Лечение андрогензависимых форм акне средней степени тяжести и тяжелой степени (с себореей или без себореи) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.
Для лечения акне препарат Хлое® следует применять только при неэффективности местной терапии или применения системных антибиотиков.
Так как препарат обладает контрацептивным эффектом, он не должен применяться в сочетании с другими гормональными контрацептивными средствами.
Ципротерона ацетат
Абсорбция
После приема внутрь ципротерона ацетат полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Биодоступность составляет 88%.
Распределение
Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5–4% находится в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками плазмы крови неспецифично, изменения концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата. Кажущийся объем распределения (Vd) ципротерона ацетата составляет примерно 986 ± 437 л.
Метаболизм
Биотрансформация происходит путем гидроксилирования и конъюгирования с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450 и образованием основного метаболита — 15b‑гидрокси‑ципротерона ацетата.
Выведение
Общий плазменный клиренс составляет 3,6 мл/мин/кг. Фармакокинетика ципротерона ацетата двухфазна, период полувыведения (T1/2) составляет 0,8 ч и 2,3 сут соответственно для первой и второй фазы. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 3:7, небольшая часть — в неизмененном виде через кишечник. T1/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1,7 сут. С грудным молоком выделяется до 0,2% дозы ципротерона ацетата.
Равновесная концентрация (Css)
ГСПГ не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата. При ежедневном применении препарата его концентрация в плазме крови увеличивается примерно в 2,5 раза, достигая Css во второй половине цикла лечения.
Этинилэстрадиол
Абсорбция
После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. В процессе всасывания и «первичного прохождения» через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму, что обусловливает биодоступность равную примерно 45%, и ее значительную межиндивидуальную вариабельность, составляющую около 20–65%. После приема внутрь Cmax составляет примерно 80 нг/мл и достигается через 1,7 ч.
Распределение
Связь с белками (альбумином) плазмы крови высокая (приблизительно 98%). Этинилэстрадиол индуцирует увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Vd составляет примерно 5 л/кг.
Метаболизм
Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования. при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.
Выведение
Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола варьируется от 5 мл/мин/кг. Фармакокинетика этинилэстрадиола двухфазна, с T1/2 1–2 ч и приблизительно 20 ч соответственно для первой и второй фазы. Этинилэстрадиол выводится из организма в виде метаболитов, T1/2 метаболитов составляет около 24 ч: около 40% выводится почками, 60% — через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0,02% дозы этинилэстрадиола.
Равновесная концентрация
Css достигается во второй половине цикла лечения, когда плазменные концентрации выше на 60% по сравнению с индивидуальными дозами.
Механизм действия проявляется в угнетении гонадотропной функции гипофиза и подавлении овуляции, а также изменении свойств секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.
Фармакодинамика
Ципротерон является конкурентным антагонистом рецепторов андрогенов, ингибирует синтез андрогенов и снижает их концентрацию в крови вследствие антигонадотропного эффекта. Антигонадотропный эффект ципротерона усиливается этинилэстрадиолом, который также регулирует синтез ГСПГ в плазме крови. В результате этого концентрация несвязанного биологически доступного андрогена в крови снижается.
На фоне приема комбинации ципротерон + этинилэстрадиол уменьшается повышенная секреция сальных желез, способствующая возникновению угревой сыпи и себореи. Исчезновение угрей обычно происходит через 3–4 мес терапии. Выпадение волос, часто сопровождающее себорею, также уменьшается в эти же сроки лечения. Применение комбинации ципротерон + этинилэстрадиол уменьшает легкие проявления гирсутизма (в частности избыточный рост волос на лице) у женщин репродуктивного возраста. Данный эффект наступает после длительного лечения.
Наряду с вышеописанным антиандрогенным действием, ципротерон обладает гестагенным действием.
Фармакокинетика
Ципротерон
Абсорбция. После перорального приема ципротерон быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме крови составляет 15 нг/мл и достигается через 1,6 ч после однократного применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%.
Распределение. Ципротерон практически полностью связывается с альбумином в плазме крови, в несвязанном состоянии остается 3,5–4% общей концентрации ципротерона. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение концентрации ГСПГ не оказывает влияние на связывание ципротерона с белками плазмы крови.
Метаболизм. Ципротерон практически полностью метаболизируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Основной метаболит в плазме крови — 15β- гидроксильное производное. Скорость клиренса из плазмы крови составляет приблизительно 3,6 мл/мин/кг.
Выведение. Концентрация ципротерона в сыворотке крови снижается двухфазно с T1/2 0,8 ч и 2,3–3,3 дня. Некоторая часть дозы выводится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 1:2. T1/2 метаболитов составляет 1,8 сут. С учетом длительного T1/2 ципротерона его кумуляция в плазме крови может наблюдаться на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2–2,5.
Css. Во время циклового применения максимальная Css ципротерона в плазме крови достигается во второй половине цикла.
Этинилэстрадиол
Абсорбция. При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме крови, составляющая приблизительно 71 пг/мл, достигается через 1,6 ч. Во время всасывания и первого прохождения через печень происходит метаболизм этинилэстрадиола, в результате чего его биодоступность составляет около 45% при приеме внутрь.
Распределение. Этинилэстрадиол связывается с альбумином (приблизительно 98%) и индуцирует повышение концентрации ГСПГ в плазме крови.
Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов как свободных, так и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2,37 мл/мин/кг.
Выведение. Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в 2 фазы с T1/2 приблизительно 1 и 10–20 ч соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизмененном виде, его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T1/2 метаболитов составляет приблизительно 24 ч.
Css. Css достигается во второй половине цикла приема, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови на 60% выше по сравнению с однократной дозой.
Влияние других лекарственных средств на комбинацию ципротерон + этинилэстрадиол
Возможно взаимодействие комбинации ципротерон + этинилэстрадиол с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь может приводить к «прорывным» кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта препарата. Женщинам, получающим терапию такими препаратами в дополнение к приему препарата Хлое® рекомендуется временно использовать альтернативный негормональный (например, барьерный) метод контрацепции.
Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и еще в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата — индуктора микросомальных ферментов печени продолжается после приема последней таблетки препарата из текущей упаковки, следует начинать прием таблеток из новой упаковки без обычного 7‑дневного перерыва.
Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения и сохраняться в течение 4 недель после отмены терапии препаратом-индуктором. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель.
Вещества, увеличивающие клиренс комбинации ципротерон + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов)
Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.
Вещества, уменьшающие клиренс комбинации ципротерон + этинилэстрадиол (ингибиторы ферментов)
Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна. Сопутствующее применение мощных ингибиторов изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 может увеличивать концентрацию в плазме эстрогена или прогестагена, или и того, и другого.
Эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут в сочетании с приемом КОК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза, соответственно.
Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации ципротерон + этинилэстрадиол
При совместном применении комбинации ципротерон + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.
Влияние комбинации ципротерон + этинилэстрадиол на другие лекарственные препараты
Комбинация эстрогена и прогестагена (как и препарат Хлое®) может влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению концентрации в плазме крови и тканях (например, циклоспорина) или снижению (например, ламотриджина).
Вследствие влияния КОК на толерантность к глюкозе, может измениться потребность в гипогликемических препаратах.
Клинические данные показывают, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, вызывая снижение концентрации в плазме крови (например, теофиллина) или умеренное увеличение (например, тизанидина).
Фармакодинамическое взаимодействие
Совместное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов и противовирусных препаратов прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир в сочетании с рибавирином или без, может повысить риск увеличения активности АЛТ. В случае необходимости проведения противовирусной терапии, пациентка должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген). Возобновить прием комбинации ципротерон + этинилэстрадиол можно не раньше, чем через 2 недели после окончания курса противовирусной терапии.
Другие формы взаимодействия
Применение таких препаратов, как препарат Хлое®, может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры печени, функцию щитовидной железы, функцию надпочечников и почек, концентрацию протеинов в плазме крови (например, глобулина, связывающего кортикостероиды, фракцию липидов/липопротеидов), параметры коагуляции и фибринолиза, углеводный обмен. Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.
Препарат Хлое® не следует применять только с целью контрацепции. С целью контрацепции препарат можно применять только у женщин с андрогензависимыми заболеваниями (с акне с себореей или без себореи; и/или гирсутизмом).
Для достижения ожидаемого терапевтического эффекта и обеспечения надежной контрацептивной защиты комбинацию ципротерона ацетат + этинилэстрадиол следует принимать регулярно. Если до начала приема комбинации ципротерона ацетат + этинилэстрадиол применялся какой‑либо гормональный контрацептивный препарат, его прием должен быть прекращен. Схема приема препарата аналогична рекомендованной при применении большинства комбинированных пероральных контрацептивов (КОК).
Для лечения андрогензависимых заболеваний (таких как акне, себорея, гирсутизм) длительность приема определяется тяжестью заболевания и ответом на лечение. В основном лечение проводится в течение нескольких месяцев. Время до облегчения симптомов заболевания составляет не менее трех месяцев. Ответ на лечение угревой сыпи и себореи обычно происходит быстрее ответа на лечение гирсутизма. Потребность в продолжении лечения должна оцениваться периодически лечащим врачом.
В случае неэффективности или недостаточного эффекта от проводимой терапии:
- при тяжелой степени акне или себореи в течение не менее 6 месяцев;
- при гирсутизме в течение не менее 12 месяцев следует пересмотреть терапевтический подход.
В случае появления рецидива через несколько недель или месяцев после завершения терапии можно провести повторный курс лечения. В случае возобновления приема препарата (после четырехнедельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (см. также раздел «Особые указания» и «С осторожностью»).
Препарат принимают внутрь по 1 таблетке в сутки. Таблетку принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством жидкости. Время приема препарата не играет роли, однако последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час, предпочтительнее после завтрака или ужина.
При отсутствии приема каких‑либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце
Прием препарата Хлое® начинают в 1‑й день менструального цикла (т. е. в первый день менструального кровотечения), используя таблетку соответствующего дня недели из календарной упаковки. Допускается начало приема на 2–5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
Ежедневный прием препарата осуществляют, используя таблетки из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки, пока не будут приняты все таблетки. После окончания приема 21 таблетки желто-оранжевого цвета из календарной упаковки, необходимо в последующие 7 дней принимать оставшиеся таблетки белого цвета. В течение последних 7 дней лечебного цикла (28 дней), должно возникнуть менструальноподобное кровотечение «отмены». Кровотечение «отмены» обычно начинается на 2–3 день приема таблеток плацебо (белых) и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки. Следующую упаковку необходимо начинать на следующий день после полностью завершенного приема всех таблеток из предыдущей упаковки, независимо продолжается кровотечение или нет.
При переходе с комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального контрацептивного пластыря)
Прием таблеток следует начинать на следующий день после приема последней «активной» таблетки предыдущего препарата (т. е. без перерыва в приеме). Также можно начать прием позже, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7‑дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней «неактивной» таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Далее по описанной выше схеме.
Прием препарата Хлое® следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини пили», инъекционные формы, имплантаты, внутриматочная терапевтическая система с высвобождением гестагена)
При переходе с «мини пили» прием препарата Хлое® можно начинать без перерыва.
При применении инъекционных форм контрацептивов прием препарата Хлое® начинают со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция.
При переходе с имплантата или внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена — в день удаления контрацептивов.
Во всех случаях необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.
После аборта (в том числе самопроизвольного) в первом триместре беременности женщина может начать прием препарата немедленно. В этом случае женщина не нуждается в дополнительных методах контрацепции.
После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта (в том числе самопроизвольного) во II триместре беременности прием препарата следует начинать на 21–28 день после родов или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.
Если женщина жила половой жизнью до начала приема препарата Хлое®, то сначала следует исключить беременность или необходимо дождаться первой менструации.
Прием пропущенных «активных» таблеток
Пропущенную таблетку женщина должна принять как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. При опоздании менее 12 ч надежность контрацепции не снижается. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, надежность контрацепции может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7‑дневному периоду приема «неактивных» таблеток, тем больше вероятность наступления беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:
- прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
- для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуются 7 дней непрерывного приема препарата.
Соответственно могут быть даны следующие рекомендации в зависимости от недели, когда пропущена таблетка, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов):
Первая неделя приема препарата
Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующая таблетка принимается в обычное время. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
Вторая неделя приема препарата
Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.
При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.
Третья неделя приема препарата
Риск наступления беременности повышается из‑за предстоящего перерыва в приеме «активных» таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы. При приеме пропущенных таблеток руководствуйтесь пунктами 1 или 2.
1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся «активные» таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Наступление кровотечения «отмены» маловероятно, пока не закончатся «активные» таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться «мажущие» выделения и «прорывные» кровотечения во время приема таблеток.
2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 или менее дней (включая день пропуска таблетки) и затем начать прием «активных» таблеток из новой упаковки.
Если женщина пропустила прием таблетки, и затем во время приема «неактивных» (белых) таблеток у нее нет кровотечения «отмены», необходимо исключить беременность.
Допускается принимать не более двух таблеток в один день!
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
Если у женщины была рвота в пределах от 3 до 4 ч после приема препарата, абсорбция активных веществ может быть неполной. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки в зависимости от недели приема препарата, указанные выше. При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.
Прекращение приема
Прием препарата Хлое® можно прекратить в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Хлое® и подождать естественного менструального кровотечения.
Дети и подростки
Препарат Хлое® показан только после наступления менархе (установления регулярного менструального цикла).
Дополнительная информация для некоторых групп пациенток
Пациентки в постменопаузе
Не применимо. Препарат Хлое® не показан после наступления менопаузы.
Пациентки с нарушениями функции печени
Препарат Хлое® противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени, не придут в норму (см. также раздел «Противопоказания»).
Пациентки с нарушениями функции почек
Препарат Хлое® специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.
О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.
Симптомы
Тошнота, рвота, незначительное влагалищное кровотечение.
Лечение
Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.
Применение пероральных контрацептивных препаратов (КОК), в том числе комбинации ципротерон + этинилэстрадиол, противопоказано при наличии любого из состояний/заболеваний или факторов риска, перечисленных ниже:
- венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в том числе, тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
- артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда и инсульт; или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия);
- выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину C, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
- наличие выраженных или множественных факторов риска ВТЭ или АТЭ (курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 и более, длительная иммобилизация, обширная травма, любая операция на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургическое оперативное вмешательство, осложненные пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий) или одного серьезного фактора риска, такого как:
· неконтролируемая артериальная гипертензия;
· сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
· тяжелая дислипопротеинемия;
- мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
- острые и тяжелые заболевания печени (включая нарушения экскреторной системы, такие как синдромы Дубина‑Джонсона и Ротора) до нормализации показателей функции печени;
- опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
- диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания (в том числе половых органов или молочной железы) или подозрение на них;
- кровотечение из половых путей неясного генеза;
- наличие в анамнезе во время предшествующей беременности идиопатической желтухи и/или сильного зуда, связанного с холестазом; отосклероза с ухудшением слуха или герпеса;
- серповидно-клеточная анемия;
- беременность (в том числе предполагаемая);
- период грудного вскармливания;
- гиперчувствительность к ципротерону и/или этинилэстрадиолу, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
- совместное применение с другими гормональными контрацептивными препаратами;
- совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир или комбинацию этих веществ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- менингиома (в том числе в анамнезе).
Если любое из этих заболеваний/состояний/факторов риска возникает на фоне применения препарата, прием препарата следует немедленно прекратить.
Препарат Хлое® не предназначен для применения у мужчин.
С осторожностью
Если какие‑либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу в каждом индивидуальном случае:
- факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого‑либо из ближайших родственников; избыточная масса тела с индексом массы тела менее 30 кг/м2; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные заболевания клапанов сердца;
- другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; флебит поверхностных вен;
- гипертриглицеридемия;
- заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени;
- заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, заболевания желчного пузыря, порфирия, хорея Сиденгама).
Комбинация ципротерона ацетат + этинилэстрадиол противопоказана во время беременности.
Если беременность выявляется во время приема комбинации ципротерона ацетат + этинилэстрадиол, препарат следует сразу же отменить. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска пороков развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, или при случайном приеме препаратов, содержащих половые гормоны, в ранние сроки беременности.
Ципротерона ацетат проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата Хлое® противопоказано в период грудного вскармливания. Около 0,2% от полученной матерью суточной дозы ципротерона ацетата попадает с молоком ребенку, находящемуся на грудном вскармливании, что соответствует дозе около 1 мкг/кг. 0,02% от полученной матерью суточной дозы этинилэстрадиола может попадать с молоком ребенку, находящемуся на грудном вскармливании.
Отпускают по рецепту.
Препарат Хлое® не следует применять только с целью контрацепции. С целью контрацепции препарат можно применять только у женщин с андрогензависимыми заболеваниями.
Перед началом применения препарата Хлое® необходимо провести общемедицинское обследование (в т. ч. молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность, нарушения со стороны свертывающей системы крови. При длительном применении препарата профилактические контрольные обследования необходимо проводить каждые 6 месяцев.
Если какие‑либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы к возможному риску применения комбинации ципротерон +этинилэстрадиол в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний/заболеваний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении терапии препаратом.
Риск развития ВТЭ и А ТЭ
Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания и осложнения встречаются редко. При применении комбинации ципротерон + этинилэстрадиол имеется повышенный риск развития ВТЭ, частота ВТЭ в 1,5–2 раза выше, чем при приеме левоноргестрел содержащих КОК и, возможно, сходна при применении других КОК, содержащих в качестве прогестагена дезогестрел, гестоден или дроспиренон.
Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема препарата, повышенный риск отмечается при возобновлении применения комбинации ципротерон + этинилэстрадиол после перерыва в 4 недели и более. У пациенток с синдромом поликистозных яичников имеется повышенный риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1–2% случаев).
Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.
Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности или отек по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.
Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в том числе с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно, как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекция дыхательных путей).
АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.
Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины, одно‑ или двухсторонняя потеря зрения; проблемы с речью и пониманием; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него. Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, «острый» живот.
Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.
АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.
У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием препарата Хлое® противопоказан.
Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:
- с возрастом;
- у курящих женщин (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно в возрасте старше 35 лет);
- при наличии семейного анамнеза (например, ВТЭ или АТЭ у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема комбинации ципротерон + этинилэстрадиол;
- при ожирении (с ИМТ более 30 мг/м2);
- при дислипопротеинемии;
- при артериальной гипертензии;
- при мигрени;
- при заболеваниях клапанов сердца;
- при фибрилляции предсердий;
- в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза, нейрохирургической операции или обширной травмы. В этих случаях следует прекратить применение комбинации ципротерон +этинилэстрадиол (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и возобновить прием только через две недели после полного восстановления мобильности женщины.
Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Увеличение частоты и тяжести мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) во время применения комбинации ципротерон+этинилэстрадиол является основанием для немедленного прекращения приема препарата.
Снижение настроения и депрессия
Снижение настроения и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов.
Депрессия может быть серьезной и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует рекомендовать обратиться к врачу в случае изменения настроения и появления симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.
Наследственный и приобретенный ангионевротический отек
Экзогенные эстрогены могут вызывать или обострять симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека. Женщинам следует рекомендовать обратиться к врачу в случае возникновения каких‑либо из следующих симптомов ангионевротического отека: отек лица, отек языка и/или глотки, затруднение глотания, затруднение дыхания, крапивница.
Другие состояния
У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.
Несмотря на то, что небольшое повышение АД наблюдалось у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема препарата развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует прекратить прием препарата Хлое® и начинать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.
При возникновении нарушений функции печени может потребоваться временная отмена препарата Хлое® до нормализации лабораторных показателей. Рецидив холестатической желтухи, возникшей впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.
Хотя КОК оказывают влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корректировать дозу гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КОК. Тем не менее, пациентки с сахарным диабетом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.
Если у женщин с гирсутизмом симптомы развились недавно или значительно усилились, при проведении дифференциального диагноза следует учитывать другие причины, такие как андрогенпродуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников.
На фоне приема КОК иногда могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» выделения или «прорывные» кровотечения), особенно в течение первых месяцев терапии. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата.
Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины, следует провести тщательное обследование (в том числе диагностическое выскабливание полости матки) для исключения злокачественных новообразований или беременности.
В некоторых случаях кровотечения «отмены» может не быть во время приема таблеток, не содержащих гормоны (белых). При нерегулярном приеме таблеток или при отсутствии двух кровотечений «отмены» подряд следует исключить беременность до продолжения приема препарата.
Применять препарат после родов при отсутствии грудного вскармливания рекомендуется только после завершения первого нормального менструального цикла.
Лечение необходимо прекратить за 3 месяца до планируемой беременности.
При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается (не прекращая приема препарата, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).
Опухоли
Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Длительное применение комбинации эстрогена и прогестагена еще больше может увеличить этот риск. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).
Мета‑анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы (РМЖ), диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть обусловлено не только ранней диагностикой РМЖ, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. У женщин, когда‑либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.
В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.
Влияние на показатели функции печени
При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии для лечения вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без рибавирина) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилэстрадиолсодержащие КОК.
В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией противовирусных препаратов пациентка, применяющая комбинацию ципротерон + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала лечения.
Возобновить прием комбинации ципротерон + этинилэстрадиол можно не ранее, чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.
Снижение эффективности
Контрацептивная эффективность препарата Хлое® может быть снижена в следующих случаях: при пропуске таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.
Состояния, требующие консультации врача:
- какие‑либо изменения в состоянии здоровья, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах «Противопоказания» и «С осторожностью»;
- локальное уплотнение в молочной железе;
- совместное применение других лекарственных препаратов (см. также «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции);
- необычно сильное кровотечение из влагалища;
- пропущена таблетка в первую неделю приема препарата и был половой контакт за 7 или менее дней до этого;
- отсутствие очередного кровотечения «отмены» два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом);
- женщина должна прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза.
Менингиома
Были получены сообщения о развитии менигиомы (единичных и множественных), связанных с применением ципротерона ацетата, особенно в дозах 25 мг в сутки и более, а также в случае длительного применения. Если у пациентки, принимающей КОК, содержащий ципротерона ацетат, диагностирована менингиома, лечение таким препаратом должно быть прекращено в качестве меры предосторожности.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Хлое® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Указанные ниже нежелательные реакции представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения, которая определялась по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нечасто: мигрень
Частота неизвестна: ухудшение течения эпилепсии.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, боль в животе.
Нечасто: рвота, диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: сыпь, крапивница, хлоазма.
Частота неизвестна: узловатая эритема, мультиформная эритема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: увеличение массы тела.
Редко: снижение массы тела.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: задержка жидкости.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности.
Частота неизвестна: обострение симптомов наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: боль/болезненность в молочных железах, нагрубание молочных желез, метроррагия.
Нечасто: увеличение молочных желез.
Редко: выделения из влагалища, выделения из молочных желез.
Частота неизвестна: ациклические кровянистые выделения/кровотечения *.
Нарушения психики
Часто: подавленное настроение, перепады настроения.
Нечасто: снижение либидо.
Редко: повышение либидо.
Частота неизвестна: ухудшение течения эндогенной депрессии.
Нарушения со стороны сосудов
Редко: тромбоэмболия.
Частота неизвестна: повышение артериального давления (АД).
* В ходе пострегистрационных исследований сообщалось о болезненных менструальноподобных кровотечениях и об отсутствии менструальноподобных кровотечений, частоту которых оценить не удалось.
При приеме комбинации ципротерона ацетат + этинилэстрадиол могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения и/или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.
Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое®):
- венозные тромбоэмболические нарушения;
- артериальные тромбоэмболические нарушения;
- цереброваскулярные нарушения;
- повышение АД;
- гипертриглицеридемия;
- нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
- нарушение функциональных показателей печени;
- хлоазма;
- развитие или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время предшествующей беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки;
- нарушение зрения;
- головокружение;
- панкреатит;
- холецистит.
Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.
Дополнительную информацию смотрите в разделе «Противопоказания» и «Особые указания».
Лабораторные тесты
Использование КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающий глобулин (КСГ), а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений. Увеличение СОЭ (скорости оседания эритроцитов) может наблюдаться без наличия какого‑либо заболевания. Сообщалось о повышении концентрации меди и сывороточного железа в плазме крови, а также о повышении активности щелочной фосфатазы лейкоцитов.
Прочие метаболические функции
В редких случаях могут возникать нарушения метаболизма фолиевой кислоты и триптофана.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двух видов.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желто-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые (21 шт. в блистере).
1 таб.
этинилэстрадиол 35 мкг
ципротерона ацетат 2 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 68.8 мг, повидон - 2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 1.5 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0.188 мг, алюминия оксид коллоидный - 0.04 мг, магния стеарат - 0.375 мг.
Состав оболочки: краситель Опадрай Желтый II OY-L-32901 (Opadry II Yellow OY-L-32901) - 3 мг (лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, макрогол 4000, железа оксид желтый, железа оксид черный, железа оксид красный, вода очищенная).
Таблетки (плацебо) белого цвета, круглые, двояковыпуклые (7 шт. в блистере).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, алюминия оксид коллоидный, магния стеарат.
28 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
28 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
