Эстрогенозависимый метастатический рак молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (терапия первой линии).
Фарестон не рекомендуется к применению у пациентов с опухолью, не связанной с эстрогеновыми рецепторами.
Всасывание
Торемифен быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в сыворотке крови наступает в течение 3 часов (2–5 часов). Прием пищи не оказывает влияния на всасывание, но может отодвинуть время достижения максимальной концентрации на 1,5–2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.
Распределение
Кривая изменения концентрации в сыворотке крови может быть описана биэкспоненциальным уравнением. За быстрой фазой распределения со средним периодом полувыведения около 4 часов (диапазон 2–12 часов), наступает фаза медленного выведения со средним периодом полувыведения около 5 дней (диапазон 2–10 дней). Торемифен интенсивно связывается (>99,5%) с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Торемифен подчиняется линейной фармакокинетике в сыворотке при суточных пероральных дозах от 11 до 680 мг. Средняя концентрация торемифена в равновесном состоянии составляет 0,9 мкг/мл (диапазон 0,6–1,3 мкг/мл) при рекомендуемой дозе 60 мг в сутки.
Метаболизм
Торемифен подвергается активному метаболизму в печени. Главный метаболический путь, N‑деметилирование, опосредуется главным образом цитохромом CYP3A. В сыворотке крови основным метаболитом является N‑деметилторемифен со средним периодом полу выведения 11 суток (диапазон 4–20 суток). Его равновесная концентрация примерно вдвое выше, чем у исходного соединения. Он обладает сходной антиэстрогенной, хотя и более слабой противоопухолевой активностью, чем исходное соединение.
N-деметилторемифен связывается с белками плазмы более интенсивно, чем торемифен, связанная с белками фракция составляет >99,9%. В сыворотке крови обнаружено три второстепенных метаболита: (деаминогидрокси)торемифен, 4‑гидрокситоремифен, и N,N‑дидеметилторемифен. Хотя они вызывают теоретически интересные гормональные эффекты, их концентрация при терапии торемифеном слишком низкая, чтобы оценить существенную биологическую значимость.
Выведение
Торемифен выводится в основном в виде метаболитов через кишечник. Можно ожидать энтерогепатическую циркуляцию. Примерно 10% принятой дозы выводится через почки в виде метаболитов. Из-за медленного выведения равновесная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 4–6 недель.
Отдельные группы пациентов
Клиническая противоопухолевая эффективность и концентрация в сыворотке не имеют положительной корреляции при рекомендуемой суточной дозе 60 мг.
Информация относительно полиморфного метаболизма отсутствует. Комплекс энзимов, ответственный за метаболизм торемифена у людей, представляет собой цитохром P450-зависимую печеночную оксидазу смешанной функции.
Фармакокинетика торемифена была изучена в открытом исследовании с четырьмя параллельными группами по десять человек каждая: здоровые добровольцы, пациенты с нарушенной функцией печени, пациенты, получающие противосудорожные препараты, и пациенты с нарушенной функцией почек. Фармакокинетика торемифена у пациентов с нарушенной функцией почек не отличалась существенным образом от таковой у здоровых добровольцев. Выведение торемифена и его метаболитов было существенно выше у пациентов, получающих противосудорожные препараты, и ниже у пациентов с нарушенной функцией печени.
Проникает в опухолевые клетки, конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами и препятствует образованию эстрогенрецепторного (17-бета-эстрадиол+рецептор) комплекса, ингибирует стимулируемый эстрогенами синтез ДНК и подавляет репликацию. Индуцирует преобразование фактора роста, тормозящего онкогенез, воздействует на онкогенную регуляцию, приводящую к апоптозу раковых клеток. В больших дозах эффективен при недостаточном действии гормональных и цитостатических препаратов. Так, у пациентов, резистентных к тамоксифену, при использовании высоких доз торемифена уменьшается размер опухоли.
Влияние на электрофизиологию сердца. Эффект 20, 80 и 300 мг (примерно в 5 раз выше рекомендованной дозы 60 мг) торемифена на интервал QT был оценен в двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Интервал QT измеряли при равновесном состоянии торемифена (на 5-й день дозирования) в течение 24 ч. Наблюдалось зависимое от дозы и концентрации увеличение интервала QT и изменение T-волны на ЭКГ, предположительно вызванное торемифеном и N-деметилторемифеном. Торемифен не оказывал влияния на ЧСС, продолжительность PR- и QRS-интервала.
При приеме внутрь быстро всасывается, Tmax — 3 ч. В печени биотрансформируется путем гидроксилирования и деметилирования при участии CYP3A4 с образованием N-деметилторемифена, проявляющего слабую противоопухолевую активность in vivo. Выведение носит биэкспоненциальный характер: T1/2 в фазе распределения — 4 ч, конечный T1/2 — около 5 дней. Экскретируется в виде метаболитов, преимущественно с фекалиями, около 10% — с мочой в течение 1 нед.
Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция (в том числе тиазидные диуретики), могут увеличивать риск возникновения гиперкальциемии.
Препараты, стимулирующие интенсивность микросомального окисления (например, фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин), могут ускорять метаболизм торемифена, снижая таким образом его равновесную концентрацию в сыворотке. В таких случаях может быть необходимо удвоить суточную дозу.
Взаимодействие между антиэстрогенами и антикоагулянтами варфаринового ряда может привести к выраженному увеличению времени свертывания крови (следует избегать одновременного применения торемифена и препаратов этой группы).
Теоретически метаболизм торемифена может ингибироваться препаратами, ингибирующими ферментную систему цитохрома CYP3A, которая отвечает за основные пути метаболизма. Примерами таких препаратов являются противогрибковые препараты-производные имидазола (кетоконазол); другие противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, позаконазол); ингибиторы протеазы (ритонавир, нелфинавир); макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств с торемифеном.
Нельзя исключить аддитивное действие на удлинение интервала QT между торемифеном и нижеуказанными препаратами, которое может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию «по типу пируэт» (см. раздел «Противопоказания»):
- антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- нейролептики (например, фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
- определенные противомикробные средства (моксифлоксацин, эритромицин, пентамидин, противомалярийные средства, в особенности галофантрин);
- определенные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
- прочие (цизаприд, винкамин внутривенно, бепридил, дифеманил).
Одновременный прием торемифена с данными препаратами противопоказан.
Внутрь, во время приемов пищи или не связано с ними.
Рекомендуемая суточная доза — 60 мг.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Торемифен следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение у детей
В педиатрии обычно не назначают Фарестон.
Симптомы
Вертиго, головокружение, головная боль, тошнота и/или рвота отмечались при суточных дозах 680 мг. Следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QT. Специфического антидота не найдено.
Лечение
Симптоматическая терапия.
- Повышенная чувствительность к торемифену и/или любому другому ингредиенту препарата;
- Имеющиеся в анамнезе указания на гиперплазию эндометрия, тяжелую печеночную недостаточность являются противопоказаниями для длительного применения торемифена;
- Тромбоэмболические явления в анамнезе являются противопоказанием для использования торемифена;
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Врожденное или приобретенное документально подтвержденное удлинение интервала QT;
- Нарушение электролитного баланса, в особенности нескорректированная гипокалиемия;
- Клинически значимая брадикардия;
- Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
- Симптоматическая аритмия в анамнезе;
- Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT;
- Детский возраст (эффективность и безопасность не изучались).
С осторожностью
Лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань), декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая стенокардия, проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT), пожилой возраст, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, одновременное применение с ингибиторами CYP3A.
Торемифен рекомендован пациенткам в постменопаузальном периоде.
Препарат противопоказан для применения в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, потенциальный риск для человека не известен. Торемифен не должен быть использован в период грудного вскармливания.
Отпускают по рецепту.
Перед началом лечения пациентка должна пройти обследование у гинеколога. Особое внимание должно быть уделено состоянию эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее одного раза в год. Пациентки с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, имеющие высокий уровень индекса массы тела (>30) или получавшие длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска развитию рака эндометрия, и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге (см. раздел «Побочное действие»).
Торемифен не рекомендуется применять у пациенток, у которых в анамнезе были тяжелые тромбоэмболические осложнения (см. раздел «Побочное действие»).
Больные с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге. Гиперкальциемия может развиться у пациенток с метастазами в кости в начале лечения препаратом, они нуждаются в тщательном мониторинге. На электрокардиограммах некоторых пациентов при приеме торемифена было замечено дозозависимое удлинение интервала QT (см. раздел «Противопоказания»).
Торемифен следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями (в особенности у пожилых пациентов), такими как острая ишемия миокарда или удлиненный интервал QT, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии (включая желудочковую аритмию «по типу пируэт») и остановке сердца (см. раздел «Противопоказания»).
Если во время лечения торемифеном проявляются симптомы или признаки, которые могут говорить об аритмии, следует отменить терапию и сделать ЭКГ.
Если интервал QT >500 мс, не следует принимать торемифен.
Отсутствуют систематические данные по пациентам с лабильным диабетом, пациентам в тяжелом состоянии или пациентам с сердечной недостаточностью.
Таблетки Фарестон содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данное средство.
Отмечались анемия, лейкопения и тромбоцитопения. При приеме торемифена следует контролировать число эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.
Отмечались случаи печеночной недостаточности, в том числе повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы), гепатита и желтухи при приеме торемифена. Большинство из них возникали в первые месяцы применения. Структура повреждения печени была преимущественно гепатоцеллюлярной.
Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Торемифен не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и прочими механизмами.
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: приступообразные ощущения жара («приливы»), повышенная потливость, маточные кровотечения или вагинальные выделения (бели), повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение, депрессия. Эти побочные эффекты выражены обычно в легкой степени и вызваны гормональным действием торемифена.
Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом:
Очень частые (≥1/10)
Частые (≥1/100, <1/10)
Нечастые (≥1/1000, <1/100)
Редкие (≥1/10000, <1/1000)
Очень редкие (<1/10000)
Частота неизвестна (не удается оценить по имеющимся данным).
Возможные нежелательные явления представлены по системам органов и распределены по частоте развития.
Таблетки белого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями, с кодом "ТО20" на одной стороне.
1 таб.
торемифен (в форме цитрата) 20 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.
100 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.
