Показания
У взрослых пациентов
Всасывание
Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, Cmax в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Значения AUC и Cmax ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Значения С12ч ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени - в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг.
При режиме приема препарата 2 раза/сут равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Cmax свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С12ч - в пользу незначительной кумуляции препарата. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза/сут значение среднего геометрического для AUC0-12ч составляло 14.3 мкмоль/л х ч, значение С12ч - 142 нмоль/л.
Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.
Распределение
Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза/сут, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5.8% (в диапазоне от 1 до 53.5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании - 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.
Метаболизм и выведение
Исследования с использованием селективных ингибиторов к изоформе фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. T1/2 ралтегравира в конечной фазе составляет около 9 ч, большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T1/2 ралтегравира (составляет примерно 1 ч). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол
Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Пожилые пациенты
В исследованиях с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше не было обнаружено значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.
Подростки и дети
По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблетки жевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. В этом исследовании применение таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению Cmax на 62% и повышению С12 ч на 188% по сравнению с приемом препарата натощак. Прием таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетки жевательные могут применяться независимо от приема пищи.
Дозы для подростков и детей старше 2 лет для лечения ВИЧ-1 инфекции рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, принимавших Исентресс®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза/сут.
Фармакокинетика ралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет не изучалась.
Пациенты из разных расово-этнических групп
Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)
ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.
Пациенты с почечной недостаточностью
На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.
Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1
Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1.41 (90% доверительный интервал составил 0.96; 2.09).
Фармакологическое действие
Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.
Микробиология
При плазменной концентрации 31±20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (95% ингибирующая концентрация, ИК95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. ИК95 достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ.
При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК50 - 5-12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (ИК95 = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, ралтегравира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.
Резистентность к препарату
Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на Н), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 143 (Y143 замена на С, Н или R), в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).
Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации.
Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.
Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели ЭКГ
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияния на продолжительность интервала QTc несмотря на то, что Cmax ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Кроме этого, in vitro ралтегравир ие индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором P-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что Исентресс® не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.
Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. Хотя исследования in vitro показали, что ралтегравир не является ингибитором УДФ-ГТ1А1 и 2В7, в одном клиническом исследовании были выявлены некоторые признаки ингибирования УДФ-ГТ1А1 in vivo на основе наблюдаемого влияния на глюкуронирование билирубина. Тем не менее маловероятно, что данный эффект приводит к клинически значимому лекарственному взаимодействию.
В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость. Приведенная ниже информация о взаимодействии с лекарственными средствами основана на средних геометрических значениях; эффект у отдельного пациента точно предсказать нельзя.
Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств
В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона и мидазолама.
В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс® с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее, влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Исентресс® с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее, если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу препарата Исентресс® у взрослых. Данные по одновременному применению препарата Исентресс® и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют.
Влияние других сильных индукторов изоферментов, метаболизирующих лекарственные средства, такие как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее сильные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, ГКС, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с препаратом Исентресс® в рекомендованной дозе.
Одновременное применение препарата Исентресс® с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовир может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен.
Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовир, в целом идентичен профилю пациентов, которые не принимали данные препараты, поэтому коррекция дозы не требуется.
Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Т.к. прием антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 часов после приема препарата Исентресс® приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение препарата Исентресс® и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.
Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении препарата Исентресс® с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.
Одновременное применение препарата Исентресс® с другими лекарственными средствами, повышающими значения рН желудочного сока (например, омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови. В клиническом исследовании профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонового насоса или блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонового насоса или блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов.
Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.
Таблица 2. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов.
Лекарственное средство с учетом терапевтической области примененияВзаимодействие (механизм, если известен)Рекомендации по коррекции режима дозированияАнтиретровирусные лекарственные средстваИнгибиторы протеазыатазанавир/ритонавир
(ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↑ 41%
ралтегравир C12ч ↑ 77%
ралтегравир Cmax ↑ 24%
(ингибирование УДФ-ГТ1А1)Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↓ 24%
ралтегравир C12ч ↓ 55%
ралтегравир Cmax ↓ 18%
(индукция УДФ-ГТ1А1)Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)эфавиренз (ралтегравир 400 мг 1 раз/сут)ралтегравир AUC↓ 36%
ралтегравир C12ч ↓ 21%
ралтегравир Cmax ↓ 36%
(индукция УДФ-ГТ1А1)Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↓ 10%
ралтегравир C12ч ↓ 34%
ралтегравир Cmax ↓ 11%
(индукция УДФ-ГТ1А1) этравирин AUC↑ 10%
этравирин C12ч ↑ 17%
этравирин Cmax ↑ 4%Коррекция доз препарата Исентресс® или этравирина не требуется.Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)тенофовир (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↑ 49%
ралтегравир C12ч ↑ 3%
ралтегравир Cmax ↑ 64%
(механизм взаимодействия неизвестен)
тенофовир AUC ↓10%
тенофовир C12ч ↓ 13%
тенофовир Cmax ↓ 23%Коррекция доз препарата Исентресс® или тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5маравирок (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↓ 37%
ралтегравир C12ч ↓28% ралтегравир Cmax ↓ 33%
(механизм взаимодействия неизвестен)
маравирок AUC↓ 14%
маравирок C12ч ↓ 10%
маравирок Cmax ↓ 21%Коррекции доз препарата Исентресс® или маравирока не требуется.Лекарственные средства против вируса гепатита СИнгибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита Сбоцепревир (ралтегравир 400 мг 1 раз/сут)ралтегравир AUC↑ 4%
ралтегравир C12ч↓ 25%
ралтегравир Cmax ↑ 11%
(механизм взаимодействия неизвестен)Коррекция доз препарата Исентресс® или боцепревира не требуется.Противомикробные препаратыПротивотуберкулезные препаратырифампицин (ралтегравир 400 мг 1 раз/сут)ралтегравир AUC↓ 40%
ралтегравир C12ч ↓ 61%
ралтегравир Cmax ↓ 38%
(индукция УДФ-ГТ1А1)Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы препарата Исентресс® в 2 раза.Седативные препаратымидазолам (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)мидазолам AUC↓ 8%
мидазолам Cmax↑ 3%Коррекция доз препарата Исентресс® или мидазолама не требуется. Полученные данные указывают на то, что ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4 и что ралтегравир не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.АнтацидыАнтациды, содержащие алюминий или магний (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)Одновременно с ралтегравиром
ралтегравир AUC↓ 49%
ралтегравир C12ч ↓63% ралтегравир Cmax ↓ 44%
За 2 ч до приема ралтегравира
ралтегравир AUC↓ 51%
ралтегравир C12ч ↓56% ралтегравир Cmax ↓51%
Через 2 ч после приема ралтегравира
ралтегравир AUC↓ 30%
ралтегравир C12ч ↓57% ралтегравир Cmax ↓22%
За 6 ч до приема ралтегравира
ралтегравир AUC↓ 13%
ралтегравир C12ч ↓50% ралтегравир Cmax ↓10%
Через 6 ч после приема ралтегравира
ралтегравир AUC↓ 11%
ралтегравир C12ч ↓49% ралтегравир Cmax ↓10%
(хелатирование катионами металлов)Антациды, содержащие алюминий или магний, снижают концентрацию ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение препарата Исентресс® и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендовано.Антациды, содержащие кальция карбонат (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↓55%
ралтегравир C12ч ↓32% ралтегравир Cmax ↓52% (хелатирование катионами металлов)Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонного насосаомепразол (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↑ 37%
ралтегравир C12ч↑24%
ралтегравир Cmax↑51%
(увеличение растворимости)Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.фамотидин (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)ралтегравир AUC↑ 44%
ралтегравир C12ч↑6%
ралтегравир Cmax↑60%
(увеличение растворимости)Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.Гормональные контрацептивыэтинилэстрадиол норэлгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)этинилэстрадиол AUC↓2%
этинилэстрадиол Cmax↑6%
норэлгестромин AUC↑ 14%
норэлгестромин Cmax↑29%Коррекция доз препарата Исентресс® или гормональных контрацептивов (эстроген- и/или прогестаген-содержащих) не требуется.Опиоидные анальгетикиметадон (ралтегравир 400 мг 2 раза/сут)метадон AUC ↔
метадон Cmax ↔Коррекция доз препарата Исентресс® или метадона не требуется.
