- Доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
- для лечения задержки оттока мочи и симптомов, связанных с ДГПЖ;
- артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).
После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концентрация его в крови достигает максимума примерно через 2 ч.
Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови.
Первичными путями метаболизма доксазозина являются О‑деметилирование и гидроксилирование.
Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизмененном виде.
Применение у особых групп пациентов
По данным фармакокинетических исследований у пожилых пациентов и больных почечной недостаточностью фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой у больных, более молодого возраста с нормальной функцией почек.
Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особые указания»).
Селективно блокирует постсинаптические альфа1-адренорецепторы (соотношение сродства к альфа1 /альфа2 менее 600). Снижает ОПСС. Антигипертензивный эффект частично обусловлен экранированием альфа1-адренорецепторов в ЦНС. Адренолитическое действие в наибольшей степени проявляется в сосудах почек, кожи, в меньшей — в чревных, церебральных и легочных сосудах. Во время физической активности вазодилатирующий эффект сильно выражен в почках и коже и меньше — в мышцах. Снижает пред- и постнагрузку, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Системное АД снижается умеренно без возникновения рефлекторной тахикардии. Редуцирует уровень общего холестерина, атерогенных фракций липопротеидов и повышает содержание ЛПВП. Подавляет синтез коллагена в сосудистой стенке. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена. Уменьшает тонус гладкомышечных клеток стромы и капсулы предстательной железы, а также шейки мочевого пузыря.
При приеме внутрь всасывается быстро и достаточно полно, одновременный прием пищи замедляет всасывание на 1 ч. Биодоступность составляет 62–69%, что отражает эффект «первого прохождения» через печень. Cmax достигается через 2–3 ч. При вечернем приеме время достижения Cmax удлиняется до 5 ч. В плазме 98–99% препарата связано с белками. Интенсивно биотрансформируется в печени, в основном путем деметилирования или гидроксилирования. Выявляется несколько активных метаболитов. Конечный T1/2 — 19–22 ч. Включается в энтерогепатическую циркуляцию, и поэтому большая часть (63%) экскретируется через кишечник с фекалиями, в т.ч. 5–19% в неизмененном виде; через почки выделяется лишь 9%.
Действие начинает проявляться через 1–2 ч после приема внутрь и достигает максимума через 5–6 ч. Антигипертензивный эффект развивается постепенно и продолжается до 24 ч, сохраняясь при перемене положения тела. Нарушение функции печени удлиняет действие. При длительном применении АД снижается в среднем на 22/15 мм рт. ст. Уменьшает степень гипертрофии левого желудочка. Эффект первой дозы в виде постуральной гипотонии выражен незначительно. Ортостатическая гипотензия может развиваться только при длительном приеме высоких доз. Эффективен при изолированной систолической гипертензии и ее сочетании с метаболическими нарушениями (ожирение, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе). При сердечной недостаточности снижает уровень высвобождения предсердного натрийуретического пептида. Часто используется для лечения пожилых пациентов с аденомой предстательной железы. Высоко действенен при ее консервативной терапии: эффект оценивают от 9 до 18 баллов IPSS (Международная система суммарной оценки симптомов). Отчетливое уменьшение выраженности обструктивных и воспалительных симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы (неполное опорожнение мочевого пузыря, никтурия, учащение мочеиспускания, жжение) и улучшение показателей уродинамики отмечается у 66–71% пациентов. Улучшение обычно наступает в течение 1–2 нед лечения, достигает максимума на 14 нед и сохраняется в течение длительного времени. Прием препарата у нормотоников не сопровождается снижением АД.
Показана эффективность при лечении хронической сердечной недостаточности и феохромоцитоме.
Совместное применение препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ‑5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Большая (98%) часть доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина.
В клинической практике препарат Кардура применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета‑адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.
Доксазозин, устраняя альфа‑адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.
При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.
При однократном применении препарата Кардура по 1 мг в сутки в течение 4‑х дней при одновременном приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки, наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня Cmax (максимальной концентрации в плазме крови) и среднего периода полувыведения доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.
При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы).
Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами альфа‑адренорецепторов.
При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами — снижение.
Препарат Кардура может назначаться как утром, так и вечером, и предназначен для приема внутрь.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Рекомендуемая начальная доза препарата Кардура составляет 1 мг 1 раз в сутки для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (см. раздел «Особые указания»). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1–2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2–4 мг 1 раз в сутки.
Артериальная гипертензия
Дозировка варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз в сутки в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен «первой дозы») (см. раздел «Особые указания»). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6–8 часов. Это требуется в связи с возможностью развития феномена «первой дозы», особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.
В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной — 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2–4 мг 1 раз в сутки.
Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство необходимо корректировать дозу препарата Кардура в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.
В случае если терапия препаратом Кардура была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста
Корректировки дозы не требуется.
Применение при почечной недостаточности
Фармакокинетика доксазозина у больных почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.
Применение при печеночной недостаточности
Необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Применение у детей
Опыт применения препарата Кардура у детей отсутствует.
Симптомы
Выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороками.
Лечение
Необходимо немедленно уложить больного на спину и приподнять ноги, при необходимости провести симптоматическую терапию. Связывание доксазозина с белками плазмы крови высокое, поэтому диализ не эффективен.
- Повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- возраст до 18 лет;
- тяжелая печеночная недостаточность в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов;
- инфекции мочевыводящих путей;
- анурия;
- прогрессирующая почечная недостаточность;
- гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в том числе в анамнезе);
- сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
- камни в мочевом пузыре.
С осторожностью
Митральный и аортальный стеноз, сердечная недостаточность с повышением минутного выброса, правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, нарушения мозгового кровообращения, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5‑го типа (ФДЭ‑5), т. к. может возникать симптоматическая гипотензия, печеночная недостаточность.
Хотя в экспериментах на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека. Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке.
Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин, безопасность применения препарата Кардура во время беременности или в период кормления грудью еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период лактации препарат Кардура может быть использован только тогда, когда по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
По рецепту.
Постуральная гипотензия/обморок
Как и при лечении любыми альфа‑адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявшаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом назначения любого альфа‑адреноблокатора, пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Кардура пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.
Препарат Кардура следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.
Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
У больных ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.
Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение.
Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.
Интраоперационный синдром атоничной радужки
Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома «узкого зрачка») наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа1‑адреноблокаторами. Так как интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа1‑адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.
Совместное применение с ингибиторами ФДЭ‑5
Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ‑5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.
Нарушение функции печени
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кардура, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»), избегая назначения максимальных доз.
Приапизм
Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа1‑адренорецепторами, в том числе доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Несовместимость
Не известна.
Влияние на способность управления автомобилем и пользование техникой
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
- очень частые: | ≥10% |
- частые: | ≥1% и <10% |
- нечастые: | ≥0,1% и <1% |
- редкие: | ≥0,01% и <0,1% |
- очень редкие: | <0,01% |
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
По данным контролируемых клинических исследований, у больных ДГПЖ встречались те же побочные реакции, что и у больных артериальной гипертензией.
При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Очень редкие — лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата
Нечастые — шум в ушах.
Со стороны органа зрения
Частые — нарушение цветового восприятия;
Нечастые — синдром атоничной радужки.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые — боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта;
Нечастые — метеоризм, запор, рвота.
Со стороны печени
Очень редкие — холестаз, гепатит, желтуха.
Со стороны иммунной системы
Очень редкие — анафилактические реакции.
Лабораторные показатели
Нечастые — увеличение массы тела;
Очень редкие — повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Со стороны обмена веществ
Нечастые — анорексия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Нечастые — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.
Со стороны центральной и периферической нервной системы
Частые — парестезии;
Нечастые — гипестезии, тремор.
Со стороны психики
Частые — возбуждение, беспокойство, бессонница;
Нечастые — депрессия.
Со стороны мочевыводящих путей
Нечастые — учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи;
Очень редкие — дизурия, гематурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы
Очень редкие — гинекомастия, импотенция, приапизм;
Очень редко — ретроградная эякуляция.
Со стороны дыхательной системы
Частые — одышка, ринит;
Нечастые — кашель, носовое кровотечение;
Очень редкие — обострение имеющегося бронхоспазма.
Со стороны кожных покровов
Нечастые — алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура;
Очень редкие — крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечастые — «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.
Прочие
Нечастые — боли различной локализации.
Артериальная гипертензия
В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата
Частые — вертиго.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые — тошнота.
Со стороны центральной и периферической нервной системы
Очень частые — головокружение, головная боль;
Частые — постуральное головокружение (после приема, первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» — к обмороку), сонливость.
Со стороны дыхательной системы
Частые — ринит.
Прочие
Частые — астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.
Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применения препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом:
Частые — тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке;
Нечастые — стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии;
Очень редкие — брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.
Таблетки белого цвета, ромбовидные, двояковыпуклые, на одной стороне гравировка "CN 4" и риска, на другой стороне - гравировка "Pfizer".
1 таб.
доксазозин (в форме доксазозина мезилата) 4 мг (4.85 мг)
карбоксиметилкрахмал натрия - 2.4 мг, лактозы моногидрат - 80 мг, целлюлоза микрокристаллическая* - 150.35 мг, магния стеарат - 2.16 мг, натрия лаурилсульфат - 0.24 мг.
7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
* количество может незначительно изменяться в зависимости от содержания действующего вещества.