Фармакологическое действие
ЭЗЕТРОЛ является селективным представителем нового класса гиполипидемических лекарственных средств, которые снижают абсорбцию холестерина (ХЛ) в кишечнике, в том числе ХЛ растительных жиров.
Механизм действия ЭЗЕТРОЛа отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов). В отличие от секвестрантов желчных кислот Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез ХЛ в печени в отличие от статинов.
При поступлении в тонкий кишечник Эзетимиб локализуется на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание ХЛ, что приводит к уменьшению поступления ХЛ из кишечника в печень.
После 2-х недельного применения ЭЗЕТРОЛ снижает абсорбцию ХЛ в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Смах) наблюдается через 1-2 часа для эзетимиб-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.
Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при пероральном приеме. ЭЗЕТРОЛ можно принимать как во время, так и между приемами пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы у человека на 99,7% и 88-92%, соответственно.
Метаболизм
Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается на всех этапах трансформации Эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы, имеет место кишечно-печеночная рециркуляция.
Период полувыведения (Т1/2) эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 часов.
Выведение
Примерно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно.
Показания
- повышенный уровень холестерина в крови;
- ишемическая болезнь сердца;
- атеросклероз.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению препарата Эзетрол в период беременности нет. Поэтому использование препарата Эзетрол во время беременности не рекомендуется. В случае наступления беременности прием препарата Эзетрол должен быть прекращен.
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим Эзетрол не рекомендуется применять у кормящих матерей. Если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.
Противопоказания
- умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
- детский возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
При назначении Эзетрола в комбинации со статином для контроля противопоказаний необходимо следовать инструкциям по применению назначенного статина.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим циклоспорин; одновременное применение с фибратами до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.
Побочные действия
В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 нед, в которые было включено 3366 пациентов, Эзетрол, назначаемый в дозе 10 мг в сутки в монотерапии или в комбинации со статином, показал хорошую переносимость.
Нежелательные эффекты обычно были легкими и преходящими; общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме препарата Эзетролне отличались от данных показателей при приеме плацебо.
У пациентов, принимавших Эзетрол в монотерапии (n=5691) или в комбинации со статином (n=1675), наиболее распространенными (≥1/100,
Мототерапия эзетимибом: головная боль, боль в животе, диарея.
Комбинированная терапия со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение АЛТ и ACT, миалгия.
Лабораторные показатели: частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) была сходна при назначении препарата Эзетрол в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).
При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения ферментов в сыворотке крови составила 1,3% у пациентов, принимавших Эзетрол в комбинации со статином и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии.
Повышение ферментов в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения креатинфосфокиназы (КФК — ≥10×ВГН) у пациентов, получавших препарат Эзетрол в монотерапии, была схожей с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии.
Клинический опыт применения
При применении препарата Эзетрол в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и кожную сыпь; миалгия; повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота. Очень редко — миопатия/рабдомиолиз.
Взаимодействие
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием цитохромов Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Эзетимиб при одновременном приеме не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама и варфарина. Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.
Антациды: одновременный прием снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.
Холестирамин: одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к холестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.
Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата Эзетрол в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC препарата Эзетрол в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня препарата Эзетрол в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг в сутки одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг в сутки на 7 день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.
Фибраты: одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раз соответственно. Однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.
Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчно-каменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.
Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Передозировка
Симптомы: сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.
В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в день в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.
Специальные указания
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетрол.
Если Эзетрол назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.
Ферменты печени
В контролируемых клинических исследованиях с одновременным назначением препарата Эзетрол и статина у больных наблюдалось повышение печеночных ферментов (в 3 раза выше верхней границы нормы). Если Эзетрол назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.
Скелетная мускулатура
В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата Эзетрол, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе препарата Эзетрол в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе комбинированного назначения препарата Эзетрол со статином в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином.
Печеночная недостаточность
Поскольку влияние доз эзетимиба, превышающих 10 мг, у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучено, Эзетрол таким больным не рекомендуется.
Фибраты
Безопасность и эффективность назначения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Поэтому одновременный прием препарата Эзетрол и фибратов не рекомендуется.
Циклоспорин
При назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Концентрации циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме препарата Эзетрол и циклоспорина.
1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
эзетимиб 10 мг;
Вспомогательные вещества:
натрия кроскармеллоза;
лактозы моногидрат;
магния стеарат;
микрокристаллическая целлюлоза;
повидон;
натрия лаурилсульфат.
Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии Эзетролом®.
Рекомендуемая доза Эзетрола в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Подбора доз для пожилых пациентов не требуется (см. «Фармакокинетика»).
При печеночной недостаточности
Подбора доз для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется больным с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) дисфункцией печени (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
При почечной недостаточности
Подбора доз для больных с нарушением функции почек не требуется (см. «Фармакокинетика»).
При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот
Эзетрол следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки не позднее чем за 2 часа до или не ранее чем через 4 часа после приема секвестрантов жирных кислот.
