- Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников) у женщин в случае неэффективности терапии кломифеном.
- Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах ВРТ.
- Овариальная стимуляция у женщин с выраженным дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратами ЛГ).
- Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с хорионическим гонадотропином (чГХ)).
При подкожном введении величина абсолютной биодоступности составляет примерно 70%. После повторных инъекций ГОНАЛ‑ф® наблюдается трехкратная кумуляция фоллитропина альфа в крови по сравнению с однократной инъекцией.
Равновесная концентрация в крови достигается в течение 3–4 дней. После внутривенного введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточные жидкости, причем начальный период его полувыведения из организма составляет приблизительно 2 часа, тогда как окончательный период полувыведения составляет примерно 24 часа. Величина равновесного объема распределения составляет 10 л, общий клиренс — 0,6 л/час.
Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками.
Связывается с рецепторами в клетках-мишенях, увеличивает уровень эстрогенов и повышает пролиферацию эндометрия.
После в/в введения распределяется во внеклеточных жидкостях, Т1/2 в первой фазе составляет 2 ч, во второй — 1 сутки. Величины объема распределения и общего Cl соответственно равны 10 л и 0,6 л/ч. 1/8 введенной дозы выводится с мочой. При п/к и в/м инъекциях абсолютная биодоступность — 70%. При повторном введении накапливается в течение 3–4 дней. Равновесная концентрация в три раза превышает уровень после разовой аппликации.
Стимулирует развитие фолликулов и овуляцию у женщин с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы, проявляющуюся олигоменореей или аменореей. Способствует развитию множественных фолликулов при необходимости суперовуляции в случае использования технологий искусственной репродукции: оплодотворение in vitro, пересадка гаметы или зиготы внутрь фаллопиевой трубы.
При сочетании ГОНАЛ-ф® с другими стимулирующими препаратами (чГХ, кломифеном) ответная реакция яичников усиливается; на фоне десенсибилизации гипофиза агонистом или антагонистом ГнРГ — снижается (требуется увеличение дозы препарата). О взаимодействии препарата ГОНАЛ‑ф® с другими лекарственными препаратами данных не имеется.
Лечение препаратом ГОНАЛ-ф® следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения бесплодия.
Препарат ГОНАЛ-ф® предназначен для подкожного введения.
Первая инъекция препарата ГОНАЛ-ф® проводится под контролем лечащего врача или квалифицированного медицинского персонала. Самостоятельное введение ГОНАЛ‑ф® могут осуществлять только пациенты хорошо мотивированные, обученные и имеющие возможность получить советы специалиста.
Рекомендуется ежедневно менять место инъекции.
Сухое вещество растворяют в прилагаемом растворителе непосредственно перед употреблением. В 1 мл растворителя растворяют содержимое до трех флаконов препарата, что позволяет уменьшить вводимый объем инъекции.
Женщины
Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников) у женщин в случае неэффективности терапии кломифеном
ГОНАЛ‑ф® следует назначать курсом в виде ежедневных инъекций. Лечение начинают в первые 7 дней цикла. Стимуляцию проводят под контролем УЗИ яичников (измеряют размеры фолликулов) и/или концентрации эстрадиола в плазме крови.
Стимуляцию начинают с ежедневной дозы 75–150 МЕ, увеличивая на 37,5–75 МЕ через 7–14 дней до получения адекватного, но не чрезмерного, ответа. Максимальная доза ежедневной инъекции не должна превышать 225 МЕ. При отсутствии положительной динамики после 4 недель лечение прекращают. В следующем цикле стимуляцию можно начинать с более высокой, чем в предыдущем цикле, дозы. После достижения оптимальных размеров фолликулов через 24–48 часов после последней инъекции ГОНАЛ‑ф® однократно вводят 250 мкг рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (р‑чГХ) или 5000–10000 МЕ человеческого хорионического гонадотропина (чГХ). В день инъекции чГХ и на следующий день пациентке рекомендуют половой контакт. В качестве альтернативы может быть проведена внутриматочная инсеминация.
В случае чрезмерного ответа яичников на стимуляцию лечение фоллитропином альфа следует прекратить и отменить назначение чГХ. Стимуляцию повторяют в следующем цикле, начиная с более низкой по сравнению с предыдущим циклом дозы ГОНАЛ‑ф®.
Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах ВРТ
ГОНАЛ-ф® назначают ежедневно по 150–225 МЕ, начиная со 2–3 дня цикла. Коррекцию дозы препарата ГОНАЛ‑ф® следует проводить не чаще одного раза в 3–5 дней, однократно доза может быть увеличена на 75–150 МЕ. Ежедневная доза может варьировать, но обычно не превышает 450 МЕ. Лечение продолжают до достижения фолликулами адекватных размеров по данным УЗИ (5–20 дней, в среднем к 10‑му дню лечения).
Через 24–48 часов после последней инъекции ГОНАЛ-ф® однократно вводят 250 мкг р‑чГХ или 5000–10000 МЕ чГХ для индукции окончательного созревания фолликулов.
Для подавления эндогенного выброса ЛГ и поддержания его на низком уровне используют агонист или антагонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). В обычном протоколе введение ГОНАЛ‑ф® начинают приблизительно через две недели после начала лечения агонистом ГнРГ, затем продолжают введение обоих препаратов до получения фолликулов адекватного, размера. Например, после двух недель лечения агонистом ГнРГ назначают 150–225 МЕ ГОНАЛ‑ф® в течение 7 дней. В дальнейшем дозу корректируют в зависимости от развития фолликулов и концентрации эстрадиола в плазме крови. Имеющийся опыт с ВРТ свидетельствует о том, что в основном вероятность успешного лечения сохраняется в процессе первых 4‑х попыток и затем постепенно снижается.
Овариальная стимуляция у женщин с выраженным дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратами ЛГ)
Доза и схема лечения подбирается врачом индивидуально.
Обычно ГОНАЛ-ф® назначают ежедневно подкожно в течение до 5 недель одновременно с ЛГ. Лечение ГОНАЛ‑ф® начинают с дозы 75–150 МЕ одновременно с лутропином альфа в дозе 75 МЕ. В случае необходимости доза ГОНАЛ‑ф® может быть увеличена на 37,5–75 МЕ каждые 7–14 дней. При отсутствии адекватного ответа на стимуляцию в течение 5 недель терапию следует прекратить и возобновить уже в новом цикле в более высокой дозе.
После достижения оптимальных размеров фолликула/фолликулов через 24–48 часов после последней инъекции ГОНАЛ‑ф® и лутропина альфа однократно вводят 250 мкг р‑чГХ или 5000–10000 МЕ чГХ. В день инъекции чГХ и на следующий день пациентке рекомендуют половой контакт. В качестве альтернативы может быть проведена внутриматочная инсеминация.
В случае чрезмерного ответа яичников на стимуляцию лечение следует прекратить и отменить назначение чГХ. Стимуляцию повторяют в следующем цикле, начиная с более низкой по сравнению с предыдущим циклом дозы ГОНАЛ‑ф®.
Мужчины
Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с чГХ)
Мужчинам обычно назначают ГОНАЛ-ф® в дозе 150 МЕ три раза в неделю в течение не менее 4‑х месяцев в комбинации с чГХ. При отсутствии положительного эффекта в течение этого времени, лечение может быть продолжено до 18 месяцев.
В настоящее время о случаях передозировки препарата ГОНАЛ-ф® не сообщалось. По-видимому, следует ожидать развития синдрома гиперстимуляции яичников (см. раздел «Особые указания»).
Гиперчувствительность к препарату или вспомогательным веществам, гипоталамо/гипофизарные опухоли.
У женщин: беременность, период грудного вскармливания, декомпенсаторные заболевания щитовидной железы, надпочечников или гипофиза, выраженные нарушения функции печени и почек, объемные новообразования или кисты яичников (не обусловленные синдромом поликистозных яичников), кровотечения из влагалища неуточненного генеза, рак яичника, рак матки, рак молочной железы. У мужчин: рак яичка.
Препарат не следует назначать в случаях, когда положительный эффект не может быть получен: у женщин — при аномалиях развития половых органов и фибромиоме матки, не совместимых с беременностью, первичной овариальной недостаточности, преждевременной менопаузе; у мужчин — при первичной тестикулярной недостаточности.
В период беременности и грудного вскармливания препарат ГОНАЛ-ф® не назначается.
По рецепту.
Введение фоллитропина альфа может вызывать различные нежелательные реакции от легкой до тяжелой степени, в связи с чем, препарат ГОНАЛ‑ф® должен применяться только врачом, имеющим опыт лечения бесплодия. Перед началом терапии препаратом следует оценить наличие существующих или предполагаемых противопоказаний к беременности и провести обследование бесплодной пары для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований. При необходимости назначают соответствующую терапию.
Необходимо оценить проходимость маточных труб с целью выбора метода ВРТ. Следует исключить непроходимость маточных труб, если пациентка не участвует в программе экстракорпорального оплодотворения.
У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии препаратом ГОНАЛ‑ф® требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.
При лечении препаратом ГОНАЛ‑ф® требуется оценка состояния яичников при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) как отдельно, так и в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.
Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, поэтому следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.
Препарат ГОНАЛ-ф® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 дозе, то есть не является значимым источником натрия.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
СГЯ необходимо дифференцировать от неосложненного увеличения яичников (которое является ожидаемым эффектом контролируемой стимуляции овуляции и чаще наблюдается у женщин с СПКЯ), обычно регрессирующего без проведения терапии. В отличии от неосложненного увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Легкая форма СГЯ сопровождается болями внизу живота, увеличением его размеров, увеличение размеров яичников. При СГЯ средней тяжести могут дополнительно отмечаться тошнота, рвота, увеличение яичников, в том числе за счет образования кист. При тяжелой форме СГЯ отмечаются одышка, олигурия, выраженное увеличение размера яичников, увеличение массы тела, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, высокая концентрация половых гормонов, увеличение сосудистой проницаемости, приводящей к накоплению жидкости в брюшной, плевральной полостях и, реже, в перикарде. При тяжелой форме СГЯ могут иметь место гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром. В редких случаях тяжелый СГЯ может осложниться перекрутом кисты яичника или тромбоэмболическими нарушениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркта миокарда.
Есть основания полагать, что чГХ играет ключевую роль в возникновении СГЯ. Поэтому при чрезмерном ответе яичников на стимуляцию чГХ не назначают, а пациенткам рекомендуется воздержаться от коитуса или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4‑х дней. СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения чГХ необходимо наблюдать за пациентками в течение минимум двух недель.
СГЯ легкой или средней тяжести обычно разрешается спонтанно. В случае развития тяжелой формы СГЯ терапия препаратом ГОНАЛ‑ф®, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить соответствующее лечение.
Для минимизации риска СГЯ и многоплодной беременности, регулярно используют УЗИ и оценку концентрации эстрадиола в плазме крови. Факторами риска развития СГЯ являются синдром поликистозных яичников, концентрация эстрадиола >900 пг/мл (3300 пмоль/л) и наличие более 3 фолликулов диаметром не менее 14 мм. При ВРТ риск развития СГЯ увеличивается при концентрации эстрадиола >3000 пг/мл (1100 пмоль/л) или наличии 20 и более фолликулов диаметром 12 мм и более. Когда концентрация эстрадиола >5500 пг/мл (20200 пмоль/л) или, когда в наличии 40 или более фолликулов, следует воздержаться от применения чХГ.
Строгое соблюдение рекомендованной дозировки препарата ГОНАЛ-ф®, а также тщательный мониторинг терапии, минимизирует риск развития СГЯ и многоплодной беременности.
Вероятность возникновения СГЯ у пациенток, проходящих контролируемую овариальную гиперстимуляцию для ВРТ, снижают путем аспирации всех фолликулов.
При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность увеличиться. Наиболее часто это происходит после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7–10 дней. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.
У пациенток с синдромом поликистозных яичников риск развития СГЯ выше.
Многоплодная беременность
Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.
Невынашивание беременности
Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программа ВРТ выше, чем при естественном зачатии.
Эктопическая беременность
У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск эктопической беременности независимо, наступила ли беременность обычным путем или в процессе лечения бесплодия. Вероятность эктопической беременности после применения ВРТ выше, чем в общей популяции.
Новообразования органов репродуктивной системы
Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других репродуктивных органов у женщин после многократного проведения курсов лечения бесплодия различными лекарственными препаратами. В настоящее время связи между терапией гонатропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии не установлено.
Врожденные аномалии развития
Частота врожденных аномалий после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.
Тромбоэмболические осложнения
У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, при наличии заболевания в анамнезе или у родственников, применение препарата ГОНАЛ‑ф® может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе, как и СГЯ, несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.
Применение у мужчин
Повышенная концентрация ФСГ в плазме крови мужчин может свидетельствовать о первичной тестикулярной недостаточности. В этом случае лечение р‑чФСГ/чГХ неэффективно и препарат ГОНАЛ‑ф® не должен применяться.
Через 4–6 месяцев после начала курса терапии рекомендуется провести контроль спермограммы. Пациенты должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии.
Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациента, а также о всех препаратах, используемых до начала лечения препаратом ГОНАЛ‑ф®.
В случае назначения ГОНАЛ-ф® вместе с лутропином альфа их можно смешивать в одном шприце.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат ГОНАЛ-ф® не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении фоллитропина альфа являются головная боль, кисты яичника и реакции в месте введения препарата (боль, эритема, гематома, отек и/или раздражение в месте инъекции). Возможные нежелательные реакции представлены с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), не часто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая единичные сообщения). Частота нежелательных реакций в каждой группе указана в порядке убывания.
Применение у женщин
Нарушения со стороны иммунной системы:
Очень редко — реакции гиперчувствительности от легкой и средней степени (например, покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затруднение дыхания) до тяжелой степени (включая анафилактические реакции и шок).
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головная боль.
Нарушения со стороны сосудов:
Редко — тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень редко — у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто — боли в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, колика, отрыжка, вздутие живота.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Очень часто — кисты яичников; часто — синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой или средней степени тяжести (включая сопутствующую симптоматику); нечасто — тяжелая форма СГЯ (включая сопутствующую симптоматику); редко — осложнение тяжелой формы СГЯ (см. раздел «Особые указания»).
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто — реакции легкой/средней степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, гематома, отек).
Применение у мужчин
Нарушения со стороны иммунной системы:
Очень редко — реакции гиперчувствительности от легкой и средней степени (например, покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затруднение дыхания) до тяжелой степени (включая анафилактические реакции и шок).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень редко — у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани:
Часто — появление угрей (акне).
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы:
Часто — гинекомастия, варикоцеле.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто — реакция легкой/средней степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, гематома, отек и/или раздражение в месте введения).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто — увеличение массы тела.
При появлении серьезных побочных эффектов или эффектов, не описанных выше, необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения в виде порошка или массы белого цвета.
1 фл.
фоллитропин альфа 5.5 мкг (75 МЕ)
Вспомогательные вещества: сахароза - 30 мг, натрия гидрофосфата дигидрат - 1.11 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 0.45 мг, метионин - 0.1 мг, полисорбат 20 - 0.05 мг, фосфорная кислота - q.s., натрия гидроксид- q.s.
Растворитель: вода д/и - 1 мл.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 3 мл (1) в комплекте с растворителем (шприц 1 мл) и иглами стерильными (2 шт.) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 3 мл (5) в комплекте с растворителем (шприцы 1 мл 5 шт.) и иглами стерильными (10 шт.) - пачки картонные.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 3 мл (10) в комплекте с растворителем (шприцы 1 мл 5 шт.) и иглами стерильными (10 шт.) - пачки картонные.
