Бронхиальная астма (только в качестве дополнительной терапии к ингаляционным ГКС для длительного контроля астмы, у пациентов в возрасте 6 лет и старше с обратимым обструктивным заболеванием дыхательных путей, включая пациентов с симптомами ночной астмы); бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (экстренная профилактика) у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше при введении по мере необходимости (в качестве монотерапии у пациентов, не страдающих персистирующей астмой. У пациентов с персистирующей астмой применение формотерола для предотвращения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, следует рассматривать только в том случае, если лечение астмы включает в себя длительный прием таких ЛС для контроля астмы, как ингаляционные ГКС (см. «Противопоказания»).
Механизм действия
Формотерол вызывает бронходилатацию путем стимуляции бета2-адренергических рецепторов в гладкой мускулатуре бронхов, тем самым вызывая расслабление гладкомышечных волокон.
Фармакодинамика
После ингаляции формотерола заметное улучшение легочной функции наблюдается в течение 1–3 мин. Быстрое начало действия аналогично таковому при применении бронхолитиков короткого действия (например, тербуталина, сальбутамола). Приблизительно 80% максимального эффекта достигается в течение 15 мин после применения. Кроме того, средняя продолжительность бронхолитического эффекта формотерола составляет 12 ч после приема 1 дозы, как и у других бета2-адреномиметиков длительного действия.
В ходе исследований однократного применения формотерола в диапазоне доз от 3 до 48 мкг наблюдался дозозависимый эффект. По сравнению с плацебо, все исследуемые дозы приводили к статистически значимому увеличению средних значений ОФВ1, однако максимальное увеличение после введения дозы 3 мкг не отличалось от плацебо. Поскольку максимальный эффект на ОФВ1 и продолжительность действия являются важными показателями клинической эффективности, доза 3 мкг признана клинически менее подходящей, особенно в связи с хорошей переносимостью более высоких доз. Таким образом, как минимальная эффективная была определена доза 6 мкг. Начало действия формотерола (от 1 до 3 мин) аналогично действию ингаляционных бета2-адреномиметиков короткого действия и более быстрое, чем у салметерола. Однократные дозы 6, 12, 24 и 48 мкг формотерола обеспечивают 12-часовой период бронходилатации. Продолжительность действия является дозозависимой, продолжительность действия при применении 12 мкг формотерола аналогична таковой при применении 50 мкг салметерола.
Дозозависимый тремор слабой или умеренной интенсивности наблюдался у здоровых добровольцев, ранее не подвергавшихся воздействию формотерола.
Формотерол в дозах до 48 мкг включительно статистически значимо не увеличивал частоту пульса ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с астмой, по сравнению с плацебо. Клинически значимое увеличение частоты пульса наблюдалось у здоровых добровольцев после применения кумулятивной дозы формотерола 72 мкг.
При получении кумулятивной дозы формотерола 72 мкг здоровыми добровольцами наблюдалось статистически, но не клинически значимое повышение сАД и снижение дАД. При мониторинге АД у пациентов с астмой, получавших однократные или многократные ежедневные дозы формотерола 48 мкг, существенных изменений не наблюдалось.
Зависимость доза–эффект была зафиксирована в отношении удлинения интервала QTc, при этом показатели после введения однократной дозы формотерола 24 мкг у здоровых добровольцев значительно отличались от плацебо. Однако абсолютные изменения, наблюдавшиеся даже после кумулятивной дозы формотерола 72 мкг у здоровых добровольцев, не могут считаться клинически значимыми. Следует отметить, что интервал QTc не является лучшим показателем влияния на сердце и может даже вводить в заблуждение, когда интервалы QT и ЧСС изменяются одновременно.
После введения формотерола у здоровых добровольцев наблюдалось первоначальное снижение значения сывороточного K+, однако отмечалась быстрая толерантность к гипокалиемическому эффекту. В исследованиях у пациентов с астмой клинически значимого снижения значения сывороочного K+ не отмечалось. В долгосрочных исследованиях формотерола не было отмечено тенденции к развитию гипокалиемии.
Фармакокинетика
Абсорбция
Вдыхаемый формотерол попадает в системный кровоток двумя путями: абсорбция в легких (легочная биодоступность) и абсорбция в кишечнике (пероральная биодоступность). Формотерол для пероральных ингаляций быстро всасывается. Tmax в плазме крови составляет примерно 15 мин после ингаляции.
В фармакокинетическом исследовании выявлено, что биодоступность формотерола в легких после введения с помощью ингалятора Turbuhaler® составляла 43% от доставленно дозы (что соответствует 32% от общей дозы). Общая системная доступность после ингаляции составляла около 60% от доставленной дозы.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 50%.
Метаболизм
Формотерол метаболизируется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования. Прямая конъюгация формотерола и биотрансформация фазы 1 с последующей конъюгацией являются вероятными путями метаболизма формотерола. Окислительный метаболизм у пациентов с циррозом, вероятно, будет замедлен, но способность к конъюгации должна сохраняться, поскольку глюкуронидация, по-видимому, мало подвержена влиянию при циррозе. Таким образом, заранее не следует ожидать, что цирроз снизит способность индивидуума элиминировать формотерол. Однако, если метаболический клиренс формотерола действительно снижен, увеличение его концентрации в плазме после ингаляции не должно препятствовать применению клинически рекомендуемых доз формотерола (6–12 мкг 2 раза в сутки) даже при снижении общего клиренса на 50%. Фермент, ответственный за О-деметилирование, не идентифицирован. Общий плазменный клиренс и Vd не определены.
Элиминация
Бóльшая часть дозы формотерола элиминирует путем метаболизма. После ингаляции 6–10% дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. После в/в инфузии формотерола около 19% дозы выводится с мочой в виде неизмененного формотерола в течение 24–48 ч. Менее 10% от номинальной дозы оставалось в неизмененном виде после ингаляции без сопутствующего активированного угля. Значительная часть дозы может выводиться с мочой в виде метаболитов или конъюгатов этих метаболитов. По оценкам, конечный T1/2 после ингаляции составляет около 8 ч.
Токсикология
Острая токсичность
Острую токсичность формотерола изучали на мышах и крысах после ингаляционного и перорального введения. Значения ЛД50 при ингаляции у мышей и крыс составляли >280 и 40–200 мг/кг соответственно. Значения ЛД50 при пероральном введении находились в диапазоне >2000 мг/кг у взрослых мышей и крыс и 500–1000 мг/кг у молодых крыс (в возрасте 12–14 дней). Симптомами острой токсичности были снижение двигательной активности, брюшное (диафрагмальное) дыхание, тремор, повышенное слюноотделение и хромодакриорея. У некоторых серьезно пострадавших животных были обнаружены поражения миокарда. Данный результат является ожидаемым при применении высоких доз средств, стимулирующих бета-адренорецепторы, таких как изопреналин, сальбутамол и тербуталин.
Эффекты, отмеченные в исследованиях с однократной дозой, являются сходными с ожидаемыми при применении сильнодействующих бета-адреномиметиков.
Токсичность при длительном применении
Общую токсичность после многократного применения формотерола изучали на мышах, крысах и собаках после ингаляционного и перорального введения. Были также проведены исследования на молодых крысах.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности с введением многократных доз у мышей, крыс и собак, аналогичны ожидаемым при применении сильнодействующих бета2-адреномиметиков. Наиболее заметными являются эффекты на ССС с развитием тахикардии, желудочковой аритмии и поражением миокарда при высоких дозах. В некоторых исследованиях отмечалось незначительное повышение уровня калия в сыворотке крови, что противоречит обычно наблюдаемому в клинической практике снижению уровня калия в сыворотке крови после острого отравления бета2-адреномиметиками. В данном контексте следует отметить, что забор крови для клинико-химического анализа в токсикологических исследованиях обычно проводится примерно через 24 ч после введения вещества. Поэтому повышенный уровень калия в сыворотке крови может быть вызван эффектом рикошета. Это же объяснение может быть справедливо и для других расхождений между клиническими и токсикологическими исследованиями, например в колебании уровня глюкозы в крови. В некоторых исследованиях отмечалось незначительное повышение активности АЛТ, что может указывать на воздействие на печень, хотя морфологических изменений обнаружено не было.
Выводы о повышенной частоте атрофии яичек, сделанные в основном исследовании формотерола на молодых крысах, являются невоспроизводимыми. Все остальные исследования с введением многократных доз, проведенные с формотеролом на мышах, крысах и собаках (взрослые животные), были направлены на выявление атрофии яичек. Доказательств того, что формотерол вызывает атрофию яичек в данных исследованиях не обнаружено. Эффекты в отношении яичек, отмеченные в основном исследовании на молодых крысах, носят неоднозначный характер и поэтому считаются клинически незначимыми.
Мутагенность, канцерогенность, влияние на фертильность
Мутагенный потенциал формотерола изучали в тесте Эймса, тесте с клетками мышиной лимфомы L5178 TK +/-, тесте in vitro на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и микроядерном тесте у крыс. В тесте Эймса каждая из двух партий формотерола была протестирована в двух независимых экспериментах. В одном из экспериментов с использованием каждой партии наблюдалось слабое, но значительное увеличение числа ревертантных колоний. Однако, поскольку мутагенный эффект не был ни воспроизводимым, ни дозозависимым, был сделан вывод, что формотерол не является мутагенным в данном эксперименте. Он также не обладал мутагенными свойствами в отношении локуса тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы L5178Y, не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах человека in vitro или в микроядрах у крыс, получавших формотерол путем ингаляции. Принимая во внимание, что тесты на мышиную лимфому и хромосомные аберрации, как правило, более чувствительны, чем тест Эймса, а также низкую и непостоянную активность, наблюдаемую в двух различных тестах Эймса, был сделан вывод, что формотерол не является мутагеном in vitro. Отрицательные результаты микроядерного теста указывают на то, что формотерол не является мутагенным и in vivo.
Канцерогенный потенциал формотерола изучали на мышах после перорального введения и на крысах после ингаляции. Единственными результатами, связанными с лечением, были дозозависимое увеличение частоты возникновения лейомиомы матки у мышей и 1 случай мезовариальной лейомиомы у крыс. Данные результаты ожидаемы у грызунов при применении бета-стимулирующих средств.
Полная программа исследований токсического влияния на репродуктивную функцию была проведена на крысах и кроликах. В данных исследованиях формотерол вводили перорально или ингаляционно.
В исследовании на крысах, которым формотерол вводили перорально через желудочный зонд, было отмечено снижение фертильности у самцов (фертильность 78% от группы контроля) при высоком уровне дозы (15 мг/кг) в основном исследовании. Данный эффект не наблюдался при среднем (3 мг/кг) или низком (0,2 мг/кг) уровнях дозы. Снижение фертильности было связано с незначительным снижением массы семенников при высоком уровне дозы, хотя и не являлось статистически значимым. Гистологическое исследование яичек не выявило увеличения частоты или тяжести атрофии яичек при высоком уровне дозы или любом другом уровне дозы по сравнению с контрольной группой. Общая частота возникновения атрофии яичек в данном исследовании была в пределах исторических контрольных данных этой лаборатории. О том, что влияние оказывалось на фертильность самцов, а не самок, свидетельствует тот факт, что у самок сателлитной группы, получавших формотерол, спаренных с самцами, не получавшими формотерол, частота беременностей составляла 100%, даже в группе с дозой 15 мг/кг. Отмечалось, что у самок, не получавших формотерол, спаренных с самцами из группы с дозой 15 мг/кг (второе спаривание самца) наблюдалось снижение фертильности (81% от группы контроля). При высоком уровне дозы 15 мг/кг, системное воздействие (Cmax и AUC) примерно в 1300 раз превышало рекомендуемое для человека.
Влияние на беременность изучали на крысах после ингаляции формотерола (диапазон доз 0,004–1,2 мг/кг). Масса тела самки дозозависимо увеличивалась по сравнению с группой контроля с начала периода дозирования. Также отмечалась дозозависимая тахикардия. Средняя масса плаценты была статистически значимо увеличена во группах, которым вводили формотерол, по сравнению с контрольной группой.
При применении формотерола в дозах до 1,2 мг/кг (высокий уровень дозы) включительно никаких эффектов на органогенез или развитие плода, которые можно было бы связать с введением формотерола, не отмечалось.
Влияние на беременность также изучали на кроликах после перорального введения в дозах 0,2; 3,5 и 60 мг/кг. Увеличение прироста массы тела самки наблюдалось при всех уровнях дозы, особенно при дозе 60 мг/кг. Незначительное увеличение массы плаценты и более высокая доля плодов с субкапсулярными кистами печени также наблюдались при дозе 60 мг/кг. Процент плодов с дополнительными ребрами и уменьшенной и/или асимметричной/расщепленной грудиной при данном уровне дозы также был выше, хотя считалось, что это не связано с введением формотерола.
При дозах формотерола 0,2 или 3,5 мг/кг не наблюдалось явного отрицательного влияния терапии на эмбриональное развитие. При высоком уровне дозы системное воздействие (Cmax и AUC) примерно в 7000–11000 раз превышало рекомендуемое для человека.
Для изучения возможного влияния на поздние сроки беременности, роды и развитие потомства крысам вводили формотерол в дозах 0,2–3,4 мг/кг перорально через желудочный зонд. Отмечалось дозозависимое увеличение прироста массы тела самок. Количество небеременных самок и самок с полной потерей помета было несколько выше в группах со средним (0,8 мг/кг) и высоким (3,4 мг/кг) уровнем доз. Вес помета и средний вес детенышей были немного снижены в группах, получавших формотерол, но без явной зависимости от дозы. Не было выявлено различий в этапах развития, развитии рефлексов или функциональных тестах. Различий в половой функции или фертильности между группами не наблюдалось (поколение F1).
Серьезных неблагоприятных воздействий на репродуктивную функцию не отмечалось. Наиболее важным результатом является снижение фертильности у крыс при применении формотерола в высоких дозах (примерно в 1300 раз превышающих максимальное рекомендуемое системное воздействие на человека). Таким образом, считается, что это не представляет клинической проблемы.
Бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы (включая ЛС в форме глазных капель), в особенности неселективные, могут частично или полностью подавлять действие бета-агонистов. При необходимости одновременного применения формотерола и бета-адреноблокатора рекомендуется рассмотреть возможность применения бета-адреноблокатора (например, метопролол) с менее выраженным бета2-блокирующим действием. При совместном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного ухудшения легочной функции и необходимости коррекции дозы любого из ЛС.
Производные ксантина, стероиды и диуретики
Одновременное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усилить возможный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков. Гипокалиемия может повысить предрасположенность к аритмии у пациентов, получающих гликозиды дигиталиса (наперстянки).
Другие ЛС
Одновременное применение хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных ЛС (терфенадин), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может способствовать удлинению интервал QTc и повысить риск развития желудочковых аритмий.
Леводопа, L-тироксин, окситоцин и алкоголь могут нарушать толерантность сердца к бета2-адреномиметикам.
Одновременное применение ингибиторов МАО, включая ЛС с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может ускорить развитие гипертензивных реакций.
Существует повышенный риск развития аритмии у пациентов, получающих сопутствующую анестезию галогенизированными углеводородами.
Ингаляционно, только в качестве дополнительной терапии у пациентов с бронхиальной астмой, не поддающейся адекватному контролю на фоне приема ингаляционных ГКС. После достижения и сохранения контроля над астмой следует регулярно оценивать состояние пациента и рассмотреть возможность отмены формотерола, если это возможно без потери контроля над астмой. Не рекомендуется применять формотерол у пациентов с бронхиальной астмой, поддающейся адекватному контролю ингаляционными ГКС в низких и средних дозах (см. «Меры предосторожности»).
Дозировка должна подбираться индивидуально, в соответствии с потребностями пациента, а реакция пациента должна постоянно контролироваться лечащим врачом. Доза должна быть минимально возможной, способной обеспечить отсутствие симптомов у пациента или достижение терапевтической цели. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 48 мкг, для детей — 24 мкг.
Симптомы: передозировка, вероятно, приведет к таким эффектам, характерным для агонистов бета2-адренорецепторов, как тремор, головная боль, ощущение сердцебиения. Также могут возникнуть метаболический ацидоз и артериальная гипертензия. В единичных случаях отмечались тахикардия, гипергликемия, гипокалиемия, удлинение интервала QTc, аритмия, тошнота и рвота.
Лечение: клинический опыт лечения передозировки ограничен, показано поддерживающее и симптоматическое лечение.
Подтвержденная реакция гиперчувствительности к формотеролу; тахиаритмия; лечение бронхиальной астмы без одновременного применения ингаляционных ГКС для длительного контроля астмы (потенциальный риск летального исхода и госпитализации (см.«Меры предосторожности»).
Безопасность применения формотерола во время беременности не установлена. Формотерол следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Хорошо контролируемых исследований у человека, в которых изучалось бы влияние формотерола на преждевременные роды или роды в срок, не проводилось. Из-за возможности влияния бета-адреномиметиков на сократительную способность матки, применение бета2-адреномиметиков, таких как формотерол, во время родов должно быть ограничено теми пациентами, у которых преимущества явно превосходят риск.
Формотерол выделяется в молоко кормящих крыс после перорального применения. Поскольку опыт применения формотерола у кормящих женщин отсутствует, его использование в таких обстоятельствах следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для младенца.
Профиль побочных реакций
Формотерол применяли более чем у 29000 пациентов в ходе клинических исследований. Общий постмаркетинговый период применения формотерола составляет более 2,4 млн пациенто-лет лечения. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные симптомы, о которых сообщалось в большинстве отчетов, относятся к побочным реакциям, связанным с терапией бета2-адреномиметиками. Не отмечалось никаких особенно серьезных или неожиданных реакций, связанных с приемом формотерола. Перечисленные ниже показатели частоты возникновения получены по данным объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований. Такие фармакологически предсказуемые от применения бета2-адреномиметика побочные реакции, как тремор и ощущение сердцебиения, могут возникать, но, как правило, они носят преходящий характер и уменьшаются при регулярной терапии. Как и при ингаляционной терапии другими ЛС, в очень редких случаях может возникнуть парадоксальный бронхоспазм.
Следующие нежелательные реакции по частоте возникновения могут быть классифицированы как часто (≥1, <10%) — тремор, головная боль, головокружение, тошнота и мышечные спазмы; нечасто (≥0,1, <1%) — тахикардия, ощущение сердцебиения, сердечные аритмии (например, мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия), стенокардия, нарушения сна, реакции гиперчувствительности (например, бронхоспазм, экзантема, крапивница, зуд), гипокалиемия, гипергликемия, нарушение вкуса и изменения АД; редко (частота ≥0,01, <0,1%) — возбуждение и беспокойство.
Бета2-адреномиметики длительного действия, включая формотерол, могут повышать риск летального исхода, связанного с астмой. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, снижает ли такой риск одновременное применение ингаляционных ГКС. Данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что бета2-адреномиметики длительного действия могут повышать риск необходимости госпитализации в связи с астмой у детей и подростков (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований
Частота побочных реакций, отмечавшихся в четырех контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 1; 3; 3 и 6 мес соответственно), независимо от их причинно-следственной связи с применением формотерола, представлена в таблице.
Таблица
Частота побочных реакций, наблюдавшихся чаще, чем при применении плацебо, в контролируемых исследованиях
Капсулы с порошком для ингаляций размер №3, корпус бесцветный прозрачный, крышечка голубовато-зеленая; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
1 доза (1 капс.)
формотерола фумарата дигидрат 12 мкг
* в состав включен избыток действующего вещества до 10% формотерола для компенсации потерь во время производства и внутри ингалятора при применении (в приведенном составе избыток не учитывается).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - до 25 мг.
Состав корпуса капсулы: каррагинан - 0.6 мг, калия ацетат - 0.45 мг, вода очищенная - 1.5 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза - до 30 мг.
Состав крышечки капсулы: каррагинан - 0.4 мг, калия ацетат - 0.3 мг, вода очищенная - 1 мг, краситель зеленый прочный FCF (E143) - 0.006 мг, краситель желтый хинолиновый (Е104) - 0.004 мг, титана диоксид - 0.6526 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза - до 20 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные×.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные×.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) в комплекте с устройством для ингаляций - пачки картонные×.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) в комплекте с устройством для ингаляций - пачки картонные×.
30 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - пачки картонные×.
30 шт. - флаконы полипропиленовые (2) - пачки картонные×.
30 шт. - флаконы полипропиленовые (1) в комплекте с устройством для ингаляций - пачки картонные×.
30 шт. - флаконы полипропиленовые (2) в комплекте с устройством для ингаляций - пачки картонные×.
× На пачку картонную может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.
