При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (до 95% принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6-8 часов. Биодоступность флуоксетина после приема внутрь составляет более 60%. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, связывание с белками плазмы крови составляет более 90%. Метаболизируется в печени путем деметилирования до активного метаболита норфлуоксетина и ряда неидентифицированных метаболитов. Выводится почками, величина клиренса флуоксетина составляет 94-704 мл/мин, норфлуоксетина 60-336 мл/мин. Недостаточность почек не оказывает заметного влияния на скорость выведения флуоксетина. Около 12% препарата выделяется через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения флуоксетина составляет около 2-3 суток, норфлуоксетина – 7-9 суток. У больных с недостаточностью печени период полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина удлиняется. Препарат выделяется с грудным молоком (до 25% от концентрации в сыворотке крови).
Механизм действия
Хотя точный механизм действия флуоксетина неизвестен, предполагается, что он связан с ингибированием нейронального захвата серотонина в ЦНС.
Фармакодинамика
Исследования клинически значимых доз у людей показали, что флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования на животных также показывают, что флуоксетин является гораздо более сильным ингибитором захвата серотонина, чем норадреналина.
Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминовыми и альфа1-адренорецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами классических трициклических антидепрессантов. Флуоксетин гораздо менее эффективно связывается с этими и другими мембранными рецепторами в ткани мозга in vitro, чем трициклические ЛС.
Фармакокинетика
Системная биодоступность
У человека после однократного перорального приема в дозе 40 мг Cmax флуоксетина в плазме составляет от 15 до 55 нг/мл и наблюдается через 6–8 ч.
Пища, по-видимому, не влияет на системную биодоступность флуоксетина, хотя может задерживать его всасывание на 1–2 ч, что, вероятно, не является клинически значимым. Таким образом, флуоксетин можно принимать с пищей или без нее.
Связывание с белками
В диапазоне концентраций от 200 до 1000 нг/мл приблизительно 94,5% флуоксетина связывается in vitro с белками сыворотки крови человека, включая альбумин и альфа1-гликопротеин. Взаимодействие флуоксетина, обладающего высокой степенью связывания с белками, полностью не изучено, но может иметь важное значение.
Энантиомеры
Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь (50/50) энантиомеров R-флуоксетина и S-флуоксетина. В моделях на животных показано, что оба энантиомера являются специфическими и сильными ингибиторами захвата серотонина с эквивалентной фармакологической активностью. Энантиомер S-флуоксетин выводится медленнее и является преобладающим энантиомером, присутствующим в плазме в равновесном состоянии.
Метаболизм
Флуоксетин экстенсивно метаболизируется в печени до норфлуоксетина и ряда других неидентифицированных метаболитов. Идентифицирован только активный метаболит, норфлуоксетин, который образуется путем деметилировании флуоксетина. В моделях на животных показано, что S-норфлуоксетин является сильным и селективным ингибитором захвата серотонина и имеет активность, эквивалентную R- или S-флуоксетину. R-норфлуоксетин значительно менее эффективен, чем исходное вещество, в ингибировании захвата серотонина. Первичный путь выведения — метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками.
Вариабельность метаболизма
У части популяции (около 7%) снижена активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450, метаболизирующего ЛС. Таких людей называют медленными метаболизаторами ЛС, таких как дебризохин, декстрометорфан и трициклические антидепрессанты. В исследовании с использованием меченых и немеченых энантиомеров, применяемых в виде рацемата, эти люди метаболизировали S-флуоксетин с меньшей скоростью, и таким образом у них достигались более высокие концентрации S-флуоксетина. Поэтому концентрации S-норфлуоксетина в равновесном состоянии были ниже. Метаболизм R-флуоксетина у этих медленных метаболизаторов является нормальным. По сравнению с нормальными метаболизаторами, общая сумма плазменных концентраций 4 активных энантиомеров в равновесном состоянии не была значительно выше у медленных метаболизаторов. Таким образом, конечная фармакодинамическая активность была, по существу, одинаковой. Альтернативные ненасыщаемые пути (не-2D6) также способствуют метаболизму флуоксетина. Это объясняет, как концентрация флуоксетина достигает равновесной, а не увеличивается неограниченно.
Поскольку метаболизм флуоксетина, как и ряда других соединений, в т.ч. трициклических антидепрессантов и других СИОЗС, включает систему CYP2D6, сопутствующая терапия ЛС, также метаболизируемыми этой ферментной системой (такими как трициклические антидепрессанты), может привести к взаимодействию ЛС (см. «Взаимодействие»).
Кумуляцияи медленная элиминация
Относительно медленное выведение флуоксетина (T1/2 от 1 до 3 дней после однократного приема и от 4 до 6 дней после постоянного применения) и его активного метаболита, норфлуоксетина (T1/2 от 4 до 16 дней после однократного и постоянного применения), приводит к значительной кумуляции этих активных веществ при постоянном применении и задержке достижения равновесного состояния даже при приеме фиксированной дозы (см. «Меры предосторожности»). После 30 дней приема в дозе 40 мг/сут концентрации флуоксетина в плазме были в диапазоне от 91 до 302 нг/мл и норфлуоксетина в диапазоне от 72 до 258 нг/мл. Концентрации флуоксетина в плазме были выше, чем предсказанные в исследованиях однократных доз, потому что метаболизм флуоксетина непропорционален дозе. Норфлуоксетин, однако, имеет линейную фармакокинетику. Его средний конечный T1/2 после однократной дозы составлял 8,6 дня, а после многократного приема — 9,3 дня. Равновесные уровни после длительного приема аналогичны уровням, наблюдаемым через 4–5 нед.
Длительный T1/2 флуоксетина и норфлуоксетина гарантирует, что даже после прекращения приема активное вещество будет оставаться в организме в течение нескольких недель (в первую очередь в зависимости от индивидуальных характеристик пациента, предыдущего режима дозирования и продолжительности предыдущей терапии при прекращении приема). Это имеет возможные последствия, когда требуется отмена ЛС или когда назначаются ЛС, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и норфлуоксетином после отмены флуоксетина.
Особые группы пациентов
Заболевание печени
Как можно было предположить, исходя из его основного места метаболизма, нарушение функции печени может повлиять на выведение флуоксетина. T1/2 флуоксетина удлинялся в исследовании у пациентов с циррозом печени в среднем до 7,6 дня по сравнению с диапазоном от 2 до 3 дней у субъектов без заболевания печени; выведение норфлуоксетина также задерживалось, в среднем до 12 дней у пациентов с циррозом по сравнению с 7–9 днями у здоровых пациентов. Это говорит о том, что к применению флуоксетина у пациентов с заболеванием печени нужно подходить с осторожностью. Если флуоксетин применяется у пациентов с заболеванием печени, следует использовать более низкую дозу или меньшую частоту приема.
Заболевание почек
У пациентов с депрессией на диализе (n=12) при приеме флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 2 мес создавались равновесные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме, сравнимые с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя существует вероятность того, что метаболиты флуоксетина, экскретируемые почками, могут кумулировать до более высоких уровней у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией, применение более низких или менее частых доз обычно не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика у гериатрических пациентов
Распределение однократных доз флуоксетина у здоровых пожилых людей (>65 лет) существенно не отличалось от такового у более молодых нормальных субъектов. Однако, учитывая длительный T1/2 и нелинейное распределение флуоксетина, исследование однократной дозы не позволяет исключить возможность изменения фармакокинетики у пожилых людей, особенно если они страдают системным заболеванием или получают много ЛС для лечения сопутствующих заболеваний. Влияние возраста на метаболизм флуоксетина было исследовано у 260 пожилых, в других отношениях здоровых пациентов с депрессией (≥60 лет), которые получали флуоксетин в дозе 20 мг в течение 6 нед. Объединенные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме составляли (209,3±85,7) нг/мл в конце 6 нед. У этих пожилых пациентов не наблюдалось необычных ассоциированных с возрастом побочных реакций.
Фармакокинетика у педиатрических пациентов (дети и подростки)
Фармакокинетика флуоксетина была оценена у 21 педиатрического пациента (10 детей в возрасте от 6 до <13 лет, 11 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Флуоксетин в дозе 20 мг/сут применялся в течение срока до 62 дней. Средние Css флуоксетина у этих детей были в 2 раза выше, чем у подростков (171 и 86 нг/мл соответственно). Средние Css норфлуоксетина у этих детей были в 1,5 раза выше, чем у подростков (195 и 113 нг/мл соответственно). Эти различия можно почти полностью объяснить разницей в массе тела. Каких-либо гендерных различий в фармакокинетике флуоксетина не наблюдалось. Сходные диапазоны концентраций флуоксетина и норфлуоксетина в плазме отмечались в другом исследовании с участием 94 педиатрических пациентов (в возрасте от 8 до <18 лет) с диагнозом БДР.
У детей были более высокие средние Css флуоксетина и норфлуоксетина по сравнению со взрослыми; однако эти концентрации находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых во взрослой популяции. Как и у взрослых, флуоксетин и норфлуоксетин экстенсивно кумулировали после многократного перорального приема; равновесные концентрации достигались в течение 3–4 нед ежедневного приема.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность,влияние на фертильность
Канцерогенность. При введении флуоксетина с пищей крысам и мышам в течение 2 лет в дозах до 10 и 12 мг/кг/сут соответственно (примерно в 2,4 и 1,44 раза соответственно превышают МРДЧ 20 мг для детей, на основе мг/м2) свидетельств канцерогенности не обнаружено.
Мутагенность. На основании следующих тестов было показано, что флуоксетин и норфлуоксетин не обладают генотоксическим действием: тест на мутации у бактерий, тест репарации ДНК на культуре клеток гепатоцитов крыс, тест с использованием клеток лимфомы мыши и in vivo тест обмена сестринских хроматид на клетках костного мозга китайского хомячка.
Влияние на фертильность. Два исследования фертильности, проведенные у взрослых крыс при дозах до 7,5 и 12,5 мг/кг/сут (соответствуют примерно 0,97 и 1,6 соответственно МРДЧ 60 мг, применяемой у подростков, из расчета мг/м2), показали, что флуоксетин не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность. Однако неблагоприятные эффекты на фертильность наблюдались при применении флуоксетина у молодых крыс.
Фармакология и токсикология у животных
Уровень фосфолипидов был повышен в некоторых тканях мышей, крыс и собак при длительном применении флуоксетина. Этот эффект обратим после прекращения применения флуоксетина. Кумуляция фосфолипидов у животных наблюдалась при применении многих катионных амфифильных ЛС, включая фенфлурамин, имипрамин и ранитидин. Значение этого эффекта у человека неизвестно.
Клинические исследования
Эффективность флуоксетина была установлена в следующих исследованиях.
- Неотложное и поддерживающее лечение БДР у взрослых, детей и подростков (от 8 до 18 лет) в 7 краткосрочных и 2 долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
- Неотложное лечение обсессий и компульсий у взрослых, детей и подростков (от 7 до 17 лет) с ОКР в 3 краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях.
- Неотложное и поддерживающее лечение переедания и рвоты у взрослых пациентов с нервной булимией (НБ) средней и тяжелой степени в 3 краткосрочных и 1 долгосрочном плацебо-контролируемых испытаниях.
- Неотложное лечение панического расстройства (ПР) с агорафобией или без нее у взрослых пациентов в 2 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
БДР
Ежедневное дозирование
Взрослые. Эффективность флуоксетина изучалась в 5- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и пожилых амбулаторных пациентов с депрессией (возраст ≥18 лет), диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III (в настоящее время DSM-IV). Флуоксетин оказался значительно более эффективным, чем плацебо, согласно Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D, Шкала Гамильтона для оценки депрессии). Флуоксетин также был значительно более эффективен, чем плацебо, по подшкалам HAM-D для оценки депрессивного настроения, нарушения сна и фактора тревоги.
Два 6-недельных контролируемых исследования (n=671, рандомизированы) по сравнению флуоксетина в дозе 20 мг и плацебо показали, что флуоксетин в дозе 20 мг в день эффективен при лечении пожилых пациентов (≥60 лет) с БДР. В этих исследованиях флуоксетин вызывал значительно более высокую частоту ответа и ремиссии, что определяли соответственно снижением на 50% балла HAM-D и общей конечной точкой HAM-D ≤8. Флуоксетин хорошо переносился, и частота прекращения лечения из-за побочных реакций не различалась между флуоксетином (12%) и плацебо (9%).
Педиатрия (дети и подростки). Эффективность флуоксетина в дозе 20 мг/сут у детей и подростков (n=315 рандомизированы: 170 детей в возрасте от 8 до <13 лет, 145 подростков в возрасте от 13 до ≤18 лет) изучали в двух 8–9-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у амбулаторных пациентов с депрессией, диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III-R или DSM-IV.
В обоих исследованиях независимо друг от друга флуоксетин показывал статистически значимо большее среднее изменение общего балла от исходного уровня до конечной точки по Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R, пересмотренная Шкала для оценки детской депрессии) по сравнению с плацебо.
Анализ подгрупп по общему баллу CDRS-R не показал каких-либо отличий в ответных реакциях в зависимости от возраста или пола.
Поддерживающее лечение
Было проведено исследование с участием амбулаторных пациентов с депрессией, которые ответили на лечение (по модифицированной шкале HAMD-17 ≤7 баллов в течение каждой из последних 3 нед при лечении в открытом режиме и отсутствие БДР по критериям DSM-III-R) к концу начальной 12-недельной фазы лечения в открытом режиме при дозе флуоксетина 20 мг/сут. Эти пациенты (n=298) были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в дозе 20 мг/сут или плацебо. На 38-й неделе (всего 50 нед) статистически значимо более низкая частота рецидивов (определяемая как симптомы, достаточные для подтверждения диагноза БДП в течение 2 нед или количество баллов ≥14 по модифицированной шкале HAMD-17 в течение 3 нед) наблюдалась у пациентов, принимавших флуоксетин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
Дополнительное поддерживающее исследование было проведено с участием взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для БДР, которые ответили (определялось как имеющие по модифицированной шкале HAMD-17 ≤9 баллов, оценку по шкале CGI-Severity ≤2 и больше не отвечающие критериям БДР) в течение 3 последовательных недель в конце 13 нед открытого лечения флуоксетином в дозе 20 мг 1 раз в день. Эти пациенты были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в капсулах с отсроченным высвобождением 90 мг 1 раз в неделю, флуоксетина 20 мг 1 раз в день или плацебо. Флуоксетин в дозе 20 мг 1 раз в день продемонстрировал превосходящую эффективность (значительно более длительное время до рецидива депрессивных симптомов) по сравнению с плацебо в течение 25 нед.
ОКР
Взрослые. Эффективность флуоксетина для лечения ОКР была продемонстрирована в двух 13-недельных многоцентровых исследованиях в параллельных группах (исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов, получавших фиксированные дозы флуоксетина 20, 40 или 60 мг/сут (ежедневно утром) или плацебо. Пациенты в обоих исследованиях имели ОКР от умеренного до тяжелого (DSM-III-R) со средними исходными оценками по шкале Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS, Обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна, общий балл) в диапазоне от 22 до 26. В исследовании 1 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–6 единиц по сравнению со снижением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В исследовании 2 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–9 единиц по сравнению с уменьшением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В то время как в исследовании 1 не было указаний на зависимость доза-ответ для эффективности, в исследовании 2 наблюдали зависимость ответа от дозы с численно лучшими ответами в 2 группах с более высокими дозами. В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по шкале Clinical Global Impression (CGI) improvement scale (Шкала общего клинического впечатления — общего улучшения) для вместе взятых исследований 1 и 2.
Таблица 1
Классификация результатов (%) по шкале общего улучшения CGI для завершивших исследование пациентов при объединении двух исследований ОКР
Нельзя применять препарат одновременно с ингибиторами МАО, в том числе антидепрессантами – ингибиторами МАО; фуразолидоном, прокарбазином, селегилином, а также триптофаном (предшественник серотонина), так как возможно развитие серотонинергического синдрома, проявляющегося в спутанности сознания, гипоманиакальном состоянии, психомоторном возбуждении, судорогах, дизартрии, гипертонических кризах, ознобе, треморе, тошноте, рвоте, диарее. Интервал между окончанием терапии ингибиторами МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО – не менее 5 недель.
Одновременный прием флуоксетина с алкоголем или с препаратами центрального действия, вызывающими угнетение функции центральной нервной системы, усиливает их эффект.
Флуоксетин блокирует метаболизм трициклических и тетрациклических антидепрессивных средств, тразодона, карбамазепина, диазепама, метопролола, терфенадина, фенитоина (дифенин), что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови, усиливая их действие и увеличивая частоту осложнений.
Совместное применение флуоксетина и солей лития требует тщательного контроля за концентрацией лития в крови, так как возможно ее повышение.
Флуоксетин усиливает действие гипогликемических препаратов. При одновременном применении с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) лекарственных средств и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.
Препарат принимают внутрь.
Начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки в первой половине дня, независимо от приема пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 40-60 мг/сут, разделенных на 2-3 приема. Максимальная суточная доза – 80 мг.
Клинический эффект развивается через 1-4 недели после начала лечения, у некоторых пациентов он может достигаться позже.
Обсессивно-компульсивные расстройства: рекомендованная доза составляет 20-60 мг в сутки.
При булимическом неврозе препарат применяется в суточной дозе 60 мг, разделенных на 2-3 приема.
У больных пожилого возраста рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг. У больных с нарушениями функции печени и почек, а также с низкой массой тела рекомендуется применение более низких доз и удлинение интервала между приемами.
Длительность приема определяется лечащим врачом и может длиться на протяжении нескольких лет.
Симптомы: психомоторное возбуждение, судорожные припадки, нарушения сердечного ритма, тахикардия, тошнота, рвота.
Лечение: специфические антагонисты к флуоксетину не найдены. Проводится симптоматическая терапия, промывание желудка с назначением активированного угля, при судорогах – диазепам, поддержание дыхания, сердечной деятельности, температуры тела.
С осторожностью.
Сахарный диабет, судорожный синдром различного генеза и эпилепсия (в т.ч. в анамнезе), болезнь Паркинсона, компенсированные почечная и/или печеночная недостаточность, чрезмерное похудание, суицидальная настроенность.
Беременность
Регистр беременностей
Существует регистр беременностей, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, принимавших антидепрессанты во время беременности (National Pregnancy Registry for Antidepressants, Национальный регистр беременных по антидепрессантам, США).
Резюме рисков
Имеющиеся данные опубликованных эпидемиологических исследований и постмаркетинговых отчетов за несколько десятилетий не показали повышенного риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. В некоторых исследованиях сообщалось о повышении частоты сердечно-сосудистых пороков развития; однако по результатам этих исследований не установлена причинно-следственная связь (см. Данные). Существуют риски, связанные с невылеченной депрессией во время беременности, и риски персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН) (см. Данные) и плохой адаптации новорожденных к влиянию СИОЗС, включая флуоксетин, во время беременности (см. Клинические соображения).
У крыс и кроликов, получавших флуоксетин в период органогенеза, не обнаружено доказательств влияния на развитие при дозах, до 1,6 и 3,9 раза соответственно превышающих МРДЧ 60 мг/сут, применяемую у подростков, из расчета мг/м2. Однако в других репродуктивных исследованиях у крыс увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение массы тела детенышей и увеличение смертности детенышей на ранних сроках после рождения наблюдались при дозах, которые в 1,5 раза (во время беременности) и 0,97 раза (во время беременности и кормления грудью) превышают МРДЧ, применяемую у подростков, из расчета мг/м2.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин, которые прекращают прием антидепрессантов во время беременности более вероятен рецидив большой депрессии, чем у женщин, которые продолжают прием антидепрессантов. Этот результат был получен в проспективном продольном исследовании, включавшем наблюдение за 201 беременной женщиной с БДР в анамнезе, у которых была эутимия и которые принимали антидепрессанты в начале беременности. Следует учитывать риск невылеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовом периоде.
Побочные реакции у плода/новорожденного. У новорожденных, подвергшихся экспозиции флуоксетина и других СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развились осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).
Данные
Данные у человека. Было показано, что СИОЗС (включая флуоксетин) могут проникать через плаценту. Опубликованные эпидемиологические исследования у беременных женщин, подвергшихся воздействию флуоксетина, не установили повышения риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша и других неблагоприятных исходов развития. В нескольких публикациях сообщалось о повышении частоты сердечно-сосудистых пороков развития у детей при воздействии флуоксетина in utero. Однако по результатам этих исследований причинно-следственная связь не установлена. Методологические ограничения этих наблюдательных исследований включают возможную ошибочную классификацию воздействия и исходов, отсутствие адекватного контроля, поправку на искажающие факторы и подтверждающие исследования. Однако результаты этих исследований не могут однозначно установить или исключить какой-либо лекарственноассоциированный риск во время беременности.
Влияние СИОЗС, особенно на более поздних сроках беременности, может повышать риск ПЛГН. ПЛГН встречается в 1–2 случаях на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью.
Данныеу животных. В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов не было каких-либо доказательств пороков развития или отклонений в развитии после применения флуоксетина в дозах до 12,5 и 15 мг/кг/сут соответственно (в 1,6 и 3,9 раза соответственно превышают МРДЧ 60 мг у подростков, на основе мг/м2) на протяжении всего органогенеза. Тем не менее в исследованиях репродукции у крыс увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение веса детенышей и увеличение смертности детенышей в течение первых 7 дней после родов наблюдалось после материнской экспозиции 12 мг/кг/сут (в 1,5 раза больше МРДЧ для подростков, на основе мг/м2) во время беременности или 7,5 мг/кг/сут (0,97 МРДЧ для подростков, на основе мг/м2 ) во время беременности и кормления грудью. Не было доказательств нейротоксичности при развитии выжившего потомства крыс, получавших 12 мг/кг/сут во время беременности. Доза, не оказывающая влияния на смертность детенышей крыс, составила 5 мг/кг/сут (в 0,65 раза больше МРДЧ для подростков, на основе мг/м2).
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Данные из опубликованной литературы сообщают о присутствии флуоксетина и норфлуоксетина в материнском молоке (см. Данные). Имеются сообщения об ажитации, раздражительности, слабом питании и слабой прибавке массы тела у младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина через грудное молоко (см. Клинические соображения). Нет данных о влиянии флуоксетина или его метаболитов на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в флуоксетине и любыми потенциальными побочными эффектами флуоксетина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основного состояния матери.
Клинические соображения
Младенцев, подвергшихся воздействию флуоксетина, следует контролировать на предмет развития ажитации, раздражительности, слабого питания и слабой прибавки массы тела.
Данные
Исследование у 19 кормящих матерей, принимавших флуоксетин ежедневно в дозах 10–60 мг, показало, что флуоксетин выявлялся в 30% сывороток детей, находящихся на грудном вскармливании (диапазон от 1 до 84 нг/мл), тогда как норфлуоксетин обнаруживался в 85% (диапазон от <1 до 265 нг/мл).
Отпускается по рецепту врача.
Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи, анафилактических реакциях и прогрессирующих системных нарушениях с вовлечением в патологический процесс кожи, легких, печени, почек у пациентов, принимающих флуоксетин. При появлении кожной сыпи или других возможных аллергических реакций, этиология которых не может быть определена, прием флуоксетина следует отменить.
В исследованиях in vitro и на животных не получено доказательств канцерогенности.
Безопасность и эффективность применения флуоксетина у детей не установлены.
При использовании препарата флуоксетин пожилыми пациентами доза препарата должна быть уменьшена в 2 раза. Также дозу следует уменьшить в 2 раза при нарушенной функции печени и почек.
У больных с сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии во время терапии флуоксетином и гипергликемии после его отмены. В начале и после окончания лечения флуоксетином может потребоваться коррекция доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.
На фоне проведения электросудорожной терапии возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.
При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).
После отмены препарата его терапевтическая концентрация в сыворотке крови может сохраняться в течение нескольких недель.
Во время лечения флуоксетином не допускается прием алкогольных напитков.
Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. В большей степени риску суицида подвержены лица младше 24 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения Флуоксетином следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Со стороны центральной нервной системы: гипомания или мания, усиление суицидальных тенденций, тревога, повышенная раздражительность, ажитация, головокружение, головная боль, тремор, бессонница или сонливость, астенические расстройства.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, нарушения вкуса, тошнота, рвота, сухость во рту или гиперсаливация, диарея.
Со стороны мочеполовой системы: недержание или задержка мочи; дисменорея, вагинит, снижение либидо, половая дисфункция у мужчин (замедленная эякуляция).
При развитии, на фоне приема флуоксетина, судорожных припадков препарат следует отменить.
Редко встречаются: аллергические реакции в виде кожной сыпи, крапивницы, зуда, озноба, повышения температуры тела, боли в мышцах и суставах (возможно применение антигистаминных и стероидных препаратов); повышенное потоотделение, гипонатриемия, тахикардия, нарушение остроты зрения, васкулиты.
Возможно развитие анорексии и уменьшение массы тела.
Указанные побочные эффекты чаще возникают в начале терапии флуоксетином или при повышении дозы препарата.
Капсулы1 капс.
флуоксетин (в форме гидрохлорида) 20 мг
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
