При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (до 95% принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6–8 часов. Биодоступность флуоксетина после приема внутрь составляет более 60%. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, связывание с белками плазмы крови составляет более 90%. Метаболизируется в печени путем деметилирования до активного метаболита норфлуоксетина и ряда неидентифицированных метаболитов. Выводится почками, величина клиренса флуоксетина составляет 94–704 мл/мин, норфлуоксетина 60–336 мл/мин. Около 12% препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения флуоксетина составляет около 2–3 суток, норфлуоксетина — 7–9 суток. У больных с печеночной недостаточностью период полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина удлиняется. Препарат выделяется с грудным молоком (до 25% от концентрации в сыворотке крови).
Механизм действия
Хотя точный механизм действия флуоксетина неизвестен, предполагается, что он связан с ингибированием нейронального захвата серотонина в ЦНС.
Фармакодинамика
Исследования клинически значимых доз у людей показали, что флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования на животных также показывают, что флуоксетин является гораздо более сильным ингибитором захвата серотонина, чем норадреналина.
Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминовыми и альфа1-адренорецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами классических трициклических антидепрессантов. Флуоксетин гораздо менее эффективно связывается с этими и другими мембранными рецепторами в ткани мозга in vitro, чем трициклические ЛС.
Фармакокинетика
Системная биодоступность
У человека после однократного перорального приема в дозе 40 мг Cmax флуоксетина в плазме составляет от 15 до 55 нг/мл и наблюдается через 6–8 ч.
Пища, по-видимому, не влияет на системную биодоступность флуоксетина, хотя может задерживать его всасывание на 1–2 ч, что, вероятно, не является клинически значимым. Таким образом, флуоксетин можно принимать с пищей или без нее.
Связывание с белками
В диапазоне концентраций от 200 до 1000 нг/мл приблизительно 94,5% флуоксетина связывается in vitro с белками сыворотки крови человека, включая альбумин и альфа1-гликопротеин. Взаимодействие флуоксетина, обладающего высокой степенью связывания с белками, полностью не изучено, но может иметь важное значение.
Энантиомеры
Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь (50/50) энантиомеров R-флуоксетина и S-флуоксетина. В моделях на животных показано, что оба энантиомера являются специфическими и сильными ингибиторами захвата серотонина с эквивалентной фармакологической активностью. Энантиомер S-флуоксетин выводится медленнее и является преобладающим энантиомером, присутствующим в плазме в равновесном состоянии.
Метаболизм
Флуоксетин экстенсивно метаболизируется в печени до норфлуоксетина и ряда других неидентифицированных метаболитов. Идентифицирован только активный метаболит, норфлуоксетин, который образуется путем деметилировании флуоксетина. В моделях на животных показано, что S-норфлуоксетин является сильным и селективным ингибитором захвата серотонина и имеет активность, эквивалентную R- или S-флуоксетину. R-норфлуоксетин значительно менее эффективен, чем исходное вещество, в ингибировании захвата серотонина. Первичный путь выведения — метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками.
Вариабельность метаболизма
У части популяции (около 7%) снижена активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450, метаболизирующего ЛС. Таких людей называют медленными метаболизаторами ЛС, таких как дебризохин, декстрометорфан и трициклические антидепрессанты. В исследовании с использованием меченых и немеченых энантиомеров, применяемых в виде рацемата, эти люди метаболизировали S-флуоксетин с меньшей скоростью, и таким образом у них достигались более высокие концентрации S-флуоксетина. Поэтому концентрации S-норфлуоксетина в равновесном состоянии были ниже. Метаболизм R-флуоксетина у этих медленных метаболизаторов является нормальным. По сравнению с нормальными метаболизаторами, общая сумма плазменных концентраций 4 активных энантиомеров в равновесном состоянии не была значительно выше у медленных метаболизаторов. Таким образом, конечная фармакодинамическая активность была, по существу, одинаковой. Альтернативные ненасыщаемые пути (не-2D6) также способствуют метаболизму флуоксетина. Это объясняет, как концентрация флуоксетина достигает равновесной, а не увеличивается неограниченно.
Поскольку метаболизм флуоксетина, как и ряда других соединений, в т.ч. трициклических антидепрессантов и других СИОЗС, включает систему CYP2D6, сопутствующая терапия ЛС, также метаболизируемыми этой ферментной системой (такими как трициклические антидепрессанты), может привести к взаимодействию ЛС (см. «Взаимодействие»).
Кумуляцияи медленная элиминация
Относительно медленное выведение флуоксетина (T1/2 от 1 до 3 дней после однократного приема и от 4 до 6 дней после постоянного применения) и его активного метаболита, норфлуоксетина (T1/2 от 4 до 16 дней после однократного и постоянного применения), приводит к значительной кумуляции этих активных веществ при постоянном применении и задержке достижения равновесного состояния даже при приеме фиксированной дозы (см. «Меры предосторожности»). После 30 дней приема в дозе 40 мг/сут концентрации флуоксетина в плазме были в диапазоне от 91 до 302 нг/мл и норфлуоксетина в диапазоне от 72 до 258 нг/мл. Концентрации флуоксетина в плазме были выше, чем предсказанные в исследованиях однократных доз, потому что метаболизм флуоксетина непропорционален дозе. Норфлуоксетин, однако, имеет линейную фармакокинетику. Его средний конечный T1/2 после однократной дозы составлял 8,6 дня, а после многократного приема — 9,3 дня. Равновесные уровни после длительного приема аналогичны уровням, наблюдаемым через 4–5 нед.
Длительный T1/2 флуоксетина и норфлуоксетина гарантирует, что даже после прекращения приема активное вещество будет оставаться в организме в течение нескольких недель (в первую очередь в зависимости от индивидуальных характеристик пациента, предыдущего режима дозирования и продолжительности предыдущей терапии при прекращении приема). Это имеет возможные последствия, когда требуется отмена ЛС или когда назначаются ЛС, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и норфлуоксетином после отмены флуоксетина.
Особые группы пациентов
Заболевание печени
Как можно было предположить, исходя из его основного места метаболизма, нарушение функции печени может повлиять на выведение флуоксетина. T1/2 флуоксетина удлинялся в исследовании у пациентов с циррозом печени в среднем до 7,6 дня по сравнению с диапазоном от 2 до 3 дней у субъектов без заболевания печени; выведение норфлуоксетина также задерживалось, в среднем до 12 дней у пациентов с циррозом по сравнению с 7–9 днями у здоровых пациентов. Это говорит о том, что к применению флуоксетина у пациентов с заболеванием печени нужно подходить с осторожностью. Если флуоксетин применяется у пациентов с заболеванием печени, следует использовать более низкую дозу или меньшую частоту приема.
Заболевание почек
У пациентов с депрессией на диализе (n=12) при приеме флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 2 мес создавались равновесные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме, сравнимые с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя существует вероятность того, что метаболиты флуоксетина, экскретируемые почками, могут кумулировать до более высоких уровней у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией, применение более низких или менее частых доз обычно не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика у гериатрических пациентов
Распределение однократных доз флуоксетина у здоровых пожилых людей (>65 лет) существенно не отличалось от такового у более молодых нормальных субъектов. Однако, учитывая длительный T1/2 и нелинейное распределение флуоксетина, исследование однократной дозы не позволяет исключить возможность изменения фармакокинетики у пожилых людей, особенно если они страдают системным заболеванием или получают много ЛС для лечения сопутствующих заболеваний. Влияние возраста на метаболизм флуоксетина было исследовано у 260 пожилых, в других отношениях здоровых пациентов с депрессией (≥60 лет), которые получали флуоксетин в дозе 20 мг в течение 6 нед. Объединенные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме составляли (209,3±85,7) нг/мл в конце 6 нед. У этих пожилых пациентов не наблюдалось необычных ассоциированных с возрастом побочных реакций.
Фармакокинетика у педиатрических пациентов (дети и подростки)
Фармакокинетика флуоксетина была оценена у 21 педиатрического пациента (10 детей в возрасте от 6 до <13 лет, 11 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Флуоксетин в дозе 20 мг/сут применялся в течение срока до 62 дней. Средние Css флуоксетина у этих детей были в 2 раза выше, чем у подростков (171 и 86 нг/мл соответственно). Средние Css норфлуоксетина у этих детей были в 1,5 раза выше, чем у подростков (195 и 113 нг/мл соответственно). Эти различия можно почти полностью объяснить разницей в массе тела. Каких-либо гендерных различий в фармакокинетике флуоксетина не наблюдалось. Сходные диапазоны концентраций флуоксетина и норфлуоксетина в плазме отмечались в другом исследовании с участием 94 педиатрических пациентов (в возрасте от 8 до <18 лет) с диагнозом БДР.
У детей были более высокие средние Css флуоксетина и норфлуоксетина по сравнению со взрослыми; однако эти концентрации находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых во взрослой популяции. Как и у взрослых, флуоксетин и норфлуоксетин экстенсивно кумулировали после многократного перорального приема; равновесные концентрации достигались в течение 3–4 нед ежедневного приема.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность,влияние на фертильность
Канцерогенность. При введении флуоксетина с пищей крысам и мышам в течение 2 лет в дозах до 10 и 12 мг/кг/сут соответственно (примерно в 2,4 и 1,44 раза соответственно превышают МРДЧ 20 мг для детей, на основе мг/м2) свидетельств канцерогенности не обнаружено.
Мутагенность. На основании следующих тестов было показано, что флуоксетин и норфлуоксетин не обладают генотоксическим действием: тест на мутации у бактерий, тест репарации ДНК на культуре клеток гепатоцитов крыс, тест с использованием клеток лимфомы мыши и in vivo тест обмена сестринских хроматид на клетках костного мозга китайского хомячка.
Влияние на фертильность. Два исследования фертильности, проведенные у взрослых крыс при дозах до 7,5 и 12,5 мг/кг/сут (соответствуют примерно 0,97 и 1,6 соответственно МРДЧ 60 мг, применяемой у подростков, из расчета мг/м2), показали, что флуоксетин не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность. Однако неблагоприятные эффекты на фертильность наблюдались при применении флуоксетина у молодых крыс.
Фармакология и токсикология у животных
Уровень фосфолипидов был повышен в некоторых тканях мышей, крыс и собак при длительном применении флуоксетина. Этот эффект обратим после прекращения применения флуоксетина. Кумуляция фосфолипидов у животных наблюдалась при применении многих катионных амфифильных ЛС, включая фенфлурамин, имипрамин и ранитидин. Значение этого эффекта у человека неизвестно.
Клинические исследования
Эффективность флуоксетина была установлена в следующих исследованиях.
- Неотложное и поддерживающее лечение БДР у взрослых, детей и подростков (от 8 до 18 лет) в 7 краткосрочных и 2 долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
- Неотложное лечение обсессий и компульсий у взрослых, детей и подростков (от 7 до 17 лет) с ОКР в 3 краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях.
- Неотложное и поддерживающее лечение переедания и рвоты у взрослых пациентов с нервной булимией (НБ) средней и тяжелой степени в 3 краткосрочных и 1 долгосрочном плацебо-контролируемых испытаниях.
- Неотложное лечение панического расстройства (ПР) с агорафобией или без нее у взрослых пациентов в 2 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
БДР
Ежедневное дозирование
Взрослые. Эффективность флуоксетина изучалась в 5- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и пожилых амбулаторных пациентов с депрессией (возраст ≥18 лет), диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III (в настоящее время DSM-IV). Флуоксетин оказался значительно более эффективным, чем плацебо, согласно Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D, Шкала Гамильтона для оценки депрессии). Флуоксетин также был значительно более эффективен, чем плацебо, по подшкалам HAM-D для оценки депрессивного настроения, нарушения сна и фактора тревоги.
Два 6-недельных контролируемых исследования (n=671, рандомизированы) по сравнению флуоксетина в дозе 20 мг и плацебо показали, что флуоксетин в дозе 20 мг в день эффективен при лечении пожилых пациентов (≥60 лет) с БДР. В этих исследованиях флуоксетин вызывал значительно более высокую частоту ответа и ремиссии, что определяли соответственно снижением на 50% балла HAM-D и общей конечной точкой HAM-D ≤8. Флуоксетин хорошо переносился, и частота прекращения лечения из-за побочных реакций не различалась между флуоксетином (12%) и плацебо (9%).
Педиатрия (дети и подростки). Эффективность флуоксетина в дозе 20 мг/сут у детей и подростков (n=315 рандомизированы: 170 детей в возрасте от 8 до <13 лет, 145 подростков в возрасте от 13 до ≤18 лет) изучали в двух 8–9-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у амбулаторных пациентов с депрессией, диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III-R или DSM-IV.
В обоих исследованиях независимо друг от друга флуоксетин показывал статистически значимо большее среднее изменение общего балла от исходного уровня до конечной точки по Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R, пересмотренная Шкала для оценки детской депрессии) по сравнению с плацебо.
Анализ подгрупп по общему баллу CDRS-R не показал каких-либо отличий в ответных реакциях в зависимости от возраста или пола.
Поддерживающее лечение
Было проведено исследование с участием амбулаторных пациентов с депрессией, которые ответили на лечение (по модифицированной шкале HAMD-17 ≤7 баллов в течение каждой из последних 3 нед при лечении в открытом режиме и отсутствие БДР по критериям DSM-III-R) к концу начальной 12-недельной фазы лечения в открытом режиме при дозе флуоксетина 20 мг/сут. Эти пациенты (n=298) были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в дозе 20 мг/сут или плацебо. На 38-й неделе (всего 50 нед) статистически значимо более низкая частота рецидивов (определяемая как симптомы, достаточные для подтверждения диагноза БДП в течение 2 нед или количество баллов ≥14 по модифицированной шкале HAMD-17 в течение 3 нед) наблюдалась у пациентов, принимавших флуоксетин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
Дополнительное поддерживающее исследование было проведено с участием взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для БДР, которые ответили (определялось как имеющие по модифицированной шкале HAMD-17 ≤9 баллов, оценку по шкале CGI-Severity ≤2 и больше не отвечающие критериям БДР) в течение 3 последовательных недель в конце 13 нед открытого лечения флуоксетином в дозе 20 мг 1 раз в день. Эти пациенты были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в капсулах с отсроченным высвобождением 90 мг 1 раз в неделю, флуоксетина 20 мг 1 раз в день или плацебо. Флуоксетин в дозе 20 мг 1 раз в день продемонстрировал превосходящую эффективность (значительно более длительное время до рецидива депрессивных симптомов) по сравнению с плацебо в течение 25 нед.
ОКР
Взрослые. Эффективность флуоксетина для лечения ОКР была продемонстрирована в двух 13-недельных многоцентровых исследованиях в параллельных группах (исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов, получавших фиксированные дозы флуоксетина 20, 40 или 60 мг/сут (ежедневно утром) или плацебо. Пациенты в обоих исследованиях имели ОКР от умеренного до тяжелого (DSM-III-R) со средними исходными оценками по шкале Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS, Обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна, общий балл) в диапазоне от 22 до 26. В исследовании 1 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–6 единиц по сравнению со снижением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В исследовании 2 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–9 единиц по сравнению с уменьшением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В то время как в исследовании 1 не было указаний на зависимость доза-ответ для эффективности, в исследовании 2 наблюдали зависимость ответа от дозы с численно лучшими ответами в 2 группах с более высокими дозами. В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по шкале Clinical Global Impression (CGI) improvement scale (Шкала общего клинического впечатления — общего улучшения) для вместе взятых исследований 1 и 2.
Таблица 1
Классификация результатов (%) по шкале общего улучшения CGI для завершивших исследование пациентов при объединении двух исследований ОКР
Усиливает эффекты алпразолама, диазепама, этилового спирта и гипогликемических лекарственных средств (ЛС).
Повышает в плазме концентрацию фенитоина, трициклических антидепрессантов, мапротилина, тразодона в 2 раза (необходимо на 50 % снижать дозу трициклических антидепрессантов при одновременном применении).
Возможно повышение концентрации Li+ — риск развития токсических эффектов Li+. Эти ЛС следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение концентрации Li+ в сыворотке крови.
На фоне проведения электросудорожной терапии возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.
Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина (усиление ажитации, двигательного беспокойства, нарушений со стороны ЖКТ).
Ингибиторы МАО повышают риск развития серотонинового синдрома (гипертермия, озноб, повышенное потоотделение, миоклонус, гиперрефлексия, тремор, диарея, нарушения координации движений, вегетативная лабильность, психомоторное возбуждение, бредовые расстройства, угнетение сознания вплоть до комы).
ЛС, оказывающие угнетающее влияние на ЦНС, повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС.
При одновременном применении с ЛС, обладающими высокой степенью связывания с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) ЛС и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.
Флуоксетин усиливает действие гипогликемических препаратов и антикоагулянтов.
Препарат принимают внутрь.
Депрессия. Начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки в первой половине дня, независимо от приема пищи. При необходимости и переносимости, доза может быть увеличена до 40–60 мг в сутки (на 20 мг в неделю), разделенных на 2–3 приема. Максимальная суточная доза — 80 мг.
Терапевтический эффект препарата устанавливается через 1–4 недели после начала лечения, у некоторых пациентов он может достигаться позже.
Обсессивно-компульсивные расстройства — рекомендованная доза составляет 20–60 мг в сутки.
При нервной булимии рекомендованная доза составляет 60 мг в сутки, разделенных на 2–3 приема.
Предменструальные дисфорические расстройства: Рекомендованная доза составляет 20 мг в сутки.
У больных пожилого возраста рекомендуемая начальная суточная доза составляет 20 мг.
У больных с нарушениями функции печени и почек рекомендуется применение более низких доз и удлинение интервала между приемами.
Симптомы: ажитация, маниакальные и судорожные расстройства, нарушения сердечного ритма, тахикардия, тошнота, рвота.
Лечение: специфические антагонисты к флуоксетину не найдены. Проводится симптоматическая терапия, промывание желудка с назначением активированного угля, при судорогах — диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности, температуры тела.
Гиперчувствительность, одновременный прием ингибиторов МАО (и в течение 14 дней после их отмены), тиоридазина (и в течение 5 нед после отмены флуоксетина), пимозида, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) и печени, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.
С осторожностью
Сахарный диабет, эпилепсия, судорожные расстройства (в т.ч. в анамнезе), суицидальная настроенность.
Беременность
Регистр беременностей
Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших антидепрессанты во время беременности (National Pregnancy Registry for Antidepressants, Национальный регистр беременных по антидепрессантам, США).
Резюме рисков
Имеющиеся данные опубликованных эпидемиологических исследований и постмаркетинговых отчетов за несколько десятилетий не показали повышенного риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. В некоторых исследованиях сообщалось о повышении частоты сердечно-сосудистых пороков развития; однако по результатам этих исследований не установлена причинно-следственная связь (см. Данные). Существуют риски, связанные с невылеченной депрессией во время беременности, и риски персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН) (см. Данные) и плохой адаптации новорожденных к влиянию СИОЗС, включая флуоксетин, во время беременности (см. Клинические соображения).
У крыс и кроликов, получавших флуоксетин в период органогенеза, не обнаружено доказательств влияния на развитие при дозах, до 1,6 и 3,9 раза соответственно превышающих МРДЧ 60 мг/сут, применяемую у подростков, из расчета мг/м2. Однако в других репродуктивных исследованиях у крыс увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение массы тела детенышей и увеличение смертности детенышей на ранних сроках после рождения наблюдались при дозах, которые в 1,5 раза (во время беременности) и 0,97 раза (во время беременности и кормления грудью) превышают МРДЧ, применяемую у подростков, из расчета мг/м2.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин, которые прекращают прием антидепрессантов во время беременности более вероятен рецидив большой депрессии, чем у женщин, которые продолжают прием антидепрессантов. Этот результат был получен в проспективном продольном исследовании, включавшем наблюдение за 201 беременной женщиной с БДР в анамнезе, у которых была эутимия и которые принимали антидепрессанты в начале беременности. Следует учитывать риск невылеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовом периоде.
Побочные реакции у плода/новорожденного. У новорожденных, подвергшихся экспозиции флуоксетина и других СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развились осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).
Данные
Данные у человека. Было показано, что СИОЗС (включая флуоксетин) могут проникать через плаценту. Опубликованные эпидемиологические исследования у беременных женщин, подвергшихся воздействию флуоксетина, не установили повышения риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша и других неблагоприятных исходов развития. В нескольких публикациях сообщалось о повышении частоты сердечно-сосудистых пороков развития у детей при воздействии флуоксетина in utero. Однако по результатам этих исследований причинно-следственная связь не установлена. Методологические ограничения этих наблюдательных исследований включают возможную ошибочную классификацию воздействия и исходов, отсутствие адекватного контроля, поправку на искажающие факторы и подтверждающие исследования. Однако результаты этих исследований не могут однозначно установить или исключить какой-либо лекарственноассоциированный риск во время беременности.
Влияние СИОЗС, особенно на более поздних сроках беременности, может повышать риск ПЛГН. ПЛГН встречается в 1–2 случаях на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью.
Данныеу животных. В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов не было каких-либо доказательств пороков развития или отклонений в развитии после применения флуоксетина в дозах до 12,5 и 15 мг/кг/сут соответственно (в 1,6 и 3,9 раза соответственно превышают МРДЧ 60 мг у подростков, на основе мг/м2) на протяжении всего органогенеза. Тем не менее в исследованиях репродукции у крыс увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение веса детенышей и увеличение смертности детенышей в течение первых 7 дней после родов наблюдалось после материнской экспозиции 12 мг/кг/сут (в 1,5 раза больше МРДЧ для подростков, на основе мг/м2) во время беременности или 7,5 мг/кг/сут (0,97 МРДЧ для подростков, на основе мг/м2 ) во время беременности и кормления грудью. Не было доказательств нейротоксичности при развитии выжившего потомства крыс, получавших 12 мг/кг/сут во время беременности. Доза, не оказывающая влияния на смертность детенышей крыс, составила 5 мг/кг/сут (в 0,65 раза больше МРДЧ для подростков, на основе мг/м2).
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Данные из опубликованной литературы сообщают о присутствии флуоксетина и норфлуоксетина в материнском молоке (см. Данные). Имеются сообщения об ажитации, раздражительности, слабом питании и слабой прибавке массы тела у младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина через грудное молоко (см. Клинические соображения). Нет данных о влиянии флуоксетина или его метаболитов на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в флуоксетине и любыми потенциальными побочными эффектами флуоксетина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного состояния матери.
Клинические соображения
Младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина, следует контролировать на предмет развития ажитации, раздражительности, слабого питания и слабой прибавки массы тела.
Данные
Исследование у 19 кормящих матерей, принимавших флуоксетин ежедневно в дозах 10–60 мг, показало, что флуоксетин выявлялся в 30% сывороток детей, находящихся на грудном вскармливании (диапазон от 1 до 84 нг/мл), тогда как норфлуоксетин обнаруживался в 85% (диапазон от <1 до 265 нг/мл).
Отпускается по рецепту врача.
При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).
У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии и гипергликемии — при его отмене. В связи с этим доза инсулина и/или любых др. гипогликемических ЛС, применяемых внутрь, должна быть скорректирована. До наступления значительного улучшения в лечении больные должны находиться под наблюдением врача.
Во время лечения следует воздерживаться от приема алкоголя и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.
После применения ингибиторов МАО назначение флуоксетина допускается не ранее 14 дней. Не следует применять ингибиторы МАО и/или тиоридазин ранее, чем через 5 недель после отмены флуоксетина.
При развитии, на фоне приема флуоксетина, судорожных припадков препарат следует отменить. При заболеваниях печени и в пожилом возрасте лечение следует начинать с минимальных доз.
Со стороны ЦНС: усиление суицидальных тенденций, тревога, головная боль, тремор, ажитация, повышенная раздражительность, нарушение сна, головокружение, сонливость, астенические расстройства, уменьшение либидо, маниакальные и судорожные расстройства.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, нарушение вкуса, тошнота, рвота, сухость во рту или гиперсаливация, диарея.
Со стороны мочеполовой системы: недержание или задержка мочи, дисменорея, вагинит, половая дисфункция у мужчин (замедленная эякуляция).
Редко встречаются аллергические реакции в виде кожной сыпи, зуда, озноба, крапивницы, повышения температуры тела, боли в мышцах и суставах (возможно применение антигистаминных и стероидных препаратов), гипонатриемия, ортостатическая гипотония, тахикардия, нарушение остроты зрения.
Прочие: повышенное потоотделение, тахикардия, системные нарушения со стороны легких, почек или печени, васкулиты.
Возможно развитие анорексии и уменьшение массы тела.
Указанные побочные эффекты чаще возникают в начале терапии флуоксетином или при повышении дозы препарата.
