Фирмагон лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения флакон 80 мг фл.1 шт

Препарат Фирмагон показан для терапии распространенного гормонозависимого рака предстательной железы у взрослых мужчин.

Абсорбция

После подкожного введения дегареликса в дозе 240 мг (концентрация 40 мг/мл) пациентам с диагностированным раком предстательной железы в клиническом исследовании CS21, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC_0–28) составила 635 (602–668) нг/мл × день, C_max — 66,0 (61,0–71,0) нг/мл, время достижения максимальной концентрации (T_max) — 40 (37–42) ч. Средние значения составляли 11–12 нг/мл после начальной дозы (240 мг) и 11–16 нг/мл после введения поддерживающей дозы (80 мг) при концентрации 20 мг/мл. Снижение C_max дегареликса в плазме носит двухфазный характер, таким образом, средний конечный период полувыведения (T_1/2) для поддерживающей дозы составляет 29 дней. Длительный T_1/2 после подкожного введения является следствием медленного высвобождения дегареликса из депо, образованных в месте (-ах) инъекции. Фармакокинетика препарата зависит от концентрации раствора при введении. Так, C_max и биодоступность уменьшаются с повышением концентрации дегареликса, в то время как средний конечный T_1/2 возрастает. Таким образом, не следует вводить препарат в дозах выше рекомендованных.

Распределение

Объем распределения у здоровых пожилых мужчин составляет приблизительно 1 л/кг. Связь с белками плазмы составляет примерно 90%.

Биотрансформация

Дегареликс подвергается простой пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и в основном выводится в виде пептидов с калом. Значимые метаболиты в плазме крови после подкожного введения не обнаружены.

Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома Р₄₅₀ человека.

Элиминация

У здоровых добровольцев после однократного внутривенного введения примерно 20–30% дозы выводится почками, 70–80% — через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликса при однократном внутривенном введении в дозах 0,864–49,4 мкг/кг здоровым пожилым мужчинам составил 35–50 мл/ч/кг.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические исследования применения дегареликса у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Только около 20–30% препарата в неизмененном виде выводится почками. Анализ данных популяционной фармакокинетики, полученных при проведении подтверждающего клинического исследования Фазы III, показал, что клиренс дегареликса у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени снижается примерно на 23%. Таким образом, коррекция дозы при применении препарата Фирмагон у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени не требуется. В связи с ограниченностью данных применять препарат Фирмагон у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести следует с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени

В ходе клинических исследований проводилось исследование фармакокинетики дегареликса у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Признаков увеличения экспозиции у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется. В связи с ограниченностью данных применять препарат Фирмагон у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести следует с осторожностью.

Препарат Фирмагон нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Специальное исследование лекарственных взаимодействий не проводилось.

Поскольку при антиандрогенной терапии возможно удлинение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT или желудочковую тахикардию типа «пируэт», например, антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид); антиаритмическими препаратами III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадоном и моксифлоксацином, антипсихотическими средствами (нейролептиками) и другими лекарственными препаратами.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и лекарственных средств, в метаболизме которых принимает участие система цитохрома Р₄₅₀, маловероятно, поскольку исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома Р₄₅₀ и не ингибирует или индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Подкожно. Не вводить внутривенно! Эффективность и безопасность внутримышечного введения препарата Фирмагон не изучались.

Инъекции проводятся подкожно в область живота. Место инъекций необходимо периодически менять. Необходимо избегать мест, которые подвергаются давлению (например, около пояса или ремня и около ребер).

Первое введение поддерживающей дозы проводится через 1 месяц после введения начальной дозы.

Терапевтический эффект препарата Фирмагон следует отслеживать по клиническим параметрам и концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови. Подавление выработки Т происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом концентрация Т в сыворотке крови падает до кастрационного уровня (Т ≤0,5 нг/мл) у 96% пациентов через 3 дня, у 100% пациентов — через 1 месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает подавление выработки Т ≤0,5 нг/мл у 97% пациентов.

Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно, следует удостовериться, что концентрация Т в сыворотке крови остается сниженной в достаточной степени.

Препарат Фирмагон не вызывает колебаний концентрации Т, поэтому нет необходимости принимать антиандрогенные препараты в начале лечения.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек или печени

У пожилых пациентов, при нарушениях функции почек или печени легкой и средней степени отсутствует необходимость в коррекции дозы препарата. Данные по применению дегареликса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени отсутствуют, препарат следует применять с осторожностью.

Дети

Препарат Фирмагон не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет.

Рекомендации по приготовлению раствора и выполнению инъекции

Рекомендуется использовать только свежеприготовленный раствор!

Приготовление восстановленного раствора в других концентрациях не допустимо, поскольку повышение концентрации дегареликса в растворе может привести к гелеобразованию. Восстановленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Не следует встряхивать флаконы с лиофилизатом при добавлении растворителя.

1.      Снять защитный колпачок с флакона с лиофилизатом. Плотно надеть переходник на флакон, острый конец переходника должен проколоть резиновую пробку флакона, зафиксировав переходник.

2.      Приготовить предварительно заполненный шприц с растворителем, присоединив шток поршня.

3.      Снять защитный колпачок со шприца с растворителем. Присоединить шприц к флакону с лиофилизатом путем навинчивания на переходник. Медленно ввести весь объем растворителя во флакон.

4.      Не снимая шприц с переходника, круговыми движениями аккуратно перемешать содержимое флакона до получения прозрачного раствора. Наличие нерастворенных частиц не допускается. При наличии на стенках флакона нерастворенных частиц лиофилизата флакон можно слегка наклонить. Не взбалтывать во избежание пенообразования. Допустимо образование небольших пузырьков воздуха на поверхности жидкости. Растворение обычно происходит за несколько минут, в некоторых случаях требуется до 15 минут.

5.      Перевернуть флакон и набрать 3 мл раствора для дозировки 120 мг или 4 мл раствора для дозировки 80 мг до отметки на шприце. Перед инъекцией необходимо удостовериться, что отобран точный объем раствора и что в препарате отсутствуют пузырьки воздуха.

6.      Отсоединить шприц от переходника и надеть на шприц иглу для инъекции.

7.      Выполнить подкожную инъекцию: обхватить и приподнять кожу на животе и ввести иглу под углом не менее 45 ° глубоко в кожную складку, медленно ввести раствор.

8.      Не рекомендуется вводить препарат в области, подвергающиеся давлению (например, области ношения ремня или пояса, область ребер).

Не вводить препарат внутривенно. Убедиться, что кровь не попала в шприц с препаратом.

При попадании крови в шприц препарат использовать нельзя. В этом случае необходимо прервать процедуру и приготовить новую дозу препарата!

9.      Только для препарата Фирмагон, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 120 мг.

Приготовить вторую дозу, как описано выше. Выбрать новое место для инъекции и ввести еще 3 мл раствора препарата.

Данные о симптомах острой передозировки дегареликса отсутствуют. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом и, при необходимости, применять поддерживающую терапию.

Гиперчувствительность к дегареликсу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Фирмагон не предназначен для применения у женщин.

Влияние на фертильность

Препарат Фирмагон может оказывать угнетающее воздействие на фертильность у мужчин за счет подавления выработки Т.

Отпускают по рецепту.

Влияние на QT/QTc интервал

Длительная супрессия андрогенных гормонов может вызвать удлинение интервала QT. В ходе подтверждающего клинического исследования проводилось сравнение ежемесячно снимаемых ЭКГ у пациентов, получавших препарат Фирмагон и лейпрорелин. У 20% пациентов в обеих группах было выявлено удлинение интервала QT/QTc выше 450 мс; у 1% пациентов, получавших дегареликс, и у 2% пациентов, получавших лейпрорелин, было установлено удлинение интервала QT/QTc до 500 мс.

Не проводилось исследование применения препарата Фирмагон у пациентов с удлинением интервала QT свыше 450 мс в анамнезе, у пациентов с наличием или риском развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT. Таким образом, необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата Фирмагон в указанных случаях.

В ходе исследований не было выявлено непосредственного влияния дегареликса на интервал QT/QTc.

Нарушение функции печени

Пациенты с диагностированным или предполагаемым нарушением функции печени не включались в клинические исследования дегареликса. При применении препарата отмечалось незначительное преходящее повышение активности АЛТ и ACT. Концентрация билирубина не повышалась, не наблюдалось проявлений клинических симптомов нарушения функции печени. В ходе применения препарата рекомендуется контролировать показатели функции печени у пациентов с диагностированным или предполагаемым нарушением функции печени. Фармакокинетика дегареликса после однократного внутривенного введения изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Нарушение функции почек

Исследования применения дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводились. Таким образом, у данной категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Реакции гиперчувствительности

Исследования применения дегареликса у пациентов с наличием в анамнезе тяжелой бронхиальной астмы, анафилактическими реакциями, тяжелой формой крапивницы или ангионевротических отеков не проводились.

Изменение минеральной плотности костной ткани

Изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при применении препарата Фирмагон не изучалось, однако в медицинской литературе сообщалось, что у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение МПКТ. Поэтому вследствие длительного подавления выделения Т, вызванного применением препарата Фирмагон, возможно снижение МПКТ.

Толерантность к глюкозе

Влияние дегареликса на концентрацию инсулина и глюкозы в крови не изучалось. Однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение толерантности к глюкозе и возможно развитие или декомпенсация сахарного диабета. Поэтому при применении антиандрогенной терапии рекомендуется более частый контроль концентрации глюкозы в крови.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются сообщения о возможности развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт и инфаркт миокарда, у пациентов, получающих антиандрогенную терапию. Таким образом, при назначении препарата, следует учитывать риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Фирмагон не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Нежелательные реакции, такие как повышенная утомляемость и головокружение, развивающиеся при применении препарата, могут влиять на способность управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Описание профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные реакции (HP), наблюдаемые при применении дегареликса в ходе подтверждающего клинического исследования Фазы III (N = 409), были обусловлены физиологическим эффектом подавления выработки Т, включая такие HP, как приливы крови к лицу и увеличение массы тела (у 25% и 7% пациентов, получавших препарат в течение 1 года, соответственно) или реакции в месте введения. Озноб, повышение температуры тела или гриппоподобный синдром наблюдались в течение нескольких часов после введения препарата (у 3%, 2% и 1% пациентов, соответственно).

HP в месте введения, в основном, проявляются в форме боли и покраснения (у 28% и 17% пациентов, соответственно), реже наблюдались такие HP как отек (6%), уплотнение (4%) и образование узелков (3%). Такие реакции, в основном, наблюдаются при введении начальной дозы, тем временем, в ходе поддерживающей терапии (80 мг) частота таких проявлений на 100 инъекций составила 3 случая боли в месте введения и <1 — покраснения, отека, образования узелков и уплотнения. Большинство указанных HP носили временный характер, были легкой или средней степени тяжести и редко приводили к прекращению терапии (<1%). Тяжелые реакции в месте введения, включая инфекцию, абсцесс или некроз в месте инъекции, требующие хирургического вмешательства/дренирования, наблюдались очень редко.

Частота HP: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках одной градации частоты HP расположены в порядке убывания их серьезности.

* Реакции, связанные с подавлением выработки Т

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменение лабораторных данных

Изменения лабораторных показателей были сопоставимы в группах, получавших дегареликс и препарат сравнения — агонист ГнРГ (лейпрорелин) в течение одного года в рамках подтверждающего клинического исследования Фазы III (N = 409). При применении указанных препаратов повышение активности (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и глутамилтранспептидазы (ГГТ) наблюдалось у 2–6% пациентов, у которых до начала лечения данный показатель был в пределах нормы. Изменения наблюдались после применения каждого препарата. Существенное снижение гематологических показателей, гематокрита (≤0,37) и гемоглобина (≤115 г/л) наблюдалось у 40% и 13–15%, соответственно, пациентов, у которых данные показатели были в норме до начала лечения. Изменения наблюдались после применения каждого препарата. Данные о степени влияния рака предстательной железы и проведения антиандрогенной терапии на снижение указанных выше показателей отсутствуют. Было отмечено повышение концентрации калия (≥5,8 ммоль/л), креатинина (≥177 мкмоль/л) и азота мочевины крови (≥10,7 ммоль/л) у пациентов с нормальными значениями указанных показателей до начала лечения в 6%, 2% и 15% случаев применения дегареликса и 3%, 2% и 14% случаев применения лейпрорелина, соответственно.

Изменение ЭКГ

Изменения ЭКГ были сопоставимы в группах, получавших дегареликс и препарат сравнения лейпрорелин в течение одного года в рамках подтверждающего клинического исследования фазы III (N = 409). У 3‑х (<1%) из 409 пациентов в группе дегареликса и 4‑х (2%) из 201 пациентов в группе лейпрорелина интервал QT с корректировкой Фридериция составил ≥500 мс. От начала до завершения исследования медианное изменение интервала QT с корректировкой Фридериция составило в группе дегареликса 12,0 мс, а группе лейпрорелина — 16,7 мс.

Отсутствие влияния собственно дегареликса на сердечную реполяризацию (интервал QT с корректировкой Фридериция), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию, морфологию Т- или U‑волн было подтверждено в ходе тщательного QT‑исследования у здоровых добровольцев (N = 80), которые получали дегареликс в виде внутривенной инфузии в течение 60 мин, с достижением среднего значения максимальной концентрации (C_max) 222 нг/мл, что примерно в 3–4 раза больше значения C_max, полученного при лечении рака предстательной железы.

• C61 - Злокачественное новообразование предстательной железы

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы; растворитель - прозрачная бесцветная жидкость.

1 фл.
дегареликс (в форме ацетата) 80 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 220.5 мг.

Растворитель: вода д/и - 4.2 мл.

80 мг - флаконы (1) в комплекте с растворителем (шприц одноразовый 4.2 мл 1 шт., игла д/и 1 шт., переходник 1 шт.) - поддоны пластиковые (1) - пачки картонные.