Эксфорж таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер 5 мг+160 мг 28 шт

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Линейность

Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуется линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах максимальная концентрация (C_max) амлодипина в плазме крови достигается через 6–12 часов. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения (Vd) составляет приблизительно 21 л/кг. По данным исследований in vitro около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (T_1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается после продолжительного применения в течение 7–8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь C_max валсартана в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.

При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация-время», AUC) на 40% и максимальной концентрации (C_max) в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 часов после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови сходны у пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, в связи с чем валсартан можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (Vd) валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения его в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_1/2α <1 ч и T_1/2β в около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 часов.

Амлодипин + Валсартан

После приема внутрь препарата Эксфорж^® C_max валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания из препарата Эксфорж^® эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети и подростки ≤18лет

Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж^® у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты в возрасте ≥65лет

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана несколько более выражена, чем у пациентов молодого возраста, что не является клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не выявлено корреляции между функцией почек (определяемой по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени отмечено снижение клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с заболеваниями печени.

Механизм действия

Амлодипин

Амлодипин — дигидропиридиновый БКК, который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкие мышцы сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми местами связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

Амлодипин селективно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но такие эффекты не наблюдались у интактных животных при терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона pH амлодипин представляет собой ионизированное соединение (pKa=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецепторами кальциевого канала характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному проявлению эффекта.

Амлодипин — вазодилататор периферических артерий, который действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение ОПСС и снижение АД.

Валсартан

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Валсартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT₁во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT₂, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Валсартан имеет гораздо большее сродство (примерно в 20000 раз) к рецепторам AT₁, чем к рецепторам AT₂. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме после блокады рецепторов AT₁ валсартаном могут стимулировать незаблокированные рецепторы AT₂. Основной метаболит валсартана не имеет существенной активности, его сродство к рецепторам AT₁ примерно в 200 раз меньше, чем валсартана.

Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении гипертензии. Ингибиторы АПФ, кроме того, ингибируют деградацию брадикинина, реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку валсартан не ингибирует АПФ (кининаза II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Валсартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту валсартана на АД.

Фармакодинамика

Амлодипин

После приема терапевтических доз пациентами с гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при постоянном применении. Хотя острое в/в введение амлодипина снижает АД и увеличивает ЧСС в гемодинамических исследованиях у пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное применение амлодипина в клинических исследованиях не приводило к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией.

При постоянном пероральном приеме 1 раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 ч. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной подъема АД до лечения; таким образом, пациенты с умеренной гипертензией (дАД 105–114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (дАД 90–104 мм рт. ст.). У нормотензивных пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений АД (+1/−2 мм рт. ст.).

У гипертензивных пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сопротивления сосудов почек и увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими БКК, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время нагрузки (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочка, получавших амлодипин, обычно демонстрировали небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления в левом желудочке (dP/dt) или конечное диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях у интактных животных и человека применение амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождалось отрицательным инотропным эффектом, даже при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами, у человека. Сходные результаты, тем не менее, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью при применении ЛС, обладающих значительным отрицательным инотропным эффектом.

Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или AV-проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг не вызывало значительного изменения интервалов AH и HV и времени восстановления синусного узла после кардиостимуляции. Аналогичные результаты были у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в сочетании с бета-адреноблокаторами у пациентов с гипертензией или стенокардией, неблагоприятных эффектов на параметры ЭКГ не наблюдалось. В клинических испытаниях у пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалы на ЭКГ и не приводила к более высокой степени AV-блокад.

Валсартан

Валсартан ингибирует прессорный эффект инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг ингибирует прессорный эффект примерно на 80% на пике, при этом ингибирование примерно на 30% сохраняется в течение 24 ч. Информация о влиянии бoльших доз отсутствует.

Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает 2–3-кратное повышение уровня ренина в плазме и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с гипертензией. После приема валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме и очень небольшое влияние на уровень калия в сыворотке.

В исследованиях множественных доз у пациентов с гипертензией со стабильной почечной недостаточностью и пациентов с реноваскулярной гипертензией валсартан не оказывал клинически значимого влияния на СКФ, фракцию фильтрации, клиренс креатинина или почечный плазмоток.

Применение валсартана у пациентов с эссенциальной гипертензией приводит к значительному снижению сАД в положении сидя, лежа на спине и стоя, обычно с незначительными ортостатическими изменениями или без них.

Комбинация амлодипин + валсартан

Было показано, что комбинация амлодипин + валсартан эффективна для снижения АД. И амлодипин, и валсартан понижают АД за счет снижения ОПСС, а блокада притока ионов кальция и уменьшение вазоконстрикции, вызываемой ангиотензином II, являются комплементарными механизмами.

Фармакокинетика

Амлодипин

После приема амлодипина C_max в плазме достигается в течение 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Кажущийся V_d амлодипина составляет 21 л/кг. Около 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией.

Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Элиминация амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с конечным T_1/2 около 30–50 ч. Равновесный уровень амлодипина в плазме достигается через 7–8 дней последовательного ежедневного приема.

Валсартан

После перорального приема C_max валсартана в плазме крови достигается через 2–4 ч. Абсолютная биодоступность — около 25% (в диапазоне от 10 до 35%). Пища снижает экспозицию (измеренную по AUC) валсартана примерно на 40% и C_max в плазме примерно на 50%.

V_d валсартана в равновесном состоянии после в/в введения — 17 л, что указывает на отсутствие его экстенсивного распределения в тканях. Связывание валсартана с белками сыворотки крови высокое (95%), преимущественно с альбумином сыворотки.

Валсартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада после в/в введения со средним T_1/2 около 6 ч. Выведение осуществляется в основном в неизмененном виде, только около 20% дозы — в виде метаболитов. Основным метаболитом, составляющим около 9% дозы, является валерил-4-гидроксивалсартан. Исследования метаболизма in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP цитохрома Р450 показали, что за образование валерил-4-гидроксивалсартана отвечает изофермент CYP2C9. Валсартан не ингибирует изоферменты CYP цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях. Взаимодействие, опосредованное CYP 450, валсартана и ЛС, принимаемых одновременно, маловероятно из-за низкой степени метаболизма.

Валсартан при приеме внутрь в виде раствора преимущественно выводится с фекалиями (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы).

После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса).

Комбинация амлодипин + валсартан

После перорального приема комбинации амлодипин + валсартан у здоровых взрослых людей C_max валсартана и амлодипина в плазме крови достигаются через 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания валсартана и амлодипина из таблеток комбинации амлодипин + валсартан такие же, как и при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток. Биодоступность амлодипина и валсартана не изменяется при одновременном приеме пищи.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Применение в гериатрии

Амлодипин: у пожилых пациентов снижается клиренс амлодипина, что приводит к увеличению его С_max в плазме крови, T_1/2 и AUC.

Валсартан: экспозиция валсартана (измеренная по AUC) у пожилых людей выше на 70%, а Т_1/2 больше на 35%, чем у молодых. Корректировка дозы не требуется.

Пол

Валсартан: фармакокинетика валсартана существенно не различается у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность

Амлодипин: почечная недостаточность не влияет существенным образом на фармакокинетику амлодипина.

Валсартан: нет очевидной корреляции между функцией почек (измеренной по клиренсу креатинина) и экспозицией валсартана (измеренной по AUC) у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Следовательно, коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) не проводили. Валсартан не выводится из плазмы при гемодиализе. При тяжелой почечной недостаточности необходимо соблюдать осторожность при дозировании валсартана.

Печеночная недостаточность

Амлодипин: у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%.

Валсартан: в среднем у пациентов с хроническим заболеванием печени от легкой до умеренной степени экспозиция валсартана (оцененная по значениям AUC) вдвое выше по сравнению с экспозицией у здоровых добровольцев (с учетом возраста, пола и массы тела). Как правило, у пациентов с заболеванием печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Следует проявлять осторожность у пациентов с заболеванием печени.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Амлодипин

У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат в рационе на протяжении срока до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения уровней ежедневной дозы амлодипина 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявлено каких-либо доказательств его канцерогенного действия. У мышей наивысшая доза была, исходя из мг/м², аналогична МРДЧ человека 10 мг/сут. У мышей наивысшая доза составляла, исходя из мг/м², примерно 2,5 МРДЧ (расчеты на основе массы тела пациента 60 кг).

Исследования мутагенности, проведенные с амлодипина малеатом, не выявили эффектов, связанных с ЛС, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом.

Не наблюдалось влияния на фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (около 10 МРДЧ 10 мг/сут исходя из мг/м²).

Валсартан

Не обнаружено доказательств канцерогенности при приеме валсартана с пищей в период до 2 лет при концентрациях, обеспеченных рассчитанными дозами до 160 и 200 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы для мышей и крыс примерно в 2,4 и 6 раз соответственно превышают МРДЧ 320 мг/сут, исходя из мг/м² (расчеты на основе массы тела пациента 60 кг).

При исследовании мутагенности не выявлено каких-либо эффектов, связанных с валсартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти анализы включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella и E.coli; тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79; цитогенетический тест на клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест у крыс.

Валсартан не оказывал неблагоприятных эффектов на репродуктивную способность самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает МРДЧ исходя из мг/м².

Исследования токсичности, связанной с развитием

Амлодипин

Не было обнаружено тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (соответственно примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ 10 мг амлодипина на основе мг/м²) во время соответствующих периодов основного органогенеза (расчет основывался исходя из массы тела пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Амлодипин следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Валсартан

При пероральном применении валсартана в дозах до 600 мг/кг/сут у беременных мышей и крыс и в дозах до 10 мг/кг/сут у крольчих тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако в исследованиях, в которых беременные крысы получали валсартан во время органогенеза или поздних сроках беременности и лактации, в пероральных дозах 600 мг/кг/сут, токсичных для матери (снижение прибавки массы тела и потребления пищи), наблюдались значительное снижение массы тела плодов, детенышей при рождении, выживаемости детенышей и небольшие задержки этапов развития. У крольчих фетотоксичность (т.е. резорбция, потеря помета, выкидыши и низкая масса тела), ассоциированные с материнской токсичностью (смертностью), наблюдалась при дозах 5 и 10 мг/кг/сут. Не наблюдалось неблагоприятных эффектов при дозах 600, 200 и 2 мг/кг/сут у мышей, крыс и кроликов, что составляет 9, 6 и 0,1 МРДЧ 320 мг/сут соответственно из расчета на мг/м² (расчет основывался исходя из массы тела пациента 60 кг).

Амлодипина безилат и валсартан

В исследовании эмбриофетального развития у крыс при пероральном применении амлодипина безилата + валсартан в дозах, эквивалентных 5 мг/кг/сут амлодипина + 80 мг/кг/сут валсартана, 10 мг/кг/сут амлодипина плюс 160 мг/кг/сут валсартана и 20 мг/кг/сут амлодипина + 320 мг/кг/сут валсартана, связанные с приемом ЛС эффекты для матери и плода (задержки в развитии и изменения, наблюдавшиеся при наличии значительной материнской токсичности) были отмечены при применении комбинации высоких доз. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect level) эмбриофетальных эффектов составил 10 мг/кг/сут амлодипина + 160 мг/кг/сут валсартана. Основываясь на системной экспозиции (AUC_0–∞), эти дозы соответственно в 4,3 и 2,7 раза превышают системную экспозицию (AUC_0–∞) у людей, получающих МРДЧ (10/320 мг/60 кг).

Клинические исследования

Комбинацию амлодипин + валсартан изучали в 2 плацебо-контролируемых и 4 актив-контролируемых исследованиях у пациентов с гипертензией. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в общей сложности 1012 пациентов с гипертензией от легкой до средней степени тяжести получали лечение 3 комбинациями амлодипина и валсартана (5/80, 5/160, 5/320 мг) или только амлодипином (5 мг), только валсартаном (80, 160 или 320 мг) или плацебо. Прием всех доз, за исключением дозы 5/320 мг, был начат с дозы, соответствующей рандомизации. Высокая доза была оттитрована через 1 нед после начала приема дозы 5/160 мг. На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию компонентами в отношении снижения дАД и сАД.

Таблица 1

Влияние комбинации амлодипин + валсартан на дАД в положении сидя

Амлодипин

Симвастатин. Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сут и амлодипина в дозе 10 мг/сут ведет к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Рекомендуется уменьшить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сут.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При применении амлодипина в дозе 5 мг/сут одновременно с дилтиаземом в дозе 180 мг/сут у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина в 1,6 раз. При применении амлодипина одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Необходимо с осторожностью применять амлодипин с ингибиторами изофермента CYP3A4.

Грейпфрутовый сок. В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком экспозиция амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у 20 здоровых добровольцев, однако, не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при однократном приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный). Нет данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к уменьшению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с препаратами индукторами изофермента CYP3A4.

При монотерапии амлодипином не отмечено клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, β‑адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, магния гидроксидом с гелем алюминия гидроксида и симетиконом, циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими лекарственными средствами для приема внутрь.

Этанол. Одновременный однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг с этанолом не влияет на фармакокинетику последнего.

Валсартан

Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензинаII, ингибиторов АПФ или алискирена

Одновременное применение АРА II, в том числе валсартана, с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек. Двойная блокада РААС посредством одновременного применения ингибитора АПФ, АРА II или алискирена не рекомендована в общей популяции. Однако, в том случае, если комбинированная терапия указанными препаратами является абсолютно необходимой, такое применение должно осуществляться под тщательным наблюдением врача, с частым контролем показателей АД, функции почек, а также содержания электролитов плазмы крови. Не следует проводить одновременную терапию ингибиторами АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Одновременное применение препаратов, содержащих АРА II, включая препарат Эксфорж^®, с другими средствами, влияющими на РААС, в том числе с алискиреном, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендовано у других пациентов.

Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови. При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержания калия в крови (например, с гепарином и др.), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2). Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП, включая ингибиторы ЦОГ‑2, может привести к ослаблению антигипертензивного действия. У пожилых пациентов, пациентов со сниженным ОЦК (в том числе получающих терапию диуретическими средствами) или с нарушением функции почек одновременное применение АРА II и НПВП, включая ингибиторы ЦОГ‑2, может увеличить риск развития нарушений функции почек. В начале терапии или при коррекции режима дозирования у пациентов, принимающих АРА II и НПВП, включая ингибиторы ЦОГ‑2, рекомендуется проводить контроль функции почек.

Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и усиление токсических проявлений, в связи с чем при одновременном применении указанных препаратов рекомендовано проводить контроль содержания лития в сыворотке крови. При одновременном применении диуретиков с препаратами лития риск развития его токсического эффекта может дополнительно увеличиваться при добавлении препарата Эксфорж^® к терапии.

Белки-переносчики. По данным in vitro исследования ткани печени человека валсартан является субстратом белка-переносчика OATP1B1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика OATP1B1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может приводить к увеличению системной биодоступности валсартана.

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Препарат следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки независимо от времени приема пищи. Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан в дозе 5 мг + 80 мг, или 5 мг + 160 мг, или 10 мг + 160 мг (максимальная суточная доза по амлодипину). Пациент, получающий валсартан и амлодипин в разных таблетках/капсулах, может быть переведен на прием препарата Эксфорж^® в таблетках, содержащих ту же дозировку действующих веществ.

У пациентов, которым может потребоваться многокомпонентная медикаментозная терапия для достижения целевых значений АД, лечение может быть начато с препарата Эксфорж^®. Следует тщательно оценить отношение польза/риск при выборе препарата Эксфорж^® в качестве начальной терапии АГ.

Начинать прием препарата рекомендовано с дозы 5 м г+ 80 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу можно через 1–2 недели после начала терапии. Максимальная доза амлодипина и валсартана составляет 10 мг + 320 мг в сутки. Таблетки неделимые и не могут быть разделены на равные дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²) коррекции начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Вследствие наличия в составе валсартана и амлодипина препарат Эксфорж^® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. У пациентов данной категории следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т. е. одна таблетка, содержащая амлодипин + валсартан в дозе 5 мг + 80 мг или 5 мг + 160 мг.

Применение у пациентов старше 65лет

Поскольку оба компонента препарата одинаково хорошо переносятся при применении в соответствующих дозах у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) или у пациентов младше данной возрастной категории, не требуется коррекции начальной дозы препарата у данных пациентов. Следует рассмотреть возможность применения начальной дозы препарата, содержащей наименьшую дозу амлодипина, т. е. одна таблетка, содержащая амлодипин + валсартан в дозе 5 мг + 80 мг или 5 мг + 160 мг.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18лет

Поскольку данных о безопасности и эффективности препарата Эксфорж^® у детей и подростков (младше 18 лет) недостаточно, препарат не рекомендуется применять у пациентов данной категории.

Данные о случаях передозировки препаратом в настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартаном основным симптомом, предположительно, является выраженная артериальная гипотензия, сопровождающаяся головокружением. При развитии клинически выраженной артериальной гипотензии при передозировке амлодипином необходимы активные меры по поддержанию функции сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положение с приподнятым ножным концом и тщательный контроль ОЦК и диуреза.

Лечение

В случае, если препарат был принят недавно, вызвать рвоту или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев непосредственно после или в течение 2 часов после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию.

При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для купирования эффектов блокады кальциевых каналов.

Выведение валсартана и амлодипина при гемодиализе маловероятно.

-        Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, валсартану, а также другим вспомогательным компонентам препарата.

-        Наследственный ангионевротический отек, ангионевротический отек на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II.

-        Нарушение функции печени тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз, холестаз.

-        Нарушение функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), гемодиализ.

-        Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.

-        Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.), коллапс, кардиогенный шок.

-        Обструкция выносящего тракта левого желудочка.

-        Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

-        Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

С осторожностью

-        Гиперкалиемия, дефицит в организме натрия и/или уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК).

-        Одновременное применение с калийсодержащими пищевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, а также другими препаратами, которые могут увеличивать содержание калия.

-        Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

-        Митральный или аортальный стеноз и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

-        Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA.

-        Острый коронарный синдром, состояние после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда.

-        Нарушение функции печени легкой и средней степени по классификации Чайлд-Пью, обструктивные заболевания желчевыводящих путей.

-        Одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Беременность

Резюме рисков

Как для любого другого препарата, оказывающего прямое действие на РААС, противопоказано применение препарата Эксфорж^® при беременности.

Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода.

Известно, что применение ингибиторов АПФ (класс специфичных лекарственных средств, действующих на РААС) во II и III триместре беременности приводит к поражению и гибели плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности ассоциируется с потенциальным риском возникновения пороков развития плода. При непреднамеренном приеме валсартана беременными описаны случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.

Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. В доклинических исследованиях при применении амлодипина у животных в дозах, в 8 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу 10 мг, продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В случае если беременность диагностирована в период лечения препаратом Эксфорж^®, препарат следует отменить как можно раньше.

Клинические аспекты

Материнский и/или эмбриофетальный риск, ассоциированный с заболеванием

Артериальная гипертензия при беременности увеличивает риск развития преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, а также осложнений в родах (например, необходимость кесарева сечения, развитие послеродового кровотечения). При артериальной гипертензии увеличивается риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной гибели плода.

Риск со стороны плода/новорожденного

Маловодие у беременных, принимающих препараты, влияющие на РААС во II и III триместре, может приводить к ухудшению функции почек плода, что в результате приводит к анурии и почечной недостаточности, гипоплазии легких плода, деформации скелета плода, включая гипоплазию костей черепа, артериальной гипотензии и гибели плода.

При непреднамеренном приеме препаратов АРА при беременности следует рассмотреть вопрос о необходимости соответствующего мониторинга состояния плода.

Новорожденных, матери которых получали терапию АРА, следует тщательно наблюдать относительно развития артериальной гипотензии.

Данные доклинических исследований

Амлодипин

Не отмечено явлений тератогенности или эмбриофетальной токсичности при применении амлодипина малеата внутрь при беременности у крыс и кроликов в дозах 10 мг амлодипина малеата/кг в сутки во время основных периодов органогенеза. Размер потомства, однако, значительно уменьшался (приблизительно на 50%), а частота внутриутробной гибели потомства увеличивалась (приблизительно в 5 раз). При применении в указанных дозах амлодипин также увеличивал продолжительность гестации и родов у крыс.

Валсартан и амлодипин

В изучении эмбриофетального развития у крыс с применением амлодипина и валсартана внутрь в суточных дозах 5 + 80 мг/кг, 10 + 160 мг/кг и 20 + 320 мг/кг при высоких дозах отмечены эффекты как со стороны матери, так и плода (задержка развития и отклонения в развитии были отмечены на фоне значимой материнской токсичности). Доза, не сопровождающаяся побочным влиянием на эмбриофетальное развитие, составляет 10 + 160 мг амлодипина и валсартана в сутки соответственно. Данные дозы в 4,3 и 2,7 раз превышают системную экспозицию у человека при применении в максимальной рекомендованной суточной дозе (10 + 320 мг для пациента с массой тела 60 кг).

Валсартан

При изучении эмбриофетального развития у мышей, кроликов и крыс наблюдалась фетотоксичность, которая ассоциировалась с материнской токсичностью у крыс при применении валсартана в суточной дозе 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 18 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг), и кроликов при применении валсартана в суточной дозе 10 мг/кг, что приблизительно в 0,6 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг). Не отмечено явлений материнской токсичности или фетотоксичности при применении у мышей в суточных дозах до 600 мг/кг, что приблизительно в 9 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком. Отмечено выделение амлодипина с грудным молоком. Подсчитано, что младенец получает в пределах 3–7%, максимально 15% от материнской дозы. Влияние амлодипина на младенцев не изучено. В доклинических исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих крыс. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность у человека нет. В доклинических исследованиях не отмечено влияния амлодипина или валсартана на фертильность у крыс.

Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Как и любой другой препарат, оказывающий прямое действие на РААС, препарат Эксфорж^® не следует применять у женщин, планирующих беременность. При выборе любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске применения препарата во время беременности.

Отпускают по рецепту.

Дефицит натрия и/или уменьшение ОЦК

В плацебо-контролируемых исследованиях при применении препарата у пациентов с неосложненной АГ в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. У пациентов с активированной РААС (например, при дефиците ОЦК и/или натрия у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме АРА II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Эксфорж^® следует провести коррекцию содержания натрия и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.

В случае возникновения выраженного снижения АД пациента следует уложить с приподнятым ножным концом, при необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Эксфорж^® может быть продолжено.

Гиперкалиемия

При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, или стенозом артерии единственной почки прием препарата Эксфорж^® может сопровождаться повышением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, в связи с чем препарат следует с осторожностью применять у данной категории пациентов.

Нарушения функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени.

Одновременное применение АРА II, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Нет данных по применению препарата у пациентов с трансплантированной почкой.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Эксфорж^® у пациентов с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчевыводящих путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.

Ангионевротический отек

При применении валсартана отмечено развитие ангионевротического отека, в том числе отека гортани и голосовых связок, приводящее к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из таких пациентов отмечено развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. В случае развития ангионевротического отека терапию препаратом следует незамедлительно прекратить без повторного возобновления.

Сердечная недостаточность, состояние после перенесенного инфаркта миокарда

В целом, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III‑IV функционального класса по классификации NYHA следует с осторожностью применять блокаторы «медленных» кальциевых каналов.

Применение ингибиторов АПФ или АРА II в случаях, когда состояние функции почек зависит от активности РААС (например, у пациентов с сердечной недостаточностью) ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, в редких случаях приводило к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. При оценке состояния пациента с острой сердечно-сосудистой недостаточностью во всех случаях следует определять состояние функции почек.

Острый инфаркт миокарда

В начале терапии амлодипином (или при увеличении его дозы) возможно усугубление стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда, в особенности у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при осуществлении указанных видов деятельности.

Безопасность применения препарата Эксфорж^® оценена более чем у 2600 пациентов. Ниже в соответствии с системно-органным классом указаны нежелательные лекарственные реакции (НЛР) по данным клинических исследований и лабораторные данные, которые встречались чаще при применении амлодипина и валсартана в сравнении с плацебо, а также отдельные сообщения, полученные в пострегистрационном периоде.

При оценке частоты встречаемости нежелательных лекарственных реакций и нежелательных эффектов использованы следующие градации: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100 <1/10), «нечасто» (≥1/1000 <1/100), «редко» (≥1/10000 <1/1000), «очень редко» (<1/10000), включая отдельные сообщения. Для всех нежелательных явлений, выявленных в клинической практике и при анализе лабораторных показателей (частоту развития которых установить невозможно), использовалась градация «частота неизвестна». Самыми частыми и наиболее значимыми были следующие нежелательные реакции: назофарингит, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, пастозность, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, «приливы» крови к лицу, астения и «приливы» жара.

* преимущественно связано с холестазом.

У пациентов, которые получали комбинацию амлодипина с валсартаном, уменьшалась частота развития периферических отеков, являющихся признанным побочным эффектом применения амлодипина, в сравнении с теми, кто получал монотерапию амлодипином. В сравнительных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота возникновения периферических отеков в зависимости от доз была следующей:

Средняя частота развития периферических отеков, которая была примерно равной для всех дозировок, при комбинации амлодипина с валсартаном составила 5,1%.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут развиваться при применении препарата Эксфорж^®, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия
• I15.0 - Реноваскулярная гипертензия
• I15 - Вторичная гипертензия

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглые со скошенными краями, с надпечаткой "NVR" на одной стороне и "NV" - на другой.

1 таб.
амлодипина безилат 6.94 мг,
 что соответствует содержанию амлодипина 5 мг
валсартан 80 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 54.06 мг, кросповидон - 20 мг, магния стеарат - 4.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.5 мг.

Состав пленочной оболочки: premix белая (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 4000, тальк) - 4.4 мг, premix желтая (гипромеллоза, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 4000, тальк) - 3.6 мг, вода очищенная - q.s.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.