Механизм действия
Энтекавир — противовирусное ЛС против ВГВ (см. Микробиология).
Микробиология
Механизм действия
Энтекавир, аналог дезоксигуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против обратной транскриптазы ВГВ (rt), эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата, имеющей внутриклеточный Т1/2 15 ч. Конкурируя с естественным субстратом деоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат функционально ингибирует все три активности обратной транскриптазы ВГВ: (1) прайминг обратной транскриптазы ВГВ, (2) обратную транскрипцию негативной нити прегеномной матричной РНК и (3) синтез позитивной нити ДНК ВГВ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ со значениями Ki от 18 до >160 мкМ.
Противовирусная активность
Энтекавир ингибировал синтез ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC50, полумаксимальная эффективная концентрация) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана значения ЕС50 для энтекавира против ламивудинрезистентного ВГВ (rtL180M, rtM204V) составляла 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ).
Совместное применение нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с энтекавиром вряд ли уменьшит противовирусную эффективность энтекавира против ВГВ или любого из этих ЛС против ВИЧ. В анализах комбинации ВГВ в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти–ВГВ активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир не был антагонистом по отношению к активности этих шести НИОТ против ВИЧ в культуре клеток или эмтрицитабину в концентрациях, превышающих Cmax энтекавира в 100 раз при дозе 1 мг.
Противовирусная активность против ВИЧ
Всесторонний анализ ингибирующей активности энтекавира против линейки лабораторных и клинических изолятов ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) с использованием различных клеток и условий анализа показал значения ЕС50 в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения EC50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбран для замещения M184I обратной транскриптазы ВИЧ в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали снижение чувствительности к энтекавиру.
Резистентность
В культуре клеток
В анализах на культуре клеток для штаммов, резистентных к ламивудину, наблюдалось 8–30-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Дальнейшее снижение (>70 раз) фенотипической чувствительности к энтекавиру требовало наличия аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL180M вместе с дополнительными заменами в остатках rtT184, rtS202 или rtM250, или комбинации этих замен с или без rtI169 замены в rt ВГВ. Резистентные к ламивудину штаммы, несущие rtL180M плюс rtM204V в сочетании с аминокислотной заменой rtA181C, приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16–122 раза.
Клинические исследования
Пациенты, не принимавшие нуклеозидные ингибиторы
Генотипические оценки были выполнены на поддающихся оценке образцах (>300 копий/мл ДНК ВГВ сыворотки) от 562 пациентов, принимавших энтекавир в течение периода до 96 нед в исследованиях без использования нуклеозидных ингибиторов (AI463022, AI463027 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед свидетельства появления аминокислотной замены rtS202G с заменами rtL180M и rtM204V были обнаружены в ВГВ 2 пациентов (2/562 <1%), и у 1 из них наблюдался вирусологический возврат (увеличение на ≥1 log10 выше самой низкой точки).
Кроме того, возникающие аминокислотные замены в rtM204I/V и rtL80I, rtV173L или rtL180M, которые приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в отсутствие изменений rtT184, rtS202 или rtM250, были обнаружены в ВГВ 3 пациентов (3/562 <1%), у которых наблюдался вирусологический возврат. Среди пациентов, которые продолжали лечение свыше 48 нед, 75% (202/269) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).
HBeAg-положительным (n=243) и HBeAg-отрицательным (n=39) пациентам, ранее не получавшим лечения, которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96 нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром в пролонгированном исследовании. Полный ответ у HBeAg-положительных пациентов был <0,7 МЕq/мл (приблизительно 7–105 копий/мл) сывороточной ДНК ВГВ и убыль HBeAg, а для HBeAg-отрицательных — <0,7 МЕq/мл ДНК ВГВ и нормализация АЛТ. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих 282 пациентов 141 HBeAg-положительных и 8 HBeAg-отрицательных пациентов вошли в долгосрочное последующее пролонгированное исследование и были оценены на резистентность к энтекавиру. Из 149 пациентов, участвовавших в пролонгированном исследовании, у 88% (131/149), 92% (137/149) и 92% (137/149) был достигнут уровень сывороточной ДНК ВГВ <300 копий/мл к 144, 192 и 240-й нед (включая окончание дозирования) соответственно. Никаких новых замен, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру, не было выявлено при сравнении генотипов оцениваемых изолятов с их соответствующими исходными изолятами. Кумулятивная вероятность развития замен rtT184, rtS202 или rtM250, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру (в присутствии замен rtL180M и rtM204V), на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 0,2; 0,5; 1,2; 1,2; и 1,2% соответственно.
Ламивудинрезистентные пациенты
Генотипические оценки проводились на поддающихся оценке образцах от 190 пациентов, получавших энтекавир в течение до 96 нед в исследованиях ламивудинрезистентного ВГВ (AI463026, AI463014, AI463015 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены в rtT184, rtS202 или rtM250, с изменениями rtI169 или без них, в присутствии аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL80V, rtV173L/M или rtL180M были обнаружены в ВГВ 22 пациентов (22/190=12%), из них у 16 был вирусологический возврат (увеличение ≥1 log10 выше самой низкой точки), у 4 никогда не было отмечено супрессии <300 копий/мл. ВГВ от 4 этих пациентов имели замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, на исходном уровне, и были приобретены дальнейшие изменения при лечении энтекавиром. В дополнение к 22 пациентам, у 3 пациентов наблюдался вирусологический возврат с появлением rtM204I/V и rtL80V, rtV173L/M или rtL180M. Для изолятов от пациентов, у которых наблюдался вирусологический возврат с появлением замен, связанных с резистентностью (n=19), медиана значений EC50 энтекавира изменялась по сравнению с референсным значением в 19 раз на исходном уровне и в 106 раз во время вирусологического возврата. Из пациентов, которые продолжили лечение после 48 нед, 40% (31/77) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).
Ламивудинрезистентным пациентам (n=157), которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96-й нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром. Пациенты получали энтекавир по 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих пациентов 80 пациентов приняли участие в долгосрочном исследовании с последующим наблюдением и были оценены на резистентность к энтекавиру. К 144, 192 и 240-й нед (включая конец приема), 34% (27/80), 35% (28/80) и 36% (29/80) соответственно достигли уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл. Кумулятивная вероятность развития замен, связанных с резистентностью к энтекавиру rtT184, rtS202 или rtM250 (в присутствии rtM204I/V с заменами rtL180M или без них) на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 6,2; 15; 36,3; 46,6 и 51,5% соответственно. В ВГВ 6 пациентов развились аминокислотные замены rtA181C/G/S/T при приеме энтекавира, и из них у 4 возникли замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, в rtT184, rtS202 или rtM250, и у 1 была замена rtT184S на исходном уровне. Из 7 пациентов, у которых ВГВ имел замену rtA181 на исходном уровне, у 2 были также замены rtT184, rtS202 или rtM250 на исходном уровне, а еще у 2 они развились во время лечения энтекавиром.
В ходе комплексного анализа данных о резистентности к энтекавиру из 17 клинических испытаний фазы 2 и 3 возникшая замена rtA181C, ассоциированная с резистентностью к энтекавиру, была обнаружена у 5 из 1461 (0,3%) пациента во время лечения энтекавиром. Эта замена была обнаружена только в присутствии замен, ассоциированных с резистентностью к ламивудину, rtL180M плюс rtM204V.
Перекрестная резистентность
Среди аналогов нуклеозидных ингибиторов ВГВ наблюдалась перекрестная резистентность. В анализах на клеточных культурах энтекавир имел в 8–30 раз меньшее ингибирование синтеза ДНК ВГВ для ВГВ, содержащего ламивудин- и телбивудинассоциированные с резистентностью замены rtM204I/V с или без rtL180M, чем для ВГВ дикого типа. Замены rtM204I/V с rtL80I/V, rtV173L или rtL180M или без них, которые ассоциированы с резистентностью к ламивудину и телбивудину, также вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Эффективность энтекавира против ВГВ с заменами, ассоциированными с резистентностью к адефовиру, не была установлена в клинических испытаниях. Изоляты ВГВ от пациентов, резистентных к ламивудину, с неудачей при терапии энтекавиром, были чувствительны в культуре клеток к адефовиру, но оставались резистентными к ламивудину. Геномы рекомбинантных изолятов ВГВ, кодирующие замены, ассоциированные с резистентностью к адефовиру как rtA181V, так и rtN236T, имели 1,1- или 0,3-кратные сдвиги соответственно в чувствительности к энтекавиру в культуре клеток.
Фармакокинетика
Фармакокинетику однократной и многократных доз энтекавира оценивали у здоровых людей и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В.
Абсорбция
После приема внутрь у здоровых людей Cmax энтекавира в плазме наблюдались между 0,5 и 1,5 ч. После многократного ежедневного приема в диапазоне доз от 0,1 до 1 мг Css и AUC в равновесном состоянии увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается после 6–10 дней ежедневного приема 1 раз в день с примерно 2-кратной кумуляцией. При приеме пероральной дозы 0,5 мг Cmax в плазме в равновесном состоянии составляла 4,2 нг/мл, а Cmin — 0,3 нг/мл. При приеме пероральной дозы 1 мг Cmax составляла 8,2 нг/мл, а Cmin — 0,5 нг/мл.
У здоровых людей биодоступность таблеток составляла 100% относительно перорального раствора. Пероральный раствор и таблетки могут использоваться как взаимозаменяемые.
Влияние пищи на пероральную абсорбцию. Прием внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к задержке всасывания (1–1,5 ч при приеме с пищей vs 0,75 ч при приеме натощак), снижению Сmax на 44–46% и снижению AUC на 18–20%.
Распределение
Основываясь на фармакокинетическом профиле энтекавира после перорального приема, оцениваемый кажущийся Vd превышает общий объем воды в организме, что позволяет предположить, что энтекавир экстенсивно распределяется в ткани. Связывание энтекавира с белками сыворотки человека in vitro составляет примерно 13%.
Метаболизм и выведение
После введения меченного 14C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты II фазы (конъюгаты глюкуронида и сульфата) наблюдались в незначительном количестве. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментной системы цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).
После достижения Cmax концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально с конечным T1/2 примерно 128–149 ч. Наблюдаемый индекс кумуляции ЛС примерно 2 при ежедневном приеме 1 раз в день, что предполагает эффективный T1/2 примерно 24 ч.
Энтекавир выводится преимущественно почками, в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется от 62 до 73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о КФ и канальцевой секреции энтекавира (см. «Взаимодействие»).
Особые группы пациентов
Пол. Существенных гендерных различий фармакокинетики энтекавира нет.
Раса. Существенных расовых различий фармакокинетики энтекавира нет.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали после приема однократной пероральной дозы 1 мг здоровыми молодыми и пожилыми добровольцами. AUC энтекавира была на 29,3% больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Различия в экспозиции у пожилых и молодых людей, скорее всего, были связаны с различиями в функции почек. Корректировка дозы энтекавира должна основываться предпочтительнее на функции почек пациента, а не на возрасте.
Применение в педиатрии. Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии была оценена у HBeAg-положительных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы и получавших ламивудин. Результаты представлены в таблице 1. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, была сходна с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дозы 0,5 мг 1 раз в день. Экспозиция энтекавира у пациентов, принимавших ламивудин, была такой же, как у взрослых, получавших 1 мг один раз в день.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов
Метаболизм энтекавира оценивали в исследованиях in vitro и in vivo. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором системы изоферментов цитохрома P450. В концентрациях, примерно в 10000 раз выше наблюдаемых у человека, энтекавир не ингибировал ни один из основных изоферментов человека — CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 и CYP2E1. В концентрациях, примерно в 340 раз превышающих наблюдаемые у человека, энтекавир не индуцировал изоферменты человека — CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2B6. Маловероятно, что на фармакокинетику энтекавира повлияет совместное применение с ЛС, которые метаболизируются, ингибируют или индуцируют систему изоферментов цитохрома Р450. Также маловероятно, что совместное применение энтекавира будет влиять на фармакокинетику известных субстратов CYP.
Фармакокинетика энтекавира и совместно применяемого ЛС в равновесном состоянии не изменялась в исследованиях взаимодействия энтекавира с ламивудином, адефовира дипивоксилом и тенофовиром.
Поскольку энтекавир преимущественно выводится почками (см. «Фармакология»), сочетанное применение энтекавира с ЛС, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может увеличить сывороточные концентрации как энтекавира, так и ЛС, принимаемого одновременно. Сочетанное применение энтекавира с ламивудином, адефовира дипивоксилом или тенофовиром не приводило к значимому взаимодействию. Эффекты одновременного применения энтекавира с другими ЛС, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не оценивали, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет выявления нежелательных явлений, если энтекавир применяют вместе с такими ЛС.
Внутрь. Режим дозирования зависит от возраста, функции почек, состояния печени, указаний в анамнезе на лечение нуклеозидными ингибиторами.
Симптомы: имеется ограниченный опыт передозировки энтекавира у пациентов. У здоровых людей, получавших однократные дозы энтекавира до 40 мг или многократные дозы до 20 мг/сут в течение до 14 дней, не было увеличения или неожидаемых побочных эффектов.
Лечение: в случае передозировки должен проводиться мониторинг состояния пациента на предмет развития токсичности и при необходимости — проведение стандартного поддерживающего лечения.
После однократного приема энтекавира в дозе 1 мг за 4-часовой сеанс гемодиализа удалялось примерно 13% дозы энтекавира.
Нет.
Беременность
Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших энтекавир во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR, Регистр беременных по антиретровирусным препаратам в США). Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациенток в этом регистре.
Резюме рисков
Данных об ожидаемой беременности из APR недостаточно для адекватной оценки риска врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Применение энтекавира во время беременности было оценено у ограниченного числа женщин, о которых сообщалось в APR, и количество экспозиций энтекавира недостаточно для оценки риска по сравнению с контрольной группой населения. Расчетный фоновый уровень основных врожденных дефектов составляет 2,7% в контрольной группе популяции США, по данным Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). О частоте выкидышей в APR не сообщалось. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск выкидыша при клинически признанной беременности составляет 15–20%.
В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось неблагоприятных эффектов энтекавира на развитие при клинически значимых экспозициях. Не наблюдалось токсичности для развития при системной экспозиции (AUC), примерно в 25 (крысы) и 200 (кролики) раз больше экспозиции при МРДЧ 1 мг/сут.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Неизвестно, присутствует ли энтекавир в грудном молоке женщин, влияет ли на продукцию грудного молока или оказывает влияние на младенца, находящегося на грудном вскармливании. При применении у лактирующих крыс энтекавир присутствовал в молоке (см. Данные). Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в энтекавире и любыми потенциальными побочными эффектами энтекавира или основного состояния матери для грудного ребенка.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе.
- Обострения гепатита после прекращения лечения (см. «Меры предосторожности»).
- Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Опыт клинических испытаний у взрослых
Компенсированное поражение печени
Оценка побочных реакций основана на четырех исследованиях (AI463014, AI463022, AI463026 и AI463027), в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом B и компенсированным заболеванием печени получали двойную слепую терапию энтекавиром 0,5 мг/сут (n=679), энтекавиром 1 мг/сут (n=183) или ламивудином (n=858) в период до 2 лет. Медиана продолжительности терапии составила 69 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 63 нед для пациентов, получавших ламивудин, в исследованиях AI463022 и AI463027 и 73 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 51 нед для пациентов, получавших ламивудин, в исследованиях AI463026 и AI463014. Профили безопасности энтекавира и ламивудина в этих исследованиях были сопоставимы.
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (≥3%), по крайней мере, возможно, связанными с исследуемым ЛС, у пациентов, получавших энтекавир, были головная боль, утомляемость, головокружение и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин, были головная боль, утомляемость и головокружение. Один процент пациентов, получавших энтекавир, в этих четырех исследованиях по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин, прекратили лечение из-за побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных тестов.
Клинические побочные реакции средней–тяжелой степени выраженности, которые по крайней мере, возможно, были связаны с лечением во время терапии в четырех клинических исследованиях, в которых энтекавир сравнивали с ламивудином, представлены в таблице 9.
Таблица 9
Клинические побочные реакции средней–тяжелой интенсивности (степени 2–4), зарегистрированные в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые. двояковыпуклые, с гравировкой "SZ" на одной стороне, "108" на другой стороне.
1 таб.
энтекавира моногидрат* 0.5325 мг
что соответствует содержанию энтекавира 0.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат ** - 120.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 69 мг, кросповидон - 8 мг, магния стеарат - 2 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910 - 6.485 мг, макрогол 6000 - 1.6 мг, титана диоксид - 1.44 мг, тальк - 0.475 мг.
* Теоретическое значение. Фактическое значение используемого количества энтекавира зависит от фактического анализа действующего вещества ("как есть" примерно от 93-94%) и корректируется содержанием лактозы моногидрата.
** Теоретическое значение. Фактическое используемое количество лактозы моногидрата зависит от фактического используемого количества действующего вещества.
10 шт. - блистеры Ал/Ал (3) - пачки картонные.
