Каберголин 0,5 мг таблетки 2 шт

-        предотвращение физиологической лактации после родов;

-        подавление уже установившейся послеродовой лактации;

-        лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею;

-        пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро - и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия; синдром «пустого» турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

Всасывание

Каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови после однократного перорального приема в дозе от 0,5 мг до 1,5 мг составляет 30–70 пг/мл и достигается через 2–3 часа. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет 41–42%.

Метаболизм

Основным идентифицированным в моче метаболитом каберголина является 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в концентрации до 4–6% от принятой дозы, концентрация 3 дополнительных метаболитов — менее 3% от дозы. Метаболиты обладают значительно меньшим эффектом в отношении подавления секреции пролактина в сравнении с каберголином.

Выведение

Период полувыведения каберголина, оцениваемый по скорости выведения почками, составляет 63–68 часов у здоровых добровольцев и 79–115 часов у пациентов с гиперпролактинемией. Вследствие длительного периода полувыведения состояние равновесной концентрации достигается через 4 недели. Через 10 дней после приема каберголина в моче и кале обнаруживаются соответственно около 18% и 72% от принятой дозы, причем доля неизмененного каберголина в моче составляет 2–3%.

Является агонистом дофаминовых рецепторов пролонгированного действия. Обладает высокой аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, низким — к D₁-дофаминовым, альфа₁- и альфа₂-адренергическим, 5-HT₁- и 5-HT₂-серотониновым рецепторам.

По данным исследований in vitro, оказывает прямое ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотрофами гипофиза крыс (секреция пролактина передней долей гипофиза находится под ингибирующим влиянием гипоталамуса, осуществляемого, вероятно, через освобождение дофамина тубероинфундибулярными нейронами), in vivo уменьшает содержание пролактина в плазме у резерпинизированных крыс.

Клинические исследования

В двух рандомизированных, двойных слепых исследованиях, одно из которых плацебо-контролируемое, второе — сравнительное (с использованием бромокриптина), изучалось гипопролактинемическое действие каберголина у женщин с гиперпролактинемией. В плацебо-контролируемом исследовании (плацебо n=20, каберголин n=168) отмечалось дозозависимое понижение уровня пролактина в плазме с его нормализацией после 4 нед терапии у 29%, 76%, 74% и 95% женщин, получавших каберголин дважды в неделю в дозе 0,125, 0,5, 0,75 и 1,0 мг соответственно. По данным 8-недельного двойного слепого сравнительного исследования (каберголин n=223, бромокриптин n=236), содержание пролактина в плазме нормализовалось у 77% женщин, получавших каберголин в дозе 0,5 мг дважды в неделю. Менструации восстановились у 77% женщин, галакторея исчезла у 73% женщин, получавших каберголин.

Фармакокинетика

Прием пищи не влияет на фармакокинетику. По данным исследований на 12 здоровых добровольцах, C_max достигается через 2–3 ч и составляет 30–70 пг/мл при однократном приеме в дозе 0,5–1,5 мг. Плазменная концентрация в диапазоне доз 0,5–7 мг возрастала пропорционально дозе у 12 здоровых добровольцев и 9 пациентов с паркинсонизмом. Было отмечено (исследование на 12 здоровых добровольцах), что равновесная концентрация каберголина при многократном приеме в течение недели превышает таковую после однократного приема в 2–3 раза. Абсолютная биодоступность каберголина неизвестна; значительная часть принятой дозы подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Связывание с белками плазмы не зависит от плазменной концентрации и составляет 40–42%. Каберголин и/или его метаболиты хорошо распределяются в тканях: в исследованиях на животных с измерением общей радиоактивности выявлено более чем 100-кратное превышение концентрации каберголина и/или его метаболитов в гипофизе в сравнении с их содержанием в плазме крови. Подвергается экстенсивному метаболизму преимущественно путем гидролиза по ацилмочевинной связи или остаткам мочевины (при этом снижается гипопролактинемический эффект, т.к. основные метаболиты каберголина не оказывают подобного действия). Биотрансформация в печени с участием цитохрома P450 минимальна; в исследованиях на крысах каберголин не вызывал индукции или ингибирования цитохрома P450. T_1/2 составляет 63–69 ч; медленное выведение обеспечивает пролонгированный гипопролактинемический эффект. Внепочечный и почечный клиренс каберголина составляют около 3,2 л/мин и 0,08 л/мин соответственно. В исследованиях на 5 здоровых добровольцах выявлено, что каберголин выводится почками и кишечником (22% и 60% соответственно) в течение 20 дней; менее 4% обнаружено в моче в неизмененном виде. Почечная экскреция у пациентов с гиперпролактинемией сходна с таковой у здоровых добровольцев.

В исследованиях на 12 пациентах с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени изменений фармакокинетики каберголина выявлено не было. У 12 пациентов с легкой и умеренной печеночной дисфункцией (значение по шкале Child-Pugh ≤ 10) не было выявлено изменений C_max и AUC, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (значение по шкале Child-Pugh больше 10) C_max и AUC увеличивались. Клинических испытаний каберголина, включающих достаточное число пациентов в возрасте 65 лет и старше, для оценки различий его влияния на людей пожилого и более молодого возраста не проводилось. По имеющимся данным, различий в ответе на терапию каберголином между людьми пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться с осторожностью, с использованием более низких начальных доз, поскольку в пожилом возрасте чаще встречается ухудшение функций печени, почек, сердца, а также чаще одновременно принимаются другие лекарственные средства по поводу сопутствующих заболеваний.

В исследованиях на здоровых добровольцах, получавших 0,05–1,5 мг каберголина однократно, ингибирование секреции пролактина проявлялось при приеме доз, превышающих 0,2 мг. При дозах ≥ 0,5 мг отмечалось максимальное угнетение у большинства испытуемых, а более высокие дозы каберголина вызывали гипопролактинемический эффект еще у большего числа испытуемых, с более ранним началом и большей продолжительностью действия. У 92–100% добровольцев, получивших 1 и 1,5 мг каберголина, и у 50% испытуемых, получивших 0,5 мг каберголина, максимальный эффект отмечался спустя 3 ч. У 51 пациента с гиперпролактинемией, получавшего каберголин однократно в дозах 0,3–1 мг, максимальное понижение уровня пролактина плазмы было отмечено при приеме 0,6 мг каберголина. Время наступления максимального эффекта составило 48 ч, продолжительность действия каберголина достигала 14 дней. В исследованиях на 72 здоровых добровольцах, принимавших каберголин однократно или многократно в дозах до 2 мг, была отмечена селективность действия каберголина: влияния на секрецию других гормонов, вырабатываемых передней долей гипофиза (СТГ, ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ), или кортизол не выявлено.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследование канцерогенности проводилось на мышах и крысах, получавших каберголин путем кормления через желудочный зонд, введенный через нос, в дозах до 0,98 мг/кг/сут и 0,32 мг/кг/сут соответственно. У мышей было отмечено небольшое увеличение числа случаев лейомиомы тела и шейки матки и лейомиосаркомы матки. У крыс несколько участились случаи злокачественных опухолей тела и шейки матки, а также интерстициальноклеточной аденомы. Случаи опухолей у самок грызунов могут быть связаны с длительной супрессией секреции пролактина, необходимого для функционирования желтого тела (при отсутствии пролактина повышается соотношение эстроген/прогестерон, что приводит к увеличению риска развития опухолей матки). У самцов грызунов понижение уровня пролактина в плазме ведет к повышению содержания в плазме ЛГ, что считается компенсаторной реакцией для поддержания синтеза тестикулярных стероидов.

В серии исследований in vitro (включая тест Эймса, тест V79 на клетках китайского хомячка, тест повреждения и репарации ДНК на Saccharomyces cerevisiae D₄, тест хромосомных аберраций на лимфоцитах человека и др.), а также в микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей мутагенных свойств не выявлено. В исследовании на самках крыс, получавших каберголин в дозе 0,003 мг/кг/сут (1/28 МРДЧ; дозы для крыс (мг/м² /нед) рассчитывались в соответствии с МРДЧ (мг/м² /нед) для человека массой тела 50 кг) в течение 2 нед перед началом и в течение всего периода спаривания, оплодотворения не наступило.

Информация о взаимодействии каберголина и других алкалоидов спорыньи отсутствует, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Поскольку каберголин оказывает терапевтическое действие путем прямой стимуляции дофаминовых рецепторов, его нельзя назначать одновременно с препаратами, действующими как антагонисты дофамина (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид, домперидон, ализаприд и др.), т.к. они могут ослабить действие каберголина, направленное на снижение концентрации пролактина.

Как и другие производные спорыньи, каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками класса макролидов (например, эритромицином, джозамицином, тролеандомицином), т.к. это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Внутрь, во время еды.

Предотвращение лактации: 1 мг однократно (2 таблетки по 0,5 мг), в первый день после родов (предпочтительно с первым приемом пищи после родов).

Подавление установившейся лактации: по 0,25 мг (1/2 таблетки) 2 раза в сутки через каждые 12 часов в течение двух дней (общая доза — 1 мг). С целью снижения риска ортостатической артериальной гипотензии у женщин, однократная доза каберголина не должна превышать 0,25 мг.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в один прием (1 таблетка по 0,5 мг) или в два приема (по 1/2 таблетки по 0,5 мг, например, в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно — на 0,5 мг с месячным интервалом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией не должна превышать 4,5 мг в неделю.

В зависимости от переносимости, недельную дозу можно принимать однократно или разделить на два и более приемов в неделю. Разделение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется при назначении препарата в дозе более 1 мг в неделю.

У пациентов с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам вероятность развития нежелательных реакций можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (например, по 0,25 мг один раз в неделю), с последующим постепенным ее увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных нежелательных реакций возможно временное снижение дозы с последующим более постепенным ее увеличением (например, увеличение на 0,25 мг в неделю или каждые две недели).

При увеличении дозы пациенты должны проходить регулярное обследование для установления наименьшей эффективной дозы каберголина. Рекомендуется, как минимум один раз в месяц, определение концентрации пролактина в плазме крови, так как нормализация его концентрации обычно наступает в течение 2–4 недель после подбора эффективной дозы каберголина.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациенток наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в плазме крови в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии.

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У детей и подростков

Эффективность и безопасность применения каберголина у детей и подростков в возрасте 16 лет не установлены.

У пожилых пациентов

В связи с показаниями к применению каберголина, опыт его применения у пациентов пожилого возраста крайне ограничен. Имеющиеся данные не указывают на наличие особого риска.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует применять более низкие дозы каберголина (см. раздел «особые указания»).

Симптомы передозировки (вероятнее, симптомы гиперстимуляции дофаминовых рецепторов): тошнота, рвота, диспептические расстройства, ортостатическая артериальная гипотензия, спутанность сознания, психоз, галлюцинации.

При передозировке следует провести вспомогательные мероприятия, направленные на выведение невсосавшегося препарата (промывание желудка) и, при необходимости, поддержание артериального давления. Возможно назначение антагонистов дофамина.

-        Гиперчувствительность к каберголину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата, а также любым алкалоидам спорыньи.

-        Фиброзные изменения в легких, перикарде или забрюшинном пространстве в анамнезе.

-        При длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как, утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология сужение и стеноз клапана), подтвержденные эхокардиографическим исследованием (ЭхоКГ), проведенным в начале терапии.

-        Применение у детей и подростков до 16 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены).

-        Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-        Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения каберголина).

С осторожностью

Как и другие производные спорыньи, каберголин следует назначать с осторожностью при следующих состояниях и/или заболеваниях:

-        артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (каберголин назначается только в тех случаях, когда потенциальная польза от применения препарата значительно превышает возможный риск);

-        тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно;

-        пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;

-        печеночная недостаточность тяжелой степени (рекомендуется применение более низких доз);

-        тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе);

-        одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической артериальной гипотензии).

Беременность

Адекватных контролируемых клинических исследований по применению каберголина у беременных не проводилось. Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия каберголина, но были выявлены снижение фертильности и эмбриотоксичность. Результаты 12-летнего обсервационного исследования влияния каберголина на исходы беременности показали, что в 6,6% (17 беременностей из 256) привели к серьезным врожденным порокам развития или преждевременному прерыванию беременности (наиболее частыми были пороки развития костно-мышечной системы, сердца и легких). Информации в отношении перинатальных расстройств или долгосрочных наблюдений развития новорожденных, матери которых принимали каберголин во время беременности, нет. В связи с чем, терапия каберголином в период беременности возможна только в случае крайней необходимости, с учетом тщательной оценки соотношения «пользы-риска» для женщины и плода. Учитывая длительный период полувыведения каберголина и ограниченные данные о действии каберголина на плод, пациентки, планирующие беременность, должны прекратить его прием за месяц до планируемой даты беременности. В случае наступления беременности на фоне терапии каберголином, прием препарата следует прекратить после подтверждения беременности.

Период грудного вскармливания

Каберголин проникает в молоко лактирующих крыс, сведений о проникновении каберголина в грудное молоко человека нет. Тем не менее, при отсутствии достаточного эффекта применения каберголина для предотвращения или подавления лактации от грудного вскармливания следует отказаться.

Так как каберголин предотвращает лактацию, прием препарата пациентам с гиперпролактинемией, планирующим грудное вскармливание, противопоказан.

Отпускают по рецепту.

Перед началом терапии каберголином с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхокардиограмму (с целью исключения бессимптомно протекающих пороков сердца). Кроме того, целесообразно определение СРВ или других маркеров воспаления, рентгенография грудной клетки, исследование функции легких и функции почек.

Как и при применении других производных спорыньи, после длительного приема каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрготониновыми агонистами дофамина. Поэтому каберголин не следует применять у пациентов с имеющимися признаками и/или клиническими симптомами нарушения функции сердца или дыхания, связанными с фиброзными изменениями или с такими состояниями в анамнезе. Следует отменить прием препарата в случае обнаружения признаков появления или ухудшения регургитации крови, сужения просвета клапанов или утолщения створок клапанов (см. раздел «Противопоказания»).

Было установлено, что скорость оседания эритроцитов возрастает при развитии плеврального выпота или фиброза. В случае обнаружения необъяснимого увеличения скорости оседания эритроцитов, рекомендуется выполнить рентгенографическое исследование грудной клетки. В постановке диагноза может помочь исследование концентрации креатинина в плазме крови и оценка функции почек. После прекращения приема каберголина у пациентов с наличием плеврального выпота/плеврального фиброза или вальвулопатии отмечалось улучшение симптомов.

Неизвестно может ли каберголин ухудшать состояние пациентов с признаками регургитации крови. Каберголин не следует применять при выявлении фиброзных поражений клапанного аппарата сердца (см. раздел «Противопоказания»).

Фибротические нарушения могут развиваться бессимптомно. В связи с этим следует регулярно контролировать состояние пациентов, получающих длительную терапию каберголином и обращать особое внимание, на следующие симптомы:

-        плевро-легочные нарушения: такие, как одышка, затруднение дыхания, непроходящий кашель или боль в грудной клетке;

-        почечная недостаточность или обструкция сосудов мочеточников или органов брюшной полости, которые могут сопровождаться болью в боку или в области поясницы и отеками нижних конечностей, любые припухлости или болезненность при дотрагивании в области живота, что может свидетельствовать о развитии ретроперитонеального фиброза;

-        перикардиальный фиброз и фиброз створок клапанов сердца часто манифестируют сердечной недостаточностью. В связи с этим необходимо исключить фиброз створок клапанов сердца (и констриктивный перикардит) при появлении симптомов сердечной недостаточности.

Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3-6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6–12 месяцев терапии.

Необходимость других методов мониторинга (например, физикальное обследование, включая аускультацию сердца, рентгенографию, компьютерную томографию) оценивается индивидуально для каждого пациента.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. До начала применения каберголина следует исключить беременность. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации — каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после отмены препарата до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени для длительной терапии следует применять низкие дозы каберголина. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема каберголина в дозе 1 мг значение AUC было выше, чем у здоровых добровольцев или пациентов с меньшей выраженностью печеночной недостаточности.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу каберголина или прекратить терапию.

Не рекомендуется применение каберголина у пациентов с нарушением функции почек, в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности каберголина в данной популяции пациентов.

С целью выявления признаков расстройств импульсного контроля при длительной терапии каберголином пациенты должны находиться под регулярным наблюдением, пациенты и/или осуществляющие за ними уход люди должны быть проинформированы о возможных расстройствах поведения на фоне терапии. Расстройства импульсного контроля, такие как патологическое пристрастие к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность были зарегистрированы у пациентов, получающих терапию агонистами дофаминергических рецепторов, включая каберголин. Эти явления были обычно обратимы после уменьшения дозы или отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, принимающие препарат Каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В ходе клинических исследований с применением каберголина для предотвращения физиологической лактации (1 мг однократно) и для подавления лактации (по 0,25 мг каждые 12 часов в течение 2 дней) нежелательные реакции отмечались приблизительно у 14% женщин. При применении каберголина в течение 6 месяцев в дозе 1–2 мг в неделю, разделенной на 2 приема, для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, частота нежелательных реакций составляла 68%. Нежелательные реакции возникали, в основном, в течение первых 2 недель терапии и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии или через несколько дней после отмены каберголина. Нежелательные реакции обычно были преходящими, по степени тяжести — слабо или умеренно выражены и носили дозозависимый характер. По крайней мере, однократно в ходе терапии тяжелые нежелательные реакции отмечались у 14% пациентов; из-за нежелательных реакций лечение было прекращено примерно у 3% пациентов.

Возможные нежелательные реакции при применении каберголина распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ (очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1,000 до <1/100); редко (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000), неизвестно (невозможно определить на основе имеющихся данных):

• E22.1 - Гиперпролактинемия
• D35.2 - Доброкачественное новообразование гипофиза
• D44.3 - Новообразование неопределенного или неизвестного характера гипофиза
• N91.5 - Олигоменорея неуточненная
• N91.2 - Аменорея неуточненная
• N97.0 - Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции
• O92.6 - Галакторея
• Z39.1 - Помощь и обследование кормящей матери

Таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрические, продолговатые; с фаской с двух сторон и риской с одной стороны.

1 таб.

каберголин 500 мкг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 75.9 мг, лейцин - 3.6 мг.

2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

2 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

2 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.

2 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.

8 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

8 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

8 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.

8 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.

2 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

8 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.