Препарат Фабразим® показан для длительной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит α‑галактозидазы A).
Препарат Фабразим® показан для применения у взрослых, детей и подростков в возрасте от 8 лет и старше.
После внутривенного введения препарата Фабразим® взрослым пациентам в дозах 0,3 мг, 1 мг и 3 мг/кг массы тела значения площади под кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности (AUC∞) агалсидазы бета и ее клиренс не увеличивались пропорционально увеличению дозы в связи с уменьшением клиренса, что указывает на то, что фермент имеет нелинейную фармакокинетику и насыщаемый характер клиренса. Период полувыведения был дозозависимым и колебался от 45 до 102 минут.
Фармакокинетика препарата Фабразим® изучена в Европе у 11 взрослых пациентов с болезнью Фабри. После внутривенной инфузии препарата в дозе 1 мг/кг массы тела, проведенной в течение 280–300 минут, средние значения показателей составляли: максимальная плазменная концентрация (Сmах) — 2,09–3,49 мкг/мл; AUC∞ — 372–784 мкг/мл × мин; объем распределения (Vss) — 0,12–0,57 л/кг; плазменный клиренс — 1,75–4,87 мл/мин/кг; элиминационный период полувыведения (t1/2) — 82,3–119 минут. Сравнительными исследованиями фармакокинетики у пациентов в Европе и в Японии показана сопоставимость результатов у пациентов с болезнью Фабри.
Агалсидаза бета, представляющая собой белок, как ожидалось, метаболизировалась путем пептидного гидролиза. Следовательно, не ожидается клинически значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета. Выведение агалсидазы бета через почки считается второстепенным механизмом клиренса.
Применение у детей
Фармакокинетика препарата Фабразим® также оценивалась у 15 детей (возраст от 8,5 до 16 лет, масса тела от 27,1 до 64,9 кг). В данной популяции клиренс агалсидазы бета не зависел от массы тела. На исходном уровне клиренс составлял 77 мл/мин при объеме распределения в равновесном состоянии (Vss) 2,6 л; период полувыведения составлял 55 мин. После сероконверсии IgG клиренс снизился до 35 мл/мин, Vss увеличился до 5,4 л, а период полувыведения увеличился до 240 мин. Конечным эффектом данных изменений после сероконверсии было повышение экспозиции в 2–3 раза на основании показателей AUC и Сmах. Непредвиденных проблем, связанных с безопасностью, у пациентов с увеличением системной экспозиции агалсидазы бета после сероконверсии не выявлено.
Фармакокинетические данные препарата Фабразим® были оценены в ходе клинического исследования, фазы 3b, с участием 30 пациентов в возрасте от 5 до 18 лет. Пациенты получали препарат Фабразим® в дозе 0,5 мг/кг каждые 2 недели и 1,0 мг/кг каждые 4 недели (обе дозы были ниже рекомендованной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели) и средние значения показателей составили: клиренс (CL) — 4,6 и 2,3 мл/мин/кг; Vss — 0,27 и 0,22 л/кг; элиминационный период полувыведения — 88 и 107 минут соответственно. После сероконверсии IgG клиренс не изменился, Vss увеличился в 1,8–2,2 раза. Конечным эффектом данных изменений после сероконверсии было незначительное снижение Сmах (до 34%) и отсутствие влияния на AUC.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, полученные в исследованиях по фармакологии, безопасности, токсичности разовой дозы, токсичности при введении повторных доз и эмбриональной/фетальной токсичности, не показали какой-либо специфической опасности препарата для человека. Не проводилось исследований влияния на другие стадии развития человека.
Не ожидается генотоксического и канцерогенного действия.
Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно ее влияние на изоферменты цитохрома P450 и фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма.
Фабразим® не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности внутриклеточной альфа‑галактозидазы (α‑агалсидазы).
В связи с отсутствием исследований на совместимость, препарат Фабразим® не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами в одной инфузии.
Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными нарушениями обмена веществ.
Рекомендуемая доза препарата Фабразим® составляет 1 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии.
В клинических исследованиях применялись альтернативные схемы лечения. В одном из этих исследований после применения начальной дозы 1,0 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 недели могло поддерживать клиренс GL‑3 из определенных типов клеток у некоторых пациентов; тем не менее, при долгосрочном лечении клиническая значимость этих данных не установлена.
Начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/час) с целью сведения к минимуму риска возникновения связанных с инфузией реакций. После установления переносимости препарата пациентом, скорость инфузии может быть постепенно увеличена при проведении последующих инфузий при хорошей переносимости.
Проведение инфузии в домашних условиях можно рассмотреть у пациентов, которые хорошо их переносят. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях должно приниматься после оценки и соответствующей рекомендации лечащего врача. Пациентам, у которых возникают нежелательные явления во время инфузии в домашних условиях, необходимо немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. Возможно, последующие инфузии будет необходимо проводить в условиях клиники. Вводимая доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными при ее проведении в домашних условиях и не должны изменяться без соответствующего медицинского контроля.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Применение у пациентов пожилого возраста
Безопасность и эффективность применения препарата Фабразим® у пациентов в возрасте старше 65 лет не установлены, поэтому для таких пациентов рекомендации по схеме дозирования в настоящее время отсутствуют.
Применение у детей
Исследования у детей в возрасте от 0 до 7 лет не проводились, безопасность и эффективность применения препарата не установлены, поэтому для таких пациентов рекомендации по схеме дозирования в настоящее время отсутствуют. В целом, безопасность и эффективность лечения препаратом Фабразим® у детей и подростков 8–16 лет сопоставимы с таковыми у взрослых, коррекция дозы не требуется.
Инструкции по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует восстановить водой для инъекций, развести 0,9% раствором натрия хлорида для внутривенного введения и затем вводить путем внутривенной инфузии.
Следует соблюдать правила асептики!
Определяют необходимое количество флаконов для восстановления в соответствии с индивидуальной массой тела пациента, извлекают их из холодильника и оставляют примерно на 30 минут для достижения комнатной температуры (от 23 °C до 27 °C). Каждый флакон препарата Фабразим® предназначен только для однократного использования.
Восстановление (приготовление концентрата)
Каждый флакон препарата Фабразим®, 35 мг восстанавливают 7,2 мл воды для инъекций. Следует избегать вспенивания и быстрого добавления воды к лиофилизату. Воду для инъекций следует медленно добавлять по каплям на стенку флакона с препаратом, избегая ее добавления непосредственно на лиофилизированную массу. Осторожно наклоняют и поворачивают каждый флакон. Флакон не следует переворачивать, вращать или встряхивать.
Восстановленный раствор (концентрат) содержит 5 мг/мл агалсидазы бета, и представляет собой прозрачный и бесцветный раствор. pH концентрата приблизительно 7. Перед дальнейшим разведением визуально осматривают флакон на предмет наличия механических включений и изменения цвета. При наличии механических включений или при изменении цвета, концентрат использовать не следует.
Длительная экспозиция препарата Фабразим® на границе раздела воздух/жидкость, или с течением времени, или при перемешивании может вызвать образование белковых частиц. Для предотвращения формирования белковых частиц рекомендуется после восстановления (приготовления концентрата) быстро развести содержимое флаконов.
Разведение концентрата
Перед разведением концентрата из инфузионного контейнера рекомендуется удалить объем 0,9% раствора натрия хлорида, равный объему концентрата. Удаляют воздух из инфузионного контейнера, чтобы минимизировать взаимодействие воздуха и раствора.
Из каждого флакона медленно отбирают по 7,0 мл концентрата (эквивалентно 35 мг) до достижения общего объема, требуемого для обеспечения дозы пациента. Не используйте иглы с фильтром и избегайте вспенивания.
Медленно вводят концентрат непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида (кончик иглы должен быть в растворе) до достижения концентрации готового раствора 0,05–0,7 мг/мл. На основании индивидуальной дозы пациента определяют общий объем 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида (50–500 мл). Для доз ниже 35 мг используют минимум 50 мл, для доз 35–70 мг используют минимум 100 мл, для доз 70–100 мг используют минимум 250 мл и для доз более 100 мг используют 500 мл 0,9% инфузионного раствора натрия хлорида. Осторожно переворачивают или слегка надавливают на поверхность инфузионного контейнера, чтобы перемешать разведенный раствор. Не следует встряхивать или энергично взбалтывать содержимое инфузионного контейнера.
Введение
Разведенный раствор рекомендуется вводить через фильтр с низким уровнем связывания белка, с диаметром пор 0,2 мкм, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета. Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/час), чтобы минимизировать возможное развитие РСИ. После определения переносимости препарата пациентом, скорость инфузии можно постепенно увеличить в последующих инфузиях в случае переносимости ее увеличения.
Утилизация
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.
Не сообщалось о случаях передозировки препарата.
В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг массы тела.
Угрожающие жизни реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Ограничения по применению препарата в зависимости от возраста пациента приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Беременность
Данные по применению агалсидазы бета у беременных женщин ограничены или отсутствуют.
В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Фабразим® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Исследований по перинатальной токсичности не проводилось.
Период грудного вскармливания
Не известно экскретируется ли агалсидаза бета в грудное молоко человека. Так как многие лекарственные препараты экскретируются в грудное молоко, следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Фабразим® в течение периода грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования по оценке потенциальных неблагоприятных эффектов препарата Фабразим® на фертильность не проводилось.
Отпускают по рецепту.
Так как агалсидаза бета (r‑hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью α‑галактозидазы A или ее отсутствием ожидается образование антител IgG. Большинство пациентов вырабатывали антитела IgG к r‑hαGAL обычно в течение 3 месяцев после первой инфузии препарата Фабразим®. С течением времени, большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (≥4‑х‑кратное снижение титра от пикового значения до последнего измерения) (40% пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживались, что подтверждено 2 отрицательными последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП)) (14% пациентов) или продемонстрировали постоянный титр антител (35% пациентов).
У пациентов с антителами к r‑hαGAL выше вероятность развития СИР, которые представляют собой любую нежелательную реакцию, развившуюся в день проведения инфузии. У этих пациентов повторное введение агалсидазы бета должно проводиться с осторожностью (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо регулярно мониторировать титр IgG антител.
В клинических исследованиях 67% пациентов испытывали, по крайней мере, одну СИР, большинство из которых были слабо или умеренно выраженными (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения СИР уменьшалась с течением времени. Пациенты с развившимися легкими или умеренными СИР при применении агалсидазы бета во время клинических исследований продолжили терапию после уменьшения скорости инфузии (0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и/или после проведения премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или глюкокортикостероидами.
Как при внутривенном введении любого белкового препарата, возможны реакции гиперчувствительности, аллергические реакции.
У небольшого числа пациентов отмечались реакции, напоминающие реакции гиперчувствительности немедленного типа (тип I). В случае возникновения тяжелой аллергической или анафилактоидной реакции следует немедленно прекратить введение препарата Фабразим® и сразу начать проведение интенсивной терапии в соответствии с современными клиническими стандартами по оказанию неотложной медицинской помощи. После развития тяжелой реакции гиперчувствительности или анафилактоидной реакции следует рассмотреть риски и пользу от возобновления введения препарата Фабразим®.
Успешное возобновление лечения препаратом Фабразим® проводилось пациентам, которые имели положительный кожный тест или положительный результат теста на наличие антител IgE к r‑hαGAL. Первоначальное введение препарата при возобновлении лечения должно быть в низкой дозе (половина терапевтической дозы (0,5 мг/кг) и со скоростью в 25 раз меньшей, чем первоначальная стандартная рекомендуемая скорость введения (0,01 мг/мин)). При нормальной переносимости такой инфузии, доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг и скорость инфузии может быть постепенно увеличена путем ее медленного повышения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований по оценке влияния препарата Фабразим® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось.
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами в день введения препарата Фабразим®, поскольку могут возникать головокружение, сонливость, вертиго и обмороки.
Краткая характеристика профиля безопасности
Поскольку агалсидаза бета (r‑hαGAL) представляет собой рекомбинантный белок, у пациентов с небольшой остаточной активностью фермента α‑галактозидазы A или с ее отсутствием можно ожидать образования антител IgG. У пациентов, у которых образовались антитела к агалсидазе бета, имеется большая вероятность возникновения связанных с инфузией реакций (СИР). У небольшого числа пациентов были зарегистрированы реакции, свидетельствующие о гиперчувствительности немедленного типа (тип I).
Очень частые нежелательные реакции включали озноб, гипертермию, чувство холода, тошноту, рвоту, головную боль и парестезии. У шестидесяти семи процентов (67%) пациентов наблюдалась, по меньшей мере, одна реакция, связанная с инфузией. В пострегистрационном периоде наблюдались анафилактоидные реакции.
В таблице ниже представлены нежелательные реакции (с указанием системно-органных классов и частоты встречаемости), которые наблюдались в клинических исследованиях в общей сложности у 168 пациентов (154 мужчины и 14 женщин), получавших препарат Фабразим® в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели (от одной инфузии до максимум 5‑летнего периода лечения).
Использовалась следующая градация частоты возникновения нежелательных реакций (очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100 и <1/10; нечасто: ≥1/1000 и <1/100). Частота возникновения нежелательных реакций у одного пациента определяется как «нечасто» с учетом относительно небольшого числа пациентов, получавших лечение. Нежелательные реакции, которые наблюдались только в пострегистрационном периоде, также включены в таблицу ниже с указанием категории частоты «частота неизвестна» (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Чаще всего наблюдались нежелательные реакции от легкой до средней степени тяжести.
Частота нежелательных реакций при лечении препаратом Фабразим®, выявленных во время клинических исследований и постмаркетингового применения препарата
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде компактной массы (лиофилизата) или порошка от белого до почти белого цвета.
1 фл.
агалсидаза бета 35 мг*
* (+ избыток наполнения 2 мг).
После восстановления 7.2 мл воды д/и каждый флакон препарата содержит 5 мг/мл (35 мг/7 мл) агалсидазы бета.
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия дигидрофосфата моногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат.
Флаконы стеклянные вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
Флаконы стеклянные вместимостью 20 мл (5) - пачки картонные.
Флаконы стеклянные вместимостью 20 мл (10) - пачки картонные.
