Эксджива 120мг раствор для подкожного введения 1,7 мл 1 шт

Множественная миелома и злокачественные опухоли с метастазами в кости

Препарат Эксджива^® показан для профилактики костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости.

Гигантоклеточная опухоль кости

Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами.

Всасывание

После подкожного введения биодоступность составляла 62%.

Биотрансформация

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот.

Выведение

У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8% между 6‑м и 12‑м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9%. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон: 14–55 дней).

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых изменений в системной экспозиции деносумаба в стабильном состоянии, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследования проводились с участием пациентов негроидной расы, латиноамериканцев, азиатов и европеоидов), полом, типами солидных опухолей или у пациентов с множественной миеломой. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов с разной массой тела.

Линейность/нелинейность

При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (возраст 65лет или старше)

В целом, никаких различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста не было выявлено. Контролируемые клинические исследования препарата Эксджива^® с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости показали, сходную эффективность и безопасность у пациентов пожилого и молодого возраста. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки (в возрасте до 18лет)

У подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (ГКОК), которые получали 120 мг раз в 4 недели с нагрузочной дозой в дни 8 и 15, фармакокинетика деносумаба была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов с ГКОК.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях деносумаба (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, таким образом, коррекция режима дозирования при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива^®.

Хроническая печеночная недостаточность

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом, моноклональные антитела не выводятся через печеночные метаболические пути. Не ожидается, что фармакокинетика деносумаба зависит от печеночной недостаточности.

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились.

В клинических исследованиях препарат Эксджива^® вводили одновременно со стандартной антинеопластической терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызывало клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N‑телопептид мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr)), равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфонатов.

Несовместимость

При отсутствии исследований по оценке совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Способ применения

Подкожная инъекция.

Введение препарата Эксджива^® должно осуществляться под руководством медицинского работника.

-        Перед введением препарата Эксджива^® необходимо оценить внешний вид раствора. Раствор может содержать следовые количества полупрозрачных или белых белковых частиц. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.

-        Не встряхивать.

-        Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дать раствору достичь комнатной температуры перед инъекцией (до 25 °C) и вводить препарат медленно.

-        Необходимо ввести все содержимое флакона.

-        Препарат рекомендуется вводить иглой 27‑ого калибра.

-        Пробку флакона не следует прокалывать повторно.

Весь неиспользованный остаток препарата или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Доза

Всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, необходимо дополнительно принимать препараты кальция в дозе минимум 500 мг/сутки и витамина D в дозе 400 МЕ/сутки (см. раздел «Особые указания»).

Осложнения со стороны костной ткани

Профилактика костных осложнений у взрослых пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями и метастазами в кости.

Рекомендуемая доза лекарственного препарата — одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Гигантоклеточная опухоль кости

Рекомендуемая доза препарата Эксджива^® — одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо, с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения.

В исследовании II фазы пациенты, которым была выполнена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования.

Пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, течение заболевания которых контролируется препаратом Эксджива^®, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали, однако ограниченные данные у этих пациентов не указывают на синдром отмены после прекращения лечения.

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях

120 мг каждые 4 недели с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни первого месяца лечения.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (возраст 65лет или старше)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети и подростки (в возрасте до 18лет)

Безопасность и эффективность препарата Эксджива^® у детей (возраст до 18 лет) установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости.

Препарат Эксджива^® не рекомендован для применения у детей (возраст до 18 лет), за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (см. раздел «Особые указания»). Критерием определения зрелости скелета является как минимум одна зрелая длинная трубчатая кость (закрытие эпифизарной пластинки роста). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной или условно-резектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей, при которой хирургическая резекция наиболее вероятно приведет к ухудшению тяжести течения заболевания, применяется та же дозировка, что и у взрослых пациентов.

В исследованиях на животных ингибирование взаимодействия RANK/RANK лиганда (RANKL) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов, эти изменения были частично обратимыми после прекращения ингибирования RANKL.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (рекомендации по контролю уровня кальция находятся в разделах «Фармакокинетика», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучена (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клинических исследованиях не выявлены случаи передозировки препарата. В клинических исследованиях препарат Эксджива^® применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг в неделю в течение 3 недель.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Тяжелая нелеченая гипокальциемия.

Недолеченые повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости.

Беременность

Данные по применению препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Препарат Эксджива^® не рекомендуется для применения у беременных женщин, а также у женщин, обладающих детородным потенциалом и не использующих методы контрацепции. Во время применения препарата Эксджива^®, а также в течение не менее 5 месяцев после прекращения лечения женщинам следует рекомендовать предупреждать беременность. Любые эффекты препарата Эксджива^®, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместре беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер линейно, по мере развития беременности, при этом наибольшее количество препарата проникает через плацентарный барьер в третьем триместре.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Исследования на нокаутных мышах указывают на то, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на развитие молочных желез, что приводит к нарушению послеродовой лактации. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Эксджива^®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу терапии для матери.

Фертильность

Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное влияние на фертильность.

Отпускают по рецепту.

Прием препаратов кальция и витамина D

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипокальциемия

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии препаратом Эксджива^®. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении препаратом Эксджива^®. Контроль уровня кальция необходимо проводить (i) до введения начальной дозы препарата Эксджива^®, (ii) в течение двух недель после введения начальной дозы, (iii) при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию (симптомы см. в разделе «Побочное действие»). У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии препаратом Эксджива^® развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии препаратом Эксджива^®.

Нарушение функции почек

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

О развитии ОНЧ часто репортировалось у пациентов, получавших препарат Эксджива^® (см. раздел «Побочное действие»).

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития ОНЧ следует учитывать следующие факторы риска для пациента:

-        терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костно-резорбтивной терапии;

-        диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;

-        сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;

-        неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения препарата Эксджива^®.

План ведения пациентов с ОНЧ должен быть согласован со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения ОНЧ. Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии препаратом Эксджива^® до тех пор, пока данное состояние не будет купировано, а факторы риска не будут сведены к минимуму.

Остеонекроз наружного слухового прохода

На фоне терапии деносумабом наблюдались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в том числе хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода.

Атипичные переломы бедренной кости

На фоне применения деносумаба сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел «Побочное действие»). Атипичные переломы бедра — подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости — могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии препаратом Эксджива^® у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости.

Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости и у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета

Клинически значимая гиперкальциемия, требующая госпитализации и осложненная острой почечной недостаточностью, была отмечена у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших препарат Эксджива^®, в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Эксджива^® не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета (см. раздел «Способ применения и дозы»). В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Прочие меры предосторожности

Пациенты, получающие препарат Эксджива^®, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза).

Пациенты, получающие препарат Эксджива^®, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших препарат Эксджива^®.

Предупреждение в отношении вспомогательных веществ

Препарат содержит сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять препарат Эксджива^®.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть фактически не содержит натрия.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по оценке влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились.

Обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Эксджива^® одинаков для всех показаний к применению.

Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива^®, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Эксджива^® являются скелетно-мышечные боли. У пациентов, получавших препарат Эксджива^®, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. раздел «Побочное действие» подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» и раздел «Особые указания»).

Табличный перечень нежелательных реакций

Для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии (см. Таблицу 1): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. таблицу 1).

Таблица1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости, множественной миеломой или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей

Раствор для п/к введения прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от видимых включений.

1 мл1 фл.
деносумаб 70 мг 120 мг

Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420), уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода д/и.

1.7 мл - флаконы стеклянные объемом 3 мл (1) - пачки картонные× с фиксатором.
1.7 мл - флаконы стеклянные объемом 3 мл (4) - пачки картонные× с фиксатором.
1.7 мл - флаконы стеклянные объемом 3 мл (1) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные× с фиксатором.
1.7 мл - флаконы стеклянные объемом 3 мл (1) - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные× с фиксатором.

× на каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.