Генвоя таблетки покрытые пленочной оболочкой флакон 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг 30 шт

Лечение ВИЧ-1-инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:

- взрослые и дети старше 12 лет и c массой тела не менее 35 кг;

- дети старше 6 лет и c массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Всасывание. После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 ч после приема дозы для элвитегравира, через 3 ч после приема дозы для кобицистата, через 3 ч после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 ч после приема дозы для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно (1,7±0,39) мкг/мл, (23±7,5) мкг·ч/мл и (0,45±0,26) мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение C_trough: концентрация, при которой достигается IC₉₅ с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) составили (1,1±0,4) мкг/мл, (8,3±3,8) мкг·ч/мл и (0,05±0,13) мкг/мл для кобицистата; (1,9±0,5) мкг/мл, (13±4,5) мкг·ч/мл и (0,14±0,25) мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей C_max и AUC_tau для тенофовира алафенамида составили (0,16±0,08) мкг/мл и (0,21±0,15) мкг·ч/мл соответственно.

Для элвитегравира показатели C_max и AUC увеличивались на 22 и 36% при приеме с легкой пищей и на 56 и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24 и 18% показателей C_max и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя^® с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15 и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).

Распределение. Элвитегравир на 98–99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.

Кобицистат на 97–98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл. При C_max в плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло ~80%.

Метаболизм. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1A1/3. После приема внутрь меченого (¹⁴C ) элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.

Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь (¹⁴C)-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома P450 человека. После приема (¹⁴C)-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3’-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином A в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя^® приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида (¹⁴C)-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период — мочевая кислота.

Выведение. После приема внутрь (¹⁴C)-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного T_1/2 элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 ч.

После приема внутрь (¹⁴C)-кобицистата 86 и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного T_1/2 кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 ч, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение C_trough элвитегравира относительно IC₉₅ с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь T_1/2 эмтрицитабина составляет приблизительно 10 ч.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана T_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма — КФ и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность. Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя^® в исследовании фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя^® (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию

EVG = элвитегравир; COBI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; Н/П = не применимо.

Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).

^a n = 24 подростка.

^b n = 23 подростка.

^c AUC_last.

^d n = 15 подростков.

^e n = 19 взрослых.

^f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.

Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, полученные у детей от 8 до <12 лет (>25 кг; n=23), получавших препарат Генвоя^® в рамках исследования фазы 2/3, были выше (от 20 до 80%), чем средние экспозиции у взрослых (таблица 2).

Таблица 2

Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и взрослых с вирусологической супрессией

EVG = элвитегравир: COBI = кобицистат: FTC = эмтрицитабин: TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.

Н/Д – нет данных.

Данные представлены в виде среднего значения (% КВ).

^a n = 23 ребенка.

^b n = 23 ребенка.

^c n = 20 детей.

^d AUC_last.

^e n = 19 взрослых.

^f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых.

Пациенты с нарушением функции почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный Cl креатинина ≥15, но <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин) (33,7 мкг·час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·час/мл). Безопасность препарата Генвоя^® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный Cl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин).

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, которые принимали препарат Генвоя^® в исследовании фазы 3, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности препарата Генвоя^® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени. Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс B по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс C по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.

У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.

Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.

Коинфекция, вызванная ВГBи/или гепатита C (ВГС). Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией ВГB и/или ВГС. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n=24) показали, что инфекция, обусловленная ВГB и/или ВГC, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.

Беременность и период после родов. Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия во время беременности режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Препарат Генвоя^® не следует принимать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. Поэтому информация относительно межлекарственных взаимодействий с другими антиретровирусными препаратами (включая ингибиторы протеазы и ННИОТ) не представлена (см. «Особые указания»). Исследования взаимодействия проводили с участием только взрослых пациентов.

Препарат Генвоя^® не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ.

Элвитегравир. Метаболизируется преимущественно под действием цитохрома CYP3A, и лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами цитохрома CYP3A, могут влиять на действие элвитегравира. Совместное применение препарата Генвоя^® с лекарственными препаратами, которые являются индукторами цитохрома CYP3A, может приводить к уменьшению концентраций элвитегравира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта препарата Генвоя^® (см. Одновременное применение противопоказано и «Противопоказания»). Элвитегравир может иметь способность к индукции ферментов цитохрома CYP2C9 и/или индуцибельной УДФ-ГТ; в связи с этим концентрация субстратов этих ферментов в плазме крови может снижаться.

Кобицистат. Кобицистат является сильным необратимым ингибитором цитохрома CYP3A, а также субстратом для цитохрома CYP3A. При этом кобицистат является слабым ингибитором цитохрома CYP2D6 и метаболизируется в незначительной степени под действием цитохрома CYP2D6. Лекарственные препараты, которые ингибируют цитохром CYP3A, могут снижать клиренс кобицистата, приводя к увеличению концентрации кобицистата в плазме крови.

Лекарственные препараты, в высокой степени зависимые от метаболизма с участием цитохрома CYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при первом прохождении через печень, являются наиболее восприимчивыми к значительному повышению экспозиции при совместном применении с кобицистатом (см. Одновременное применение противопоказано и «Противопоказания»).

Кобицистат является ингибитором следующих транспортеров: P-gp, BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, может приводить к увеличению концентрации этих препаратов в плазме.

Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий препаратов показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP-взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Применение лекарственных препаратов, значительно влияющих на активность P-gp и BCRP, может приводить к изменениям абсорбции тенофовира алафенамида. Тем не менее при совместном применении с кобицистатом в составе препарата Генвоя^® достигается почти максимальное ингибирование P-gp под действием кобицистата, приводящее к увеличению доступности тенофовира алафенамида с получением экспозиций, сопоставимых с 25 мг тенофовира алафенамида в виде монопрепарата. В связи с этим ожидается отсутствие дополнительного увеличения экспозиций тенофовира алафенамида при применении препарата Генвоя^® в сочетании с другим ингибитором P-gp и/или BCRP (например, кетоконазол). На основании данных исследования invitro совместного применения тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостат), повышения системной экспозиции тенофовира in vivo не ожидается. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP-взаимодействий тенофовира алафенамида с другими лекарственными препаратами является низкой. Тенофовира алафенамид не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP3A invivo. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP invitro. К числу ингибиторов OATP и BCRP относится циклоспорин.

Одновременное применение противопоказано

Совместное применение препарата Генвоя^® и некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций, таких как периферический вазоспазм или ишемия (например, дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин), либо миопатия, включая рабдомиолиз (например, симвастатин, ловастатин), либо удлинение или усиление седации, либо угнетение дыхания (например, мидазолам или триазолам при приеме внутрь). Совместное применение препарата Генвоя^® и других лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A, таких как амиодарон, ломитапид, хинидин, цизаприд, пимозид, луразидон, алфузозин и силденафил при легочной артериальной гипертензии, противопоказано (см. «Противопоказания»).

Совместное применение препарата Генвоя^® и некоторых лекарственных препаратов, индуцирующих цитохром CYP3A, таких как Зверобой продырявленный (Hypericumperforatum), рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, может приводить к значимому снижению концентраций кобицистата и элвитегравира в плазме крови, что может повлечь за собой потерю терапевтического эффекта и развитие резистентности (см. «Противопоказания»).

Прочие взаимодействия

Кобицистат и тенофовира алафенамид не являются ингибиторами человеческого UGT1A1 in vitro. Неизвестно, являются ли кобицистат, эмтрицитабин или тенофовира алафенамид ингибиторами других ферментов UGT.

Взаимодействия компонентов препарата Генвоя^® и потенциально совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены в Таблице 4 ниже (повышение обозначено как «↑», снижение – «↓», отсутствие изменений – «↔»). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проводимых с препаратом Генвоя^® или компонентами препарата Генвоя^® (элвитегравиром, кобицистатом, эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом) в качестве монотерапии и/или комбинированной терапии либо являются возможными межлекарственными взаимодействиями, которые могут возникать при применении препарата Генвоя^®.

Таблица 4

Взаимодействия отдельных компонентов препарата Генвоя^®и других лекарственных препаратов

Внутрь, во время еды. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и дети от 6 лет и старше, массой тела не менее 25 кг. Рекомендуемая доза препарата Генвоя^® — 1 табл./сут. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечив прием полной дозы.

Если пропуск в приеме дозы препарата Генвоя^® составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Генвоя^® с пищей и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Генвоя^® пропущен более чем на 18 ч, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Генвоя^® следует принять еще 1 табл.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Коррекции дозы препарата Генвоя^® у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Коррекции дозы препарата Генвоя^® у взрослых или подростков (в возрасте старше 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.

Прием препарата Генвоя^® следует прервать пациентам, расчетный Cl креатинина которых опустился <30 мл/мин в процессе лечения (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы препарата Генвоя^® у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется; тем не менее в основном следует избегать применения препарата Генвоя^®, хотя он может быть использован у пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»). В дни проведения гемодиализа препарат Генвоя^® следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Следует избегать применения препарата Генвоя^® у пациентов (с расчетным Cl креатинина ≥15 и <30 или <15 мл/мин), которым не осуществляется постоянный гемодиализ, т.к. безопасность препарата Генвоя^® у данной популяции не установлена.

Отсутствуют данные, позволяющие дать рекомендации относительно дозирования препарата у детей до 12 лет с нарушением функции почек или у детей до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Не требуется коррекция дозы препарата Генвоя^® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Действие препарата Генвоя^® не исследовано у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), поэтому прием препарата Генвоя^® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Генвоя^® у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела <25 кг пока не доказана. Данные отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. «Побочные действия»).

Лечение: общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, удаляется ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.

повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;

дети до 6 лет и c массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);

дети до 12 лет и c массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);

пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);

пациенты с расчетным Cl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин, или <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);

беременность;

период грудного вскармливания;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (см. «Взаимодействие»): альфа₁-адреноблокаторы (алфузозин), антиаритмические препараты (амиодарон, хинидин), производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин), препараты, стимулирующие моторику ЖКТ (цизаприд), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), гиполипидемические препараты (ломитапид), нейролептики/антипсихотики (пимозид, луразидон), ингибиторы ФДЭ 5-го типа (силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии), седативные/снотворные препараты (мидазолам, триазолам (для приема внутрь);

совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (см. «Взаимодействие»): противосудорожные (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), антимикобактериальные (рифампицин), лекарственные препараты растительного происхождения (зверобой продырявленный (Hypericumperforatum);

совместное применение с дабигатрана этексилатом, субстратом P-gp (см. «Взаимодействие»).

С осторожностью: пациенты с указанием на заболевание печени в анамнезе, в т.ч. хронический активный гепатит В или С (см. «Особые указания»), пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (см. «Особые указания»), одновременное применение (см. «Особые указания») с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол), антибиотиками группы макролидов (телитромицин), противодиабетическими препаратами (метформин), пероральными контрацептивными препаратами, содержащими дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, антиаритмическими средствами (дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон), блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан), гиполипидемическими средствами (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: аторвастастин, питавастатин), тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»): антимикобактериальные препараты (рифабутин), ГКС, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A, включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан); антиагреганты (клопидогрел); ингаляционные бета-агонисты (сальметерол).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»): содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ-инфекции, лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, пероральные контрацептивные препараты, содержащие иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат; препарат колхицин — у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Женщины, способные к деторождению/мужская и женская контрацепция. Применение препарата Генвоя^® должно сопровождаться применением эффективных методов контрацепции (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Беременность. Соответствующие и строго контролируемые исследования применения препарата Генвоя^® или его компонентов у беременных женщин отсутствуют. Данные по применению препарата Генвоя^® у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). Однако большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов у подвергавшихся воздействию препарата) указывает на отсутствие как мальформационной, так и фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие элвитегравира, кобицистата и эмтрицитабина, принимаемых отдельно, на показатели фертильности, беременность, фетальное развитие, родоразрешение и постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных показали отсутствие признаков неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на показатели фертильности, беременность или фетальное развитие.

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во II и III триместрах беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира. Содержание кобицистата уменьшается и может не обеспечить достаточного усиления. Существенное снижение экспозиции элвитегравира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку. В связи с этим, применение препарата Генвоя^® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя^®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания. Сведения о том, выделяются ли элвитегравир, кобицистат и тенофовира алафенамид в женское молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что элвитегравир, кобицистат и тенофовир выделяются в молоко.

Недостаточно информации о влиянии элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому препарат Генвоя^® противопоказан в период грудного вскармливания.

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.

Фертильность. Данные о влиянии препарата Генвоя^® на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

По рецепту.

RU-GEN-0050-02-2023

Несмотря на то что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и ВГВ или ВГC. Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность препарата Генвоя^® для пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, не доказана.

Тенофовира алафенамид активен в отношении ВГВ. Прерывание лечения препаратом Генвоя^® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Генвоя^®, при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Заболевание печени. Безопасность и эффективность препарата Генвоя^® для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны. Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер, в настоящее время неизвестно. Полученные данные в утробе матери необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystisjirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих препарат Генвоя^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ-заболеваниями.

Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение ГКС, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Генвоя^®, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Генвоя^®.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном следует избегать применения препарата Генвоя^®, хотя он может быть использован у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Способ применения и дозы» ). В исследовании препарата Генвоя^® у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность была подтверждена на протяжении 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Несмотря на то что не было выявлено новых проблем по безопасности, осложнения на фоне увеличенной экспозиции эмтрицитабина остаются неясными (см. «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами. Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя^® (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Препарат Генвоя^® не следует назначать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами (см. «Взаимодействие»).

Препарат Генвоя^® не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГB (см. «Взаимодействие»).

Требования в отношении контрацепции. Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дросперинон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Взаимодействие»). Применения препарата Генвоя^® с пероральными контрацептивами, содержащими иные прогестагены, чем норгестимат, следует избегать (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Ожидается, что концентрация дроспиренона после совместного введения с препаратом Генвоя^® будет увеличена, а клинический мониторинг рекомендуется в связи с возможным риском развития гиперкалиемии (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Дети. В клиническом исследовании фазы 2/3 в ходе которого препарат Генвоя^® назначали 23 инфицированным ВИЧ-1 детям, средний возраст которых составлял 10 лет (диапазон от 8 до 11 лет), средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида были выше (от 20 до 80%), чем у взрослых пациентов.

Беременность. Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим применение препарата Генвоя^® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя^®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»).

Вспомогательные вещества. Препарат Генвоя^® содержит моногидрат лактозы. Препарат противопоказан пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Препарат Генвоя^® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Генвоя^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Генвоя^®.

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности на протяжении всех исследований фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя^®, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11%), диарея (7%) и головная боль (6%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица 3

Список нежелательных реакций

• B24 - Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, капсулообразные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "510" - на другой.

1 таб.
кобицистат 150 мг*
тенофовира алафенамид 10 мг**
элвитегравир 150 мг
эмтрицитабин 200 мг

* кобицистат натрия на диоксиде кремния 288.5 мг.
** тенофовира алафенамид фумарат 11.2 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II зеленый 85F110095, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, индигокармин FD&C Blue 2, краситель железа оксид желтый.

30 шт. - флаконы вместимостью 100 мл (1) - пачки картонные.