Глансин 0,4 мг капсулы с модифицированным высвобождением 30 шт

Лечение дизурических расстройств при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (в т. ч. лечение нарушений мочеиспускания).

Тамсулозин хорошо всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Всасывание тамсулозина несколько замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент каждый раз принимает препарат после обычного завтрака. Тамсулозин характеризуется линейной кинетикой. После однократного приема внутрь натощак капсулы 0,4 мг максимальная концентрация (C_max) тамсулозина в плазме крови достигается через 6 часов. При приеме внутрь капсулы 0,4 мг в день в течение нескольких дней равновесная концентрация достигается к 5‑му дню, при этом ее значение примерно на 2/3 выше значения этого параметра после приема однократной дозы. Связывание с белками плазмы 99%.

Объем распределения незначителен и составляет около 0,2 л/кг. Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамсулозина присутствует в плазме крови в неизмененном виде. При легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования.

Тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся с мочой, при этом около 9% препарата выделяется в неизмененном виде. Период полувыведения препарата при однократном приеме капсулы тамсулозина в дозе 0,4 мг после еды составляет 10 часов, при приеме в течение нескольких дней — 13 часов.

При почечной недостаточности не требуется снижения дозы, при наличии у пациента тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) назначение тамсулозина необходимо проводить с осторожностью.

Механизм действия

Тамсулозин является блокатором альфа₁-адренорецепторов, применяющимся для лечения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, ассоциированных с ДГПЖ. Обладает более высокой селективностью в отношении рецепторов альфа_1A- и альфа_1D-, чем к альфа_1B-адренорецепторам. Эти три подтипа адренорецепторов имеют различный характер распределения в тканях у человека. В то время как около 70% альфа₁-адренорецепторов в простате человека относятся к подтипу альфа_1А, мочевой пузырь человека содержит преимущественно подтип альфа_1D, а кровеносные сосуды экспрессируют преимущественно подтип альфа_1B.

Стимуляция/антагонизм каждого из подтипов рецепторов вызывает определенный фармакологический эффект.

Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, указывающие на доброкачественную обструкцию предстательной железы, ранее относившиеся к симптоматической ДГПЖ, очень часто встречаются у мужчин старше 50 лет, распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей или относящиеся к ДГПЖ включают в себя два основных компонента: статический и динамический. Первый связан с увеличением размеров предстательной железы, частично вызванным пролиферацией гладкомышечных клеток в строме предстательной железы. Однако степень тяжести симптомов ДГПЖ и степень обструкции (непроходимость) уретры плохо коррелируют с размером предстательной железы. Динамический компонент является функцией повышения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря, приводящего к сужению выходного отверстия мочевого пузыря. Тонус гладкой мускулатуры опосредуется симпатической нервной стимуляцией альфа₁-адренорецепторов, которые в большом количестве присутствуют в предстательной железе, капсуле предстательной железы, простатической части уретры и шейке мочевого пузыря. Блокада этих адренорецепторов может привести к расслаблению гладких мышц шейки мочевого пузыря и предстательной железы, что приводит к улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов ДГПЖ.

Кроме того, считается, что блокада подтипов альфа_1D-адренорецепторов в обструктивном мочевом пузыре человека может быть ответственна за снижение гиперактивности детрузора и последующее облегчение симптомов накопления.

Тамсулозин выпускается в лекарственной форме с пролонгированным или модифицированным высвобождением и не показан для применения в качестве антигипертензивного ЛС.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина натощак в форме с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме крови постепенно увеличивалась, достигая C_max в среднем через 6 ч. В равновесном состоянии, которое достигается к 4-му дню многократного приема, T_max тамсулозина в плазме крови составляет 4–6 ч при приеме натощак и после еды. C_max в плазме крови увеличивается примерно с 6 нг/мл после приема первой дозы до 11 нг/мл в равновесном состоянии. После достижения C_max концентрация в плазме крови снижается, но примерно через 16–24 ч после приема наблюдается небольшое повышение или второе плато. При приеме натощак абсолютная биодоступность тамсулозина из лекарственной формы с контролируемым высвобождением составила 57%.

Исследование, проведенное при достижении равновесного состояния при приеме тамсулозина в дозе 0,4 мг в форме с контролируемым высвобождением, продемонстрировало, что профиль концентрации в плазме крови при приеме во время еды был биоэквивалентен таковому при приеме натощак, что указывает на отсутствие эффекта от приема пищи, в т.ч. с низким содержанием жира. После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина степень его абсорбции увеличивалась. При приеме пищи с высоким содержанием жиров AUC и C_max повышались на 64 и 149% соответственно по сравнению с таковыми при приеме пищи натощак.

Биоэквивалентность и профиль безопасности тамсулозина могут различаться в зависимости от его лекарственной формы.

Распределение

Средний кажущийся V_ss тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о распределении во внеклеточных жидкостях организма. Кроме того, авторадиографические исследования всего организма у мышей, крыс и собак показали, что тамсулозин широко распределяется в большинстве тканей, включая почки, предстательную железу, печень, желчный пузырь, сердце, аорту и бурый жир, и минимально распределяется в головном и спинном мозге и яичках.

Тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (94–99%), в основном с альфа₁-кислым гликопротеином, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Результаты двусторонних исследований in vitro показали, что на связывание тамсулозина с белками плазмы крови человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин (в т.ч. его гидрокислотный метаболит), варфарин, диазепам, пропранолол, трихлорметиазид или хлормадинон. Тамсулозин также не влиял на степень связывания этих ЛС.

Метаболизм

Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами CYP450 (CYP3A4 и CYP2D6) в печени с последующим образованием конъюгированных глюкуронидных или сульфатных метаболитов. После введения дозы радиоактивно-меченного тамсулозина четырем здоровым добровольцам восстанавливалось 97% введенной радиоактивности, причем выведение с мочой (76%) являлось основным путем экскреции по сравнению с фекалиями (21%) в течение 168 ч. Менее 10% дозы было выведено с мочой в виде неизмененного (исходного) соединения.

Метаболиты тамсулозина не обладают значительной антагонистической активностью в отношении адренорецепторов по сравнению с тамсулозином. Кроме того, в исследованиях на мышах, крысах, собаках и у человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина из R(−)-изомерной в S(+)-изомерную форму.

Инкубация с микросомами печени человека не выявила доказательств клинически значимого взаимодействия между тамсулозином и ЛС, которые взаимодействуют с печеночными ферментами или метаболизируются ими, такими как амитриптилин, диклофенак, сальбутамол (бета-агонист), глибенкламид, финастерид (ингибитор ФДЭ-5 для лечения ДГПЖ) и варфарин. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Выведение

Тамсулозин в ограниченной степени выводится из организма человека при относительно низком системном клиренсе (2,88 л/ч). Тамсулозин демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного или многократного применения в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, что приводит к пропорциональному увеличению C_max и AUC при увеличении дозы. Собственный системный клиренс не зависит от связывания тамсулозина с альфа₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у пациентов 55–75 лет по сравнению с пациентами 20–32 лет.

После в/в введения или перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением T_1/2 тамсулозина из плазмы крови составляет 5–7 ч. Для лекарственных форм с контролируемым высвобождением кажущийся T_1/2 тамсулозина увеличивается примерно до 12–15 ч у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Дети. Тамсулозин не показан для применения у детей. Эффективность тамсулозина у детей (2–16 лет) с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря не была продемонстрирована. Фармакокинетика у педиатрических пациентов не изучалась.

Пожилой возраст. Фармакокинетических исследований тамсулозина у пациентов пожилого возраста не проводилось. Сравнение перекрестных исследований общей экспозиции (AUC) и T_1/2 тамсулозина показывает, что показатели фармакокинетики могут быть немного увеличены у пожилых мужчин по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Тем не менее тамсулозин был признан безопасным и эффективным антагонистом альфа₁-адренорецепторов при назначении в терапевтических дозах пациентам старше 65 лет.

Пол. Тамсулозин не показан для применения у женщин. Фармакокинетика у женщин не изучалась.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с печеночной недостаточностью (n=8) и у здоровых добровольцев (n=8). Несмотря на то что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа₁-кислым гликопротеином человека, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина существенно не изменялась при незначительном (32%) изменении собственного системного клиренса несвязанного тамсулозина. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы тамсулозина не требуется.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с умеренной (n=6) или тяжелой (n=6) почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев (n=6). Хотя наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа₁-кислым гликопротеином человека, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Пациентам с такими нарушениями функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин) не изучалась.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

У крыс, получавших тамсулозин в дозах до 43 мг/кг/сут у самцов и 52 мг/кг/сут у самок, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы ≥5,4 мг/кг (p<0,015). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на крысах, приводили к системному воздействию (AUC) у крыс, в 3 раза превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.

Мышам вводили тамсулозин в дозах до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок. У мышей-самцов статистически значимых изменений в частоте возникновения опухолей не наблюдалось. У самок мышей, получавших в течение 2 лет две самые высокие дозы — 45 и 158 мг/кг/сут, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения в молочных железах фиброаденом (p<0,0001) и аденокарцином (p<0,0075). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на мышах, приводили к системному воздействию (AUC) у мышей, в 8 раз превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.

Повышенная частота новообразований молочных желез у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к гиперпролактинемии, вызванной введением тамсулозина. Неизвестно, повышает ли применение тамсулозина уровень пролактина у человека. Значение результатов исследований пролактинопосредованных эндокринных опухолей у грызунов в отношении риска для человека неизвестно.

Тамсулозин не продемонстрировал доказательств мутагенного потенциала in vitro в тесте на обратную мутацию Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши и анализах хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка или лимфоцитах человека. Не наблюдалось мутагенных признаков при обмене сестринских хроматид in vivo и в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы.

Исследования на крысах выявили значительное снижение фертильности у самцов, получавших однократную или многократную суточную дозу тамсулозина 300 мг/кг (AUC воздействия у крыс примерно в 50 раз превышает воздействие у человека при дозе 0,8 мг/сут). Считается, что механизм снижения фертильности у самцов крыс связан с влиянием на формирование вагинальной непроходимости, возможно, из-за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым, улучшение наблюдалось через 3 дня после однократного и через 4 нед после многократного введения тамсулозина. Влияние на фертильность у самцов крыс полностью прекратилось в течение 9 нед после прекращения применения тамсулозина. Введение повторных доз тамсулозина 10 и 100 мг/кг/сут (1/5 от и в 16 раз больше ожидаемого воздействия AUC у человека соответственно) не оказало существенного влияния на фертильность самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.

Исследования на самках крыс выявили значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг/кг/сут R-изомера или рацемической смеси тамсулозина соответственно. Снижение фертильности у крыс самок после введения однократной дозы связывали с нарушением оплодотворения. Многократное введение 10 или 100 мг/кг/сут рацемической смеси не привело к существенному изменению фертильности у самок крыс.

Клинические исследования

Демографические данные и дизайн исследований

Эффективность тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента получали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 — в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 — плацебо. Основным критерием участия в обоих исследованиях являлось наличие симптомов нижних мочевыводящих путей, указывающих на ДГПЖ, у пациентов мужского пола ≥45 лет. Эти пациенты должны были иметь общий балл по Международной шкале оценки симптомов гиперплазии предстательной железы (IPSS) ≥13 при включении в исследование и после 2-недельного введения плацебо. В обоих исследованиях тамсулозин (или плацебо) вводили перорально в указанной дозировке 1 раз в день.

Первичным параметром эффективности в обоих исследованиях было изменение общего балла по опроснику IPSS для полного набора оценок от исходного уровня до конечной точки. Опросник IPSS состоит из вопросов, которые оценивают тяжесть как ирритативных, так и обструктивных симптомов, со шкалой оценивания от 0 до 35. Дополнительный критерий эффективности включал изменения от исходного уровня общего балла оценки мочеиспускания и накопления по опроснику IPSS, баллов в разделе «Качество жизни» (QoL — Quality of Life) и отдельных пунктов опросника IPSS.

Таблица 1

Общий балл по опроснику IPSS в 3-месячных исследованиях

При одновременном применении с циметидином отмечено некоторое повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, с фуросемидом — снижение концентрации тамсулозина, однако это не требует изменения дозы тамсулозина, поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона. Диклофенак и варфарин могут несколько увеличить скорость выведения тамсулозина. Одновременное применение тамсулозина с другими антагонистами a₁‑адренорецепторами может привести к снижению АД. При одновременном приеме с атенололом, эналаприлом, нифедипином лекарственного взаимодействия обнаружено не было. Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека in vitro. Тамсулозин не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. В исследованиях in vitro не было обнаружено взаимодействия на уровне печеночного метаболизма с амитриптилином, сальбутамолом, глибенкламидом и финастеридом.

Одновременное применение тамсулозина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 может привести к усилению действия тамсулозина. При одновременном применении с кетоконазолом (известным мощным ингибитором CYP3A4) увеличивается площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) C_max тамсулозина с коэффициентом 2,8 и 2,2 соответственно. Тамсулозин не следует применять одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с фенотипом медленного метаболизма изофермента CYP2D6. При одновременном применении тамсулозина с пароксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) AUC и C_max тамсулозина увеличивались в 1,3 и 1,6 раз соответственно, но это увеличение не было клинически значимым.

Внутрь по 0,4 мг (1 капсула) 1 раз в сутки после первого приема пищи (временной промежуток между приемом препарата должен составлять 24 часа). Капсулу следует глотать целиком (ее нельзя разжевывать или измельчать, так как это может оказать влияние на скорость высвобождения тамсулозина).

При легких и средних нарушениях функции печени, а также при нарушениях функции почек, коррекции дозы не требуется.

При непереносимости дозы 0,4 мг, назначают дозу по 0,2 мг в сутки. Если прием препарата в дозе 0,2 мг или 0,4 мг был прерван на две недели (по любой причине), то лечение следует начать заново с той же дозировки.

Длительность применения не ограничена, препарат назначают в виде непрерывной терапии.

Не отмечено случаев острой передозировки препарата.

Симптомы

Возможно возникновение острой артериальной гипотензии и компенсаторной тахикардии.

Лечение

Проводят симптоматическую терапию: придание пациенту горизонтального положения, при необходимости — введение плазмозамещающих растворов или сосудосуживающих препаратов. Необходимо контролировать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин на 99% связан с белками плазмы.

Для предотвращения дальнейшей абсорбции тамсулозина возможно промывание желудка, прием активированного угля или осмотического слабительного.

-        Гиперчувствительность к тамсулозину или любому другому компоненту препарата;

-        дефицит сахаразы/изомальтазы;

-        непереносимость фруктозы; глюкозо‑галактозная мальабсорбция;

-        ортостатическая гипотензия (в т. ч. в анамнезе);

-        тяжелая печеночная недостаточность;

-        детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

-        Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);

-        артериальная гипотензия, при одновременном применении с a₁‑адреноблокаторами.

Беременность и лактация

Препарат Глансин предназначен для применения только у лиц мужского пола.

Отпускают по рецепту.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), как и при использовании других a₁‑адреноблокаторов. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к ортостатической гипотензии. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока вышеперечисленные признаки не исчезнут. Перед началом применения препарата необходимо верифицировать диагноз и исключить наличие других заболеваний, которые могут вызвать похожие симптомы.

Перед началом и регулярно во время терапии должно выполняться пальцевое ректальное обследование и, при необходимости, определение специфического антигена предстательной железы (ПСА).

Целесообразно прекратить прием препарата за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы (на фоне приема препарата возможно развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), что необходимо учитывать хирургу для предоперационной подготовки пациента и при проведении операции). Имеются сообщения о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁‑адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение 4‑х часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

В 1 капсуле (0,2 мг или 0,4 мг) содержится 0,26 г углеводов, что соответствует 0,026 ХЕ (1 ХЕ (хлебная единица) — 10 г углеводов). Содержание минимального количества углеводов позволяет назначать препарат пациентам с сахарным диабетом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т. к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Градация частоты развития побочных эффектов: очень часто >1/10, часто от >1/100 до <1/10, нечасто от >1/1000 до <1/100, редко от >1/10000 до <1/1000, очень редко от <1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно‑сосудистой системы

Нечасто: ощущение сердцебиения, постуральная гипотензия;

Очень редко: фибрилляция предсердий, одышка, аритмия.

Со стороны желудочно‑кишечного тракта

Нечасто: запор, диарея, тошнота, рвота;

Очень редко: сухость во рту.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение;

Нечасто: головная боль;

Редко: обморок, сонливость.

Со стороны репродуктивной системы

Часто: нарушения эякуляции;

Очень редко: приапизм.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: ринит;

Очень редко: носовое кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница;

Редко: ангионевротический отек (в том числе отек Квинке);

Очень редко: синдром Стивенса‑Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Нарушения общего состояния

Нечасто: астения.

Прочие

Интраоперационная нестабильность радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты у пациентов, принимавших тамсулозин.

• N40 - Гиперплазия предстательной железы
• R30.0 - Дизурия

Капсулы с модифицированным высвобождением твердые желатиновые, №2; корпус прозрачный, крышечка розовато-красного цвета, с надписью черного цвета "HiGlance" на крышечке; содержимое капсул - белые или почти белые пеллеты.

1 капс.
тамсулозина гидрохлорид* 0.4 мг

* в виде тамсулозина гидрохлорида, субстанции-пеллет с модифицированным высвобождением 0.2%.
Вспомогательные вещества пеллет: сахарная крупка [сахароза, патока крахмальная, повидон K30], этилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата [1:1], макрогол 6000.

Вспомогательные вещества: сахарная крупка [сахароза, патока крахмальная, повидон K30].

Состав крышечки капсулы: желатин, вода, краситель FD&C красный.
Состав корпуса капсулы: желатин, вода.
Чернила для нанесения надписи на оболочку капсул: этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, полисорбат 80, шеллак, титана диоксид.

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.