Растворение холестериновых камней желчного пузыря, билиарный рефлюкс‑гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации, хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, муковисцидоз (кистозный фиброз), неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей.
После приема внутрь урсодезоксихолевая кислота быстро абсорбируется в тощей кишке и в проксимальном отделе подвздошной кишки путем пассивной диффузии, а в дистальном отделе подвздошной кишки — за счет активного транспорта. Всасывается приблизительно 60–80% принятой дозы. После всасывания урсодезоксихолевая кислота почти полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится с желчью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 60%.
В зависимости от суточной дозы, типа заболевания или состояния печени, в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. В то же время наблюдается относительное снижение содержания других, более липофильных желчных кислот.
Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично распадается с образованием 7‑кето‑литохолевой и литохолевой кислот. Литохолевая кислота гепатотоксична; у некоторых видов животных она вызывает повреждение паренхимы печени. В организме человека она всасывается лишь в небольших количествах. В процессе метаболизма происходит ее сульфатирование в печени, за счет чего она обезвреживается еще до того, как происходит се экскреция в желчь, и выводится из организма с калом. Период полураспада урсодезоксихолевой кислоты составляет от 3,5 до 5,8 дня.
Фармакодинамика
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) подавляет синтез в печени и секрецию Хс, а также ингибирует его всасывание в кишечнике. По-видимому, УДХК оказывает незначительное ингибирующее действие на синтез и секрецию в желчь эндогенных желчных кислот и, по-видимому, не влияет на секрецию фосфолипидов в желчь.
При повторном дозировании концентрация УДХК в желчи достигает равновесного состояния примерно через 3 нед. Несмотря на то что Хс нерастворим в водной среде, его можно солюбилизировать по крайней мере двумя различными способами в присутствии дигидроксильных желчных кислот. В дополнение к солюбилизации Хс и включения его в мицеллы, УДХК действует, предположительно, по уникальному механизму, вызывая диспергирование Хс в виде жидких кристаллов в водной среде. Как следствие, даже при введении высоких доз (например, 15–18 мг/кг/сут) не достигается концентрация УДХК выше 60% от общего пула желчных кислот. Желчь, богатая УДХК, эффективно солюбилизирует Хс. Общий эффект УДХК состоит в повышении уровня Хс. Разные механизмы действия УДХК соединяются, изменяя состояние желчи у пациентов с желчными камнями с преципитирующего Хс на солюбилизирующее его, что способствует растворению холестериновых камней. После прекращения приема УДХК концентрация этой желчной кислоты в желчи экспоненциально падает, снижаясь приблизительно до 5–10% от ее уровня в равновесном состоянии примерно за 1 нед.
Другие механизмы действия включают цитопротекцию эпителия клетки поврежденного желчного протока (холангиоциты) от токсического действия желчных кислот, ингибирование апоптоза гепатоцитов, иммуномодулирующее действие и стимуляцию секреции желчи гепатоцитами и холангиоцитами.
Фармакокинетика
После приема внутрь около 90% дозы УДХК всасывается в тонкой кишке. После абсорбции УДХК попадает в воротную вену и подвергается эффективной экстракции из крови портальной вены печенью, где конъюгируется либо с глицином, либо с таурином, а затем секретируется в желчные протоки печени. УДХК в желчи концентрируется в желчном пузыре и выводится в двенадцатиперстную кишку с желчью через пузырный и общий желчевыносящий проток путем сокращений желчного пузыря, вызванных физиологической реакцией на еду. Только небольшое количество УДХК попадает в системный кровоток и очень небольшое количество выводится с мочой. Места терапевтического действия УДХК находятся в печени, желчи и просвете кишечника. Помимо конъюгации, УДХК не подвергается значительным изменениям или катаболизму в печени или слизистой оболочке кишечника. Небольшая часть перорально вводимой УДХК подвергается бактериальной деградации с каждым циклом энтерогепатической циркуляции. УДХК может как окисляться, так и восстанавливаться у 7-го атома углерода, образуя либо 7-кетолитохолевую, либо литохолевую кислоту соответственно. Кроме того, в тонкой кишке происходит катализируемая бактериями деконъюгация глико- и тауроурсодезоксихолевой кислоты. Свободная УДХК, 7-кетолитохолевая кислота и литохолевая кислота относительно нерастворимы в водной среде, и бóльшая часть этих соединений уходит из дистального отдела кишечника в кал. Реабсорбированная свободная УДХК повторно поглощается печенью. Восемьдесят процентов литохолевой кислоты, образующейся в тонкой кишке, выводится с калом, но 20% абсорбируемой кислоты сульфатируется по 3-гидроксильной группе в печени до относительно нерастворимых литохолиловых конъюгатов, которые экскретируются в желчь и выводятся с калом. Абсорбированная 7-кетолитохолевая кислота стереоспецифически восстанавливается в печени до хенодезоксихолевой кислоты. Литохолевая кислота может вызвать холестатическое поражение печени и стать причиной смерти от печеночной недостаточности у некоторых видов животных, не способных образовывать сульфатные конъюгаты. Литохолевая кислота образуется в результате 7-дегидроксилирования дигидроксильных желчных кислот (урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислота) в просвете кишечника. Реакция 7-дегидроксилирования, по-видимому, альфа-специфична, т.е. хенодезоксихолевая кислота более эффективно 7-дегидроксилируется, чем УДХК, и для эквимолярных доз этих кислот уровень литохолевой кислоты, обнаруживаемый в желчи, ниже в случае УДХК. Человек способен сульфатировать литохолевую кислоту. Несмотря на то что поражение печени не ассоциировалось с терапией УДХК, у некоторых людей может существовать пониженная способность к сульфатированию, хотя такой дефицит еще не был четко продемонстрирован.
Канцерогенез, мутагенез, влияние на фертильность
УДХК была протестирована в 2-летних исследованиях пероральной канцерогенности на мышах линии CD-1 и крысах линии Sprague-Dawley в суточных дозах 50, 250 и 1000 мг/кг. УДХК не показала канцерогенности у мышей. В исследовании на крысах выявлено статистически значимое дозозависимое увеличение частоты развития феохромоцитомы мозгового вещества надпочечников у самцов (p=0,014, метод Пето) и самок (p=0,004, метод Пето). Было проведено 78-недельное исследование на крысах с использованием интраректальной инстилляции литохолевой кислоты и тауродезоксихолевой кислоты, метаболитов урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот. Сами по себе эти желчные кислоты не вызывали развитие опухолей. Стимулирующий развитие опухоли эффект обоих метаболитов наблюдался при их совместном введении с канцерогенным веществом. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что желчные кислоты могут быть вовлечены в патогенез рака толстой кишки у пациентов, перенесших холецистэктомию, но прямые доказательства этого факта отсутствуют. УДХК не проявляла мутагенности и генотоксичности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций клеток лимфомы мышей (L5178Y, TK +/-), в тесте обмена участками сестринских хроматид лимфоцитов человека, тесте хромосомной аберрации в клетках сперматогоний мышей, микроядерном тесте в клетках яичника и костного мозга китайского хомячка. Имеется сообщение, что диетическое введение литохолевой кислоты цыплятам вызывает аденоматозную гиперплазию печени.
УДХК в пероральных дозах до 2700 мг/кг/сут (16200 мг/м2/сут, что в 29 раз превышает МРДЧ в пересчете на единицу площади поверхности тела) не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность самцов и самок крыс.
Клинические исследования
Растворение желчных камней
По данным 8 клинических исследований с участием в общей сложности 868 пациентов с рентгенопрозрачными желчными камнями (три в США с участием 282 пациентов, одно в Великобритании с участием 130 пациентов и четыре в Италии с участием 456 пациентов), в которых пациенты получали УДХК в диапазоне доз 5–20 мг/кг/сут продолжительностью от 6 до 78 мес, лучшей оказалась доза 8–10 мг/кг/сут. При дозе УДХК приблизительно 10 мг/кг/сут полного растворения камней можно ожидать примерно у 30% сплошной выборки пациентов с некальцифицированными желчными камнями <20 мм в максимальном измерении, получивших лечение продолжительностью до 2 лет. Редкое растворение желчных камней отмечается у пациентов с кальцифицированными камнями в желчном пузыре до начала лечения или у которых развивается кальцификация камней или невизуализация желчного пузыря при лечении у пациентов с камнями >20 мм в максимальном измерении. Вероятность растворения камней в желчном пузыре увеличивается до 50% у пациентов с плавающими или способными держаться на плаву камнями (т.е. с высоким содержанием Хс) и обратно пропорциональна размеру камня для тех пациентов, у которых максимальный размер <20 мм. Полное растворение наблюдалось у 81% пациентов с камнями диаметром до 5 мм. Возможность растворения камней с применением УДХК не связана с возрастом, полом, весом, степенью ожирения и уровнем Хс в сыворотке крови пациента. Отсутствие визуализации желчного пузыря по данным пероральной холецистографии до начала терапии не является противопоказанием к применению УДХК (группа пациентов с невизуализирующимся желчным пузырем в исследованиях с применением УДХК имела скорость полного растворения камней, аналогичную группе пациентов с визуализирующимся желчным пузырем). Однако отсутствие визуализации желчного пузыря, развивающееся во время лечения УДХК, указывает на неуспех полного растворения камней, и в таких случаях терапию следует прекратить. Частичное растворение камня, происходящее в течение 6 мес после начала терапии УДХК, по-видимому, связано с вероятностью >70% возможного полного растворения камня при дальнейшем лечении; частичное растворение, наблюдаемое в течение 1 года после начала терапии, указывает на 40% вероятность полного растворения.
В британских исследованиях рецидив образования камней после растворения с помощью УДХК наблюдался в течение 2 лет у 8/27 (30%) пациентов. Из 16 пациентов в британском исследовании, у которых камни ранее растворялись с применением хенодезоксихолевой кислоты, но позже рецидивировали, у 11 отмечено полное растворение при применении УДХК. Рецидив образования камней наблюдался у 50% пациентов в течение 5 лет после полного растворения камней при терапии УДХК. Следует проводить серийные УЗИ исследования для выявления рецидива образования камней, имея ввиду, что рентгенопрозрачность камней должна быть определена до начала следующего курса УДХК. Профилактическая доза УДХК не установлена.
Профилактика образования желчных камней
Два плацебо-контролируемых многоцентровых двойных слепых рандомизированных, с параллельными группами исследования с участием в общей сложности 1316 пациентов с ожирением были выполнены для оценки способности УДХК предотвращать образование камней в желчном пузыре у пациентов с ожирением, которые быстро теряют вес. Первое испытание включало 1004 пациента с ожирением и ИМТ ≥38, которые потеряли вес благодаря очень низкокалорийной диете продолжительностью 16 нед. Анализ по намеченному лечению в этом исследовании показал, что образование камней в желчном пузыре произошло в 23% случаев в группе плацебо, в то время как у пациентов, получавших 300, 600 или 1200 мг/сут УДХК, этот показатель составил 6, 3 и 2% соответственно. Средняя потеря веса для этого 16-недельного испытания составила 47 фунтов для группы плацебо и 47, 48 и 50 фунтов для групп пациентов, получавших 300, 600 и 1200 мг/сут УДХК соответственно.
Второе исследование включало 312 пациентов с ожирением (ИМТ ≥40), перенесших быструю потерю веса с помощью операции обходного желудочного анастомоза. Период пробного медикаментозного лечения составил 6 мес после операции. Результаты этого исследования показали, что образование камней в желчном пузыре произошло у 23% пациентов в группе плацебо, в то время как у пациентов, получавших 300, 600 или 1200 мг/сут УДХК, частота образования камней в желчном пузыре составила 9, 1 и 5% соответственно. Средняя потеря веса для этого 6-месячного исследования составила 64 фунта для группы плацебо и 67, 74 и 72 фунта для групп пациентов, получавших 300, 600 и 1200 мг/сут УДХК соответственно.
Первичный билиарный цирроз
Эффективность УДХК, вводимой пациентам с первичным билиарным циррозом в дозе 13–15 мг/кг/сут в 3 или 4 разделенных дозах. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в США было проведено для оценки эффективности УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/сут, вводимой в 3 или 4 приема, у 180 пациентов с первичным билиарным циррозом (78% пациентов получали режим дозирования 4 раза в день). По завершении двойной слепой части все пациенты вошли в открытую активную фазу продления лечения. Неудача лечения оценивалась по конечной точке эффективности, определенной как смертельный исход, необходимость в трансплантации печени, гистологическое прогрессирование на две стадии или до цирроза, развитие варикозного расширения вен, асцита или энцефалопатии, заметное усиление утомляемости или зуда, неспособность переносить ЛС, удвоение уровня билирубина в сыворотке крови и добровольный отказ от лечения. После двух лет двойного слепого лечения частота неудач лечения была значительно (p<0,01) снижена в группе пациентов, получавших УДХК в дозе 250 мг (20 из 86 (23%), по сравнению с группой плацебо (40 из 86 (47%).
Время до установления неэффективности лечения при исключении параметров удвоения уровня билирубина и добровольного отказа от лечения также значительно увеличивалось (p<0,001) в группе пациентов, получавших УДХК в дозе 250 мг (n=86, (803,8±24,9) дня по сравнению с (641,1±24,4) дня для группы плацебо (n=86) в среднем), независимо от гистологической стадии или исходного уровня билирубина (>1,8 или ≤1,8 мг/дл). По сравнению с плацебо, лечение УДХК привело к значительному улучшению таких биохимических показателей сыворотки крови по сравнению с исходным уровнем, как общий билирубин, уровень АЛТ, ЩФ и IgM .
Эффективность УДХК, вводимой в дозе 14 мг/кг/сут 1 раз в день пациентам с первичным билиарным циррозом. Во втором исследовании, проведенном в Канаде, 222 пациента с первичным билиарным циррозом были рандомизированы в группы для получения УДХК в дозе 14 мг/кг/сут или плацебо, которые вводили 1 раз в сутки двойным слепым методом в течение двухлетнего периода. Через 2 года статистически значимая (p<0,001) разница между двумя видами лечения (n=106 в группе УДХК и n=106 в группе плацебо) в пользу УДХК была продемонстрирована следующими показателями: снижение доли пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня билирубина в сыворотке более чем на 50%; медианное процентное снижение уровня билирубина (−17,12% для группы пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту, в сравнении с +20% для группы плацебо), трансаминаз (−40,54% в сравнении с +5,71%) и ЩФ (−47,61% в сравнении с −5,69%); частота неудач лечения и время до неэффективности лечения. Определение неэффективности лечения включало: прекращение исследования по любой причине; общий уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий или равный 1,5 мг/дл или повышающийся до уровня, равного или более чем в 2 раза превышающего исходный уровень; развитие асцита или энцефалопатии. Оценка пациентов, лечившихся 4 года и более, была неадекватной из-за высокого уровня выбывания (10 пациентов выбыли из группы получавших УДХК в сравнении с 15 пациентами в группе плацебо) и небольшого количества пациентов. Поэтому смертельный исход, необходимость трансплантации печени, гистологическое прогрессирование на две стадии или до цирроза, развитие варикозного расширения вен, асцита или энцефалопатии, выраженное усиление утомляемости или зуда, непереносимость ЛС, удвоение уровня билирубина в сыворотке и добровольный отказ от лечения не оценивались.
Эффективность УДХК, вводимой 2 раза в день по сравнению с разделенными схемами дозирования 4 раза в день пациентам с первичным билиарным циррозом. В рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании с участием 50 пациентов с первичным билиарным циррозом сравнивали эффективность применения УДХК 2 и 4 раза в день в разделенных дозах в течение 6 мес в каждом перекрестном периоде. Средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем результатов в печеночном тесте и оценки риска по Майо (n=46) и насыщения сыворотки УДХК (n=34) не были статистически значимыми при любой дозировке в любой временной интервал. Это исследование продемонстрировало, что УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут, вводимая 2 раза в день, столь же эффективна, как при введении 4 раза в день. Кроме того, 10 пациентам назначали УДХК однократно или 3 раза в день. Из-за небольшого количества пациентов в этой группе исследования было невозможно провести статистические сравнения между этими режимами дозирования.
Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и таким образом уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же использование препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, все же является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.
Урсодезоксихолевая кислота может влиять на поглощение циклоспорина из кишечника. Поэтому у больных, принимающих циклоспорин, врач должен проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.
В отдельных случаях урсодезоксихолевая кислота может снижать всасывание ципрофлоксацина.
В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг/сут) и розувастатина (20 мг/сут) приводило к небольшому повышению уровня розувастатина в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия в том числе в отношении других статинов неизвестна.
Было показано, что у здоровых добровольцев урсодезоксихолевая кислота снижает пиковые концентрации в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) блокатора медленных кальциевых каналов — нитрендипина. В случае одновременного применения нитрендипина и урсодезоксихолевой кислоты рекомендуется тщательный мониторинг. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина. Имеются также сообщения о взаимодействии с дапсоном, которое приводило к уменьшению терапевтического эффекта последнего. Эти наблюдения, наряду с данными экспериментов in vitro, дают основания полагать, что урсодезоксихолевая кислота способна индуцировать ферменты системы цитохрома Р450 3А. Однако в спланированном исследовании взаимодействия с будесонидом, который является известным субстратом цитохрома Р450 3А, индукция отмечена не была.
Эстрогенные гормоны и препараты, снижающие уровень холестерина в крови, такие как клофибрат, увеличивают секрецию холестерина в печени и, следовательно, могут стимулировать образование желчных камней, что нивелирует эффект урсодезоксихолевой кислоты, которая используется для растворения камней в желчном пузыре.
Детям и взрослым с массой тела менее 47 кг рекомендуется применять урсодезоксихолевую кислоту в виде суспензии.
Растворение холестериновых желчных камней
Рекомендуемая доза составляет 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует:
Масса тела | Капсул |
До 60 кг | 2 |
61–80 кг | 3 |
81–100 кг | 4 |
Свыше 100 кг | 5 |
Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости.
Длительность лечения 6–12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.
Лечение билиарного рефлюкс-гастрита
1 капсула препарата Эксхол® ежедневно вечером перед сном, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.
Курс лечения от 10–14 дней до 6 месяцев, при необходимости — до 2 лет.
Лечение первичного билиарного цирроза
Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14 ± 2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).
В первые 3 месяца лечения прием препарата Эксхол® капсулы 250 мг следует разделить па несколько приемов в течение дня. После улучшения печеночных показателей суточную дозу препарата можно принимать один раз вечером. Рекомендуется следующий режим применения:
Капсулы по 250мг
Масса тела (кг) | Эксхол® капсулы 250мг | |||
первые 3месяца лечения | Впоследствии | |||
утро | день | вечер | вечер (1раз в день) | |
47–62 | 1 | 1 | 1 | 3 |
63–78 | 1 | 1 | 2 | 4 |
79–93 | 1 | 2 | 2 | 5 |
94–109 | 2 | 2 | 2 | 6 |
свыше 110 | 2 | 2 | 3 | 7 |
Капсулы следует принимать регулярно, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.
Применение урсодезоксихолевой кислоты для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени.
У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая, но одной капсуле ежедневно, далее следует постепенно повышать дозировку, увеличивая суточную дозу еженедельно на одну капсулу, до тех пор. пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.
Симптоматическое лечение хронических гепатитов различного генеза
Cуточная доза 10–15 мг/кг в 2–3 приема. Длительность лечения — 6–12 месяцев и более.
Первичный склерозирующий холангит
Суточная доза 12–15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20–30 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет (смотри раздел: «Особые указания»).
Муковисцидоз (кистозный фиброз)
Суточная доза 20 мг/кг/сут в 2–3 приема, с дальнейшим увеличением до 30 мг/кг/сут при необходимости.
Масса тела (кг) | Суточная доза (мг/кг массы тела) | Эксхол® капсулы 250 мг | ||
утро | день | вечер | ||
20–29 | 17–25 | 1 | - | 1 |
30–39 | 19–25 | 1 | 1 | 1 |
40–49 | 20–25 | 1 | 1 | 2 |
50–59 | 21–25 | 1 | 2 | 2 |
60–69 | 22–25 | 2 | 2 | 2 |
70–79 | 22–25 | 2 | 2 | 3 |
80–89 | 22–25 | 2 | 2 | 3 |
90–99 | 23–25 | 3 | 3 | 3 |
100–109 | 23–25 | 3 | 3 | 4 |
>110 | 3 | 4 | 4 |
Неалкогольный стеатогепатит
Средняя суточная доза 10–15 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6–12 месяцев и более.
Алкогольная болезнь печени
Средняя суточная доза 10–15 мг/кг в 2–3 приема. Длительность терапии составляет от 6–12 месяцев и более.
Дискинезия желчевыводящих путей
Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.
При передозировке возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее ее количество выделяется с фекалиями. Необходимости в применении специфических мер при передозировке нет.
Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объема жидкости и восстановление электролитного баланса.
Рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни; нарушение сократительной способности желчного пузыря, закупорка желчных путей (закупорка общего желчного протока или пузырного протока); частые эпизоды желчной колики; острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков; цирроз печени в стадии декомпенсации; выраженная печеночная и/или почечная недостаточность; повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим желчным кислотам, детский возраст до 3‑х лет (для твердых лекарственных форм).
Педиатрическая популяция
Неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального потока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.
Детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам с затруднением при проглатывании твердых лекарственных форм, рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии.
По данным исследований па животных урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния па фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют.
Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин носят ограниченный характер или отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности на ранней стадии беременности. Во время беременности урсодезоксихолевая кислота использоваться не должна, за исключением случаев, когда это явно необходимо.
Применение препарата женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные контрацептивы или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена. Однако пациентам, принимающим урсодезоксихолевую кислоту для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные контрацептивы, так как гормональные пероральные контрацептивы могут повышать образование желчных камней. Возможность беременности должна быть исключена до начала лечения.
Согласно данным нескольких документально подтвержденных случаев, уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке у женщин очень низок и поэтому возникновение побочных реакций у детей при грудном вскармливании не ожидается.
Отпускают по рецепту.
Прием урсодезоксихолевой кислоты должен осуществляться под наблюдением врача.
В течение первых 3 месяцев лечения следует контролировать функциональные показатели печени: трансаминазы, щелочную фосфатазу и гамма‑глютамилтранспептидазу в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.
При применении у пациентов для растворения холестериновых желчных камней
Для того чтобы оценить прогресс в лечении и для своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от размера камней, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении «стоя» и «лежа на спине» (ультразвуковое исследование) через 6–10 месяцев после начала лечения.
Если желчный пузырь невозможно визуализировать па рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат Эксхол® применять не следует. Пациенткам, принимающим Эксхол® для растворения желчных камней, необходимо использовать эффективные негормональные методы контрацепции, так как гормональные контрацептивы могут увеличивать образование желчных камней (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза
Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалась частичное обратное развитие проявлений декомпенсации.
У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях в начале лечения возможно усиление клинических симптомов, например, может усилиться зуд. В этом случае дозу препарата необходимо снизить, а затем постепенно вновь увеличивать, как описано в разделе «Способ применения и дозы».
При применении у пациентов с первичным склерозирующим холангитом
Длительная терапия высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28–30 мг/кг/сут) у пациентов с данной патологией могут вызвать серьезные побочные явления.
У пациентов с диареей следует уменьшить дозировку препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния па способность управлять транспортными средствами и механизмами или же это влияние минимальное.
Оценка нежелательных явлений основана на следующей классификации:
Очень частые (≥1/10)
Частые (≥1/100–<1/10)
Нечастые (≥1/1000–<1/100)
Редкие (≥1/10000–<1/1000)
Очень редкие (<1/10000).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
В клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой частыми были неоформленный стул или диарея.
При лечении первичного билиарного цирроза очень редко наблюдались острые боли в правой верхней части живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
В очень редких случаях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой может произойти кальцинирование желчных камней.
При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза в очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
В очень редких случаях могут наблюдаться аллергические реакции, в том числе крапивница.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пожалуйста, сообщите об этом врачу.
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, корпус и крышечка белого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета; допускается наличие гранул.
1 капс.
урсодезоксихолевая кислота 250 мг
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат - 24.7 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.7 мг, лактозы моногидрат - 34 мг, магния стеарат - 2 мг, повидон K30 - 9 мг, кросповидон - 6.6 мг.
Состав корпуса капсулы: желатин - 57.82 мг, титана диоксид - 1.18 мг.
Состав крышечки капсулы: желатин - 36.26 мг, титана диоксид - 0.74 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
