор. Ингалятор Дженуэйр чистить не нужно. Однако в случае необходимости это надо делать с помощью сухой ткани или бумажной салфетки снаружи мундштука.
Никогда не использовать воду для чистки ингалятора Дженуэйр, поскольку это может повредить лекарственный препарат.
Как узнать, что ингалятор Дженуэйр пуст?
Когда в середине индикатора доз появится цифра 0 (ноль), необходимо продолжить применение всех остающихся в ингаляторе Дженуэйр доз.
Когда для ингаляции будет подготовлена последняя доза, оранжевая кнопка не вернется полностью в свое верхнее положение, а останется заблокирована в среднем положении (рис. 11).
Рис. 11
Даже когда оранжевая кнопка заблокирована, пациент тем не менее сможет принять последнюю дозу. После этого ингалятор Дженуэйр не может быть использован вновь, и необходимо будет начать использовать новый ингалятор Дженуэйр.
Симптомы: опыт лечения передозировки препарата Дуаклир Дженуэйр ограничен. Высокие дозы препарата Дуаклир Дженуэйр могут приводить к усилению симптомов и проявлений антихолинергического и/или β2-адренергического действия; наиболее частыми из которых являются нечеткость зрения, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения и артериальная гипертензия.
Лечение: следует прекратить применение препарата Дуаклир Дженуэйр. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе;
непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 мес; нестабильная стенокардия; впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 мес; госпитализация в течение предшествующих 12 мес по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QTc (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.
Беременность. Данные о применении препарата Дуаклир Дженуэйр у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.
Во время беременности препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.
Фертильность. Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата Дуаклир Дженуэйр в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.
По рецепту.
Бронхиальная астма
Препарат Дуаклир Дженуэйр не должен применяться при бронхиальной астме; клинические исследования препарата Дуаклир Дженуэйр при бронхиальной астме не проводились.
Парадоксальный бронхоспазм
В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата Дуаклир Дженуэйр в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.
Купирование острых приступов
Препарат Дуаклир Дженуэйр не показан для лечения острых приступов бронхоспазма.
Влияние на ССС
Препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять с осторожностью у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес, пациентов с нестабильной стенокардией, впервые выявленной аритмией в течение предшествующих 3 мес, с интервалом QTc (рассчитанным по методу Базетта) >470 мс или госпитализировавшихся в течение предшествующих 12 мес по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA, поскольку эти пациенты не включались в клинические исследования.
У отдельных пациентов агонисты β2-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QTc. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc в настоящее время или в анамнезе либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QTc (см. «Взаимодействие»).
Системные эффекты
Препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями со стороны ССС, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.
При применении высоких доз агонистов β2-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения препарата Дуаклир Дженуэйр была низкой (0,1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией (см. «Взаимодействие»). Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.
Вследствие антихолинергической активности препарат Дуаклир Дженуэйр следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами
Препарат Дуаклир Дженуэйр не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.
Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата Дуаклир Дженуэйр (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 мес) и его отдельных компонентов.
Обзор профиля безопасности
Нежелательные реакции, связанные с применением препарата Дуаклир Дженуэйр, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препарат Дуаклир Дженуэйр содержит аклидиний и формотерол, то на фоне его применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата Дуаклир Дженуэйр являлись назофарингит (7,9%) и головная боль (6,8%).
Список нежелательных реакций в виде таблицы
Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении препарата Дуаклир Дженуэйр 340+11,8 мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 мес.
Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Порошок для ингаляций дозированный белый или почти белый, мелкодисперсный, легкосыпучий, не содержащий видимых агломератов или посторонних частиц.
1 доза
аклидиния бромид микронизированный (в расчете на аклидиний) 0.4 мг (0.343 мг)*,
формотерола фумарата дигидрат микронизированный 0.012 мг**
* доставленная доза аклидиния бромида - 396 мкг, что соответствует аклидиния - 340 мкг.
** доставленная доза формотерола фумарата дигидрата - 11.8 мкг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 11.588 мг.
60 доз - ингаляторы (1) со счетчиком доз - пакеты из фольги алюминиевой ламинированной (1) с пакетиком-саше с десикантом - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
